|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
A08AA Препараты для лечения ожирения центрального действия.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Metformin+Rosiglitazone.
Повышенная чувствительность к метформину и/или росиглитазону. сердечная недостаточность функционального класса I-IV по NYHA. острые или хронические заболевания. приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность. недавно перенесенный инфаркт миокарда. шок). печеночная недостаточность. алкоголизм. острая алкогольная интоксикация. диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома. почечная недостаточность (при концентрации креатинина в сыворотке >135 мкмоль/л у мужчин и >110 мкмоль/л у женщин) и/или сl креатинина <70 мл/мин. острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация. тяжелые инфекции. шок). внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств. одновременное введение инсулина.Противопоказания Metformin.
Повышенная чувствительность к метформину. тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз. с комой или без нее. печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками). детский возраст до 10 лет.С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин). проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств. употребление алкоголя. кормление грудью.
Противопоказания Sibutramine.
Гиперчувствительность. наличие органических причин ожирения. нервная анорексия или нервная булимия. психические заболевания. синдром Жиля де ла Туретта. ишемическая болезнь сердца. декомпенсированная сердечная недостаточность. врожденные пороки сердца. окклюзионные заболевания периферических артерий. тахикардия. аритмия. цереброваскулярные заболевания (инсульт. транзиторные нарушения мозгового кровообращения). артериальная гипертензия (АД >145/90 мм ). гипертиреоз. тяжелые нарушения функции печени или почек. доброкачественная гиперплазия предстательной железы. сопровождающаяся наличием остаточной мочи. феохромоцитома. глаукома. установленная фармакологическая. наркотическая и алкогольная зависимость. одновременный прием или период менее 2 нед после отмены ингибиторов МАО или других препаратов. действующих на ЦНС (в тч антидепрессантов. нейролептиков. триптофана). а также других препаратов для уменьшения массы тела.Противопоказания Rosiglitazone.
Гиперчувствительность, установленная сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA.Использование препарата Metformin+Rosiglitazone при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Известно, что росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в тканях плода.
Отсутствуют достаточные данные для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон у беременных женщин. Пациенткам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендовано применение инсулина. Применение комбинации метформин + росиглитазон во время беременности противопоказано.
Недостаточно данных для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникают ли компоненты комбинации метформин + росиглитазон в грудное молоко во время грудного вскармливания. Как правило, пациенткам с сахарным диабетом типа 2 рекомендовано применение инсулина во время грудного вскармливания. Применение комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания противопоказано.
Использование препарата Metformin при кормлении грудью.
Ограниченные данные по применению метформина у беременных женщин недостаточны для определения связанного с его приемом риска развития серьезных врожденных пороков или выкидыша. Опубликованные исследования по применению метформина во время беременности не выявили четкой связи между его приемом и риском развития врожденных пороков у плода или выкидыша. Существуют определенные риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым сахарным диабетом при беременности.Не наблюдалось неблагоприятных последствий развития при введении метформина беременным крысам линии Sprague Dawley и кроликам в период органогенеза в дозах, до 2 и 5 раз превышающих соответственно клиническую дозу 2550 мг, пересчитанную на площадь поверхности тела.
Предполагаемый сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков составляет 6-10% у женщин с предгестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1с7 и, по некоторым данным, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1с10.
Предполагаемый сопутствующий риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции в США оценочный сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков у плода и выкидыша при клинически распознанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Согласно данным ограниченных опубликованных исследований, метформин присутствует в грудном молоке. Однако имеющейся информации недостаточно для определения влияния метформина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и отсутствует информация о влиянии метформина на выработку молока. Таким образом, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в метформине и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами метформина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или из-за общего состояния матери.
Использование препарата Sibutramine при кормлении грудью.
При беременности не рекомендуется (адекватные и строго контролируемые исследования у женщин не проведены).Категория действия на плод по FDA. с.
Неизвестно, проникает ли сибутрамин и его метаболиты в грудное молоко. В период грудного вскармливания применение не рекомендуется.
Использование препарата Rosiglitazone при кормлении грудью.
Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).У крыс не отмечалось влияния росиглитазона на имплантацию и на эмбрион на ранних сроках беременности, но прием его на средних и поздних гестационных сроках ассоциировался с задержкой роста и смертью плода у крыс и кроликов. Тератогенного эффекта не наблюдалось при дозах 3 мг/кг у крыс и 100 мг/кг у кроликов (AUC примерно в 20* и 75* раз превышала AUC человека соответственно). Отмечено, что росиглитазон вызывает патологию плаценты у крыс (в дозе 3 мг/кг/сут). Применение у крыс во время беременности и лактации снижает размеры приплода, неонатальную жизнеспособность и постнатальный рост (задержка роста нивелировалась после полового созревания). Доза, не оказывающая эффекта на плаценту, эмбрион/плод и потомство, составляла 0,2 мг/кг/сут для крыс и 15 мг/кг/сут для кроликов (AUC примерно в 4* раза превышала AUC человека).
Росиглитазон проникает через плаценту и определяется в тканях плода. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.
Эффект росиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен.
На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.
Категория действия на плод по FDA. с.
Кормление грудью. Вещества, родственные росиглитазону, определялись в молоке крыс. Нет данных об экскреции росиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, росиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Metformin+Rosiglitazone.
Нежелательные явления (НЯ), представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10). часто (?1/100. <1/10). нечасто (?1/1000. <1/100). редко (?1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10 000. включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.В клинических исследованиях профиль безопасности комбинации метформин + росиглитазон соответствовал профилю отдельных компонентов.
Таблица 1.
Росиглитазон (данные, полученные в клинических исследованиях).
| НЯ | Назначенная терапия | Частота встречаемости НЯ |
| Со стороны кроветворения и лимфатической системы | ||
| Анемия1 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
| Лейкопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто |
| Тромбоцитопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто |
| Гранулоцитопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны метаболизма | ||
| Гиперхолестеринемия2 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Редко | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Гипертриглицеридемия | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Гиперлипидемия | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Увеличение массы тела3 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Повышение аппетита | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Нечасто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Нечасто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Нечасто | |
| Гипогликемия4 | Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Очень часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Головная боль | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны ССС | ||
| Сердечная недостаточность / отек легких5 | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с метформином + производные сульфонилмочевины) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином + производные сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон монотерапия (по сравнению с производными сульфонилмочевины или метформином) | Нечасто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Ишемия миокарда6 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор7 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Редко |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Редко | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Нечасто | |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||
| Переломы костей8 | Росиглитазон (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон (по сравнению с глибенкламидом) | Часто | |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Миалгия | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны организма в целом | ||
| Периферические отеки9 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Очень часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Очень часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
1Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести.
2Общий Хс повышался одновременно с повышением концентрации ЛПВП и ЛПНП, соотношение Хс/ЛПВП оставалось неизменным.
3Увеличение массы тела в основном дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений.
4Гипогликемия в основном умеренной или слабой степени, дозозависима при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
5Сердечная недостаточность/отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины. Количество наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы росиглитазона, однако частота случаев выше для его суточной дозы 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг.
Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии.
6Более высокая частота событий, связанных с ишемией миокарда, наблюдалась у пациентов, получавших инсулинотерапию при добавлении росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Исследовательский ретроспективный анализ 42 краткосрочных клинических исследований говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях. но не в сравнении с активными ЛС.
Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно. что не отмечено увеличение риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения - 5,5 лет). сравнивающем росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена.
В ретроспективном анализе. описанном выше. увеличение частоты серьезных нежелательных явлений. связанных с ишемией миокарда. отмечалось у пациентов. получавших росиглитазон. по сравнению с другими группами. которые также использовали нитраты. Малое количество пациентов, получавших терапию нитратами в этих исследованиях, затрудняло интерпретацию этого наблюдения.
В долгосрочном рандомизированном проспективном исследовании с верифицированными кардиоваскулярными исходами не было различий в отношении первичного исхода - смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине у небольшого количества пациентов. исходно получавших терапию нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
7Запоры обычно были легкими или умеренными.
8Большинство сообщений касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей.
9В основном дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести, чаще отмечались при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
Нежелательные явления, возникающие при приеме комбинации метформин + росиглитазон, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав комбинации.
В пострегистрационный период зарегистрированы следующие нежелательные явления.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - анафилактические реакции.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - отмечались сообщения о нарушениях функции печени. сопровождающихся повышением активности печеночных ферментов. однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и нарушением функции печени не установлена. Часто у пациентов с сахарным диабетом - наблюдаются нарушения со стороны печени.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.
Со стороны органа зрения. Очень редко - макулярный отек.
Метформин.
Данные, полученные в клинических исследованиях и пострегистрационный период.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диспептические явления (тошнота. рвота. диарея. боли в животе. снижение аппетита). в основном возникают при назначении высоких дозировок и в начале лечения. в большинстве случаев проходят самостоятельно. часто - металлический привкус во рту.
Со стороны метаболизма: очень редко - лактатацидоз, дефицит витамина В12.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко - эритема, обнаруживалась у лиц с гиперчувствительностью, в основном легкой степени.
Побочные эффекты Metformin.
Данные клинических исследований.В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=141), % | Плацебо (n=145), % |
| Диарея | 53 | 12 |
| Тошнота/рвота | 26 | 8 |
| Метеоризм | 12 | 6 |
| Астения | 9 | 6 |
| Диспепсия | 7 | 4 |
| Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе | 6 | 5 |
| Головная боль | 6 | 5 |
Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин. и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. чем плацебо: нарушения стула. гипогликемия. миалгия. головокружение. одышка (диспноэ). поражения ногтей. сыпь. усиление потоотделения. нарушения вкуса. дискомфорт в грудной клетке. озноб. гриппоподобный синдром. приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения.
В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. перечислены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=781), % | Плацебо (n=195),% |
| Диарея | 10 | 3 |
| Тошнота/рвота | 7 | 2 |
Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. чем плацебо: боль в животе. запор. вздутие живота. диспепсия/изжога. метеоризм. головокружение. головная боль. инфекция верхних дыхательных путей. нарушение вкуса.
Пострегистрационные данные.
В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.
Побочные эффекты Sibutramine.
В плацебо-контролируемых исследованиях 9% пациенток, получавших сибутрамин (n=2068) и 7% пациенток, получавших плацебо (n=884), прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов.В плацебо-контролируемых исследованиях наиболее частыми побочными эффектами были сухость во рту, анорексия, инсомния, запор, головная боль.
Далее указаны побочные эффекты, которые отмечались у пациентов, принимавших сибутрамин, с частотой ≥1% и более часто, чем в группе плацебо. Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта в группе принимавших сибутрамин, в скобках - аналогичные данные в группе плацебо.
Организм в целом. Головная боль - 30,3% (18,6%). боль в спине - 8,2% (5,5%). гриппоподобный синдром - 8,2% (5,8%). случайная травма - 5,9% (4,1%). астения - 5,9% (5,3%). абдоминальная боль - 4,5% (3,6%). боль в груди - 1,8% (1,2%). боль в шее - 1,6% (1,1%). аллергические реакции - 1,5% (0,8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): тахикардия - 2,6% (0,6%). вазодилатация (гиперемия кожи с ощущением тепла) - 2,4% (0,9%). мигрень - 2,4% (2,0%). гипертензия/повышение АД - 2,1% (0,9%). сердцебиение - 2,0% (0,8%).
Со стороны органов ЖКТ. Анорексия - 13,0% (3,5%). запор - 11,5% (6,0%). повышение аппетита - 8,7% (2,7%). тошнота - 5,9% (2,8%). диспепсия - 5,0% (2,6%). гастрит - 1,7% (1,2%). жажда - 1,7% (0,9%). рвота - 1,5% (1,4%). обострение геморроя - 1,2% (0,5%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия - 5,9% (5,0%), миалгия - 1,9% (1,1%), тендосиновит - 1,2% (0,5%), заболевания суставов - 1,1% (0,6%).
Со стороны нервной системы и органов чувств. Сухость во рту - 17,2% (4,2%). инсомния - 10,7% (4,5%). головокружение - 7,0% (3,4%). нервозность - 5,2% (2,9%). тревога - 4,5% (3,4%). депрессия - 4,3% (2,5%). парестезия - 2,0% (0,5%). сонливость - 1,7% (0,9%). возбуждение - 1,5% (0,5%). эмоциональная лабильность - 1,3% (0,6%). изменение вкуса - 2,2% (0,8%). заболевания уха - 1,7% (0,9%). боль в ухе - 1,1% (0,7%).
Со стороны респираторной системы. Ринит - 10,2% (7,1%), фарингит - 10,0% (8,4%), синусит - 5,0% (2,6%), усиление кашля - 3,8% (3,3%), ларингит - 1,3% (0,9%).
Со стороны кожных покровов. Сыпь - 3,8% (2,5%), потливость - 2,5% (0,9%), Herpes simplex - 1,3% (1,0%), акне - 1,0% (0,8%).
Со стороны мочеполовой системы. Дисменорея - 3,5% (1,4%), инфекции мочевыводящих путей - 2,3% (2,0%), вагинальный кандидоз - 1,2% (0,5%), метроррагия - 1,0% (0,8%).
Прочие. Генерализованный отек - 1,2% (0,8%).
Побочные эффекты Rosiglitazone.
В клинических исследованиях примерно 9 тыс. пациентов с сахарным диабетом типа 2 лечились росиглитазона малеатом; 6 тыс. пациентов лечились 6 мес и более, 3 тыс. пациентов - 12 мес и более.По данным двойных слепых клинических испытаний у пациентов. находившихся на монотерапии росиглитазона малеатом (n=2526) в сравнении с плацебо (n=601). наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): инфекции верхних дыхательных путей 9,9% (8,7). травма 7,6% (4,3). головная боль 5,9% (5,0). боль в пояснице 4,0% (3,8). гипергликемия 3,9% (5,7). утомляемость 3,6% (5,0). синусит 3,2% (4,5). диарея 2,3% (3,3). гипогликемия 0,6% (0,2).
Анемия и отеки отмечались более часто при высших дозах, были легкой или средней степени тяжести и обычно не приводили к отмене терапии. По данным двойных слепых исследований, анемия развилась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,7% получавших плацебо, 0,6% получавших сульфонамид и 2,2% получавших метформин.
Отеки развились у 4,8% пациентов, получавших росиглитазона малеат, в сравнении с 1,3% получавших плацебо, 1,0% получавших сульфонамид и 2,2% - метформин.
В целом все побочные эффекты, о которых сообщалось при назначении комбинации росиглитазона малеата с сульфонамидом и/или метформином, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии. Сообщения об анемии были чаще при комбинации росиглитазона малеата и метформина - 7,1% и при комбинации росиглитазона малеат + сульфонамид + метформин - 6,7%. по сравнению с монотерапией росиглитазоном или комбинацией его с сульфонамидом - 2,3%. Вероятно. высокой частоте сообщений об анемии в исследованиях комбинации с метформином способствовал низкий исходный уровень гемоглобина/гематокрита у пациентов. включенных в эту группу ( см Лабораторные отклонения от нормы. Гематология).
Отеки отмечались чаще при комбинации 8 мг росиглитазона малеата с сульфонамидом (12,4%) в сравнении с другими комбинациями (за исключением комбинации с инсулином).
В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой при комбинации росиглитазона малеата и инсулина с большой частотой сообщалось об отеках (у получавших инсулин - 5,4%. у получавших росиглитазона малеат в комбинации с инсулином - 14,7%).
Возникновение или усугубление застойной сердечной недостаточности встречалось у 1% получавших только инсулин. у 2% (при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут) и 3% (при дозе росиглитазона малеата 8 мг/сут) получавших комбинацию инсулина с росиглитазона малеатом.
В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии с сульфонамидом у пациентов отмечались дозозависимые симптомы гипогликемии слабой или средней степени выраженности. Несколько пациентов были исключены из исследований в связи с развитием гипогликемии (<1%) и несколько случаев оценивались как тяжелые (<1%). Гипогликемия была самым частым побочным эффектом в исследованиях комбинации фиксированной дозы инсулина с росиглитазона малеатом. Некоторые пациенты из-за гипогликемии были выведены из испытаний (4 из 408, получавших росиглитазона малеат с инсулином и 1 из 203, получавших только инсулин). Частота гипогликемии. подтвержденной анализом уровня глюкозы в капиллярной крови ≤2,78 ммоль/л. была 6% для получавших только инсулин. 12 и 14% для получавших комбинацию росиглитазона малеата (4 и 8 мг соответственно) с инсулином.
Лабораторные отклонения от нормы.
Гематология. У пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось дозозависимое снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в каждом случае было 10,0 г/л для гемоглобина и 3,3% для гематокрита). Продолжительность курса и величина снижения этих показателей у пациентов. получавших росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами и росиглитазона малеат в качестве монотерапии. были идентичны. Уровень гемоглобина и гематокрита до начала лечения был снижен у пациентов в исследовании комбинации с метформином, что могло способствовать высокой частоте сообщений об анемии в этой группе. Число клеток белой крови также незначительно снижалось у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Снижение гематологических параметров может быть связано с наблюдаемым увеличением объема плазмы.
Липиды. Во время лечения росиглитазона малеатом наблюдались изменения липидов плазмы ( см «Фармакология» и «Меры предосторожности»).
Уровень трансаминаз плазмы. В клинических исследованиях у 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включая примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не отмечалось явной лекарственной гепатотоксичности или подъема уровня АЛТ.
В контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Гипербилирубинемия выявлена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,9% для плацебо и 1% для препарата сравнения. В клинической программе. включавшей длительное открытое категоризирующее исследование. увеличение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы составило 0,35% для пациентов. получавших росиглитазона малеат. 0,59% для получавших плацебо и 0,78% для получавших активную комбинацию.
Постмаркетинговые сообщения.
У пациентов. получавших тиазолидиндионы. отмечались серьезные побочные эффекты с/без фатального исхода. связанные с задержкой жидкости (включая застойную сердечную недостаточность. отек легких. плевральный выпот) - см «Меры предосторожности».
Сыпь. зуд. крапивница. ангионевротический отек. анафилактические реакции. синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко.
Имеются также сообщения о возникновении или обострении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения ( см «Меры предосторожности»).