Брафтови

• Encorafenib

Antitumor agents - protein kinase inhibitors

 L01EC03 Энкорафениб.

 При температуре не выше 30 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Rxlist.com, 2025.

 Энкорафениб является ингибитором киназы.
 Энкорафениб представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. В водной среде энкорафениб мало растворим при pH 1, очень мало растворим при pH 2 и нерастворим при pH 3 и выше.
 Молекулярная масса: 540 Да.

 Механизм действия.
 Энкорафениб является ингибитором киназы, мишенями действия которого являются вRAF V600E, а также вRAF и сRAF дикого типа in vitro в бесклеточных системах со значениями IC₅₀ 0,35, 0,47 и 0,3 нМ соответственно. Мутации в гене вRAF, такие как вRAF V600E, приводят к конститутивной активации киназ вRAF, которые могут стимулировать рост опухолевых клеток. In vitro энкорафениб также способен связываться с другими киназами, включая JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 и STK36, и снижать связывание лигандов с этими киназами при клинически достижимых концентрациях (≤0,9 мкМ).
 In vitro энкорафениб ингибировал рост линий опухолевых клеток, экспрессирующих мутации вRAF V600 E, D и K. У мышей, которым были имплантированы опухолевые клетки, экспрессирующие мутацию вRAF V600E, энкорафениб индуцировал регрессию опухоли, ассоциированную с подавлением сигнального пути RAF/MEK/ERK.
 Энкорафениб и биниметиниб действуют на две разные киназы в сигнальном пути RAS/RAF/MEK/ERK. По сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ, одновременное применение энкорафениба и биниметиниба приводило к большей антипролиферативной активности in vitro в клеточных линиях, положительных по наличию мутаций вRAF, и большей противоопухолевой активности в отношении ингибирования роста опухоли в исследованиях на моделях ксенотрансплантата меланомы человека, несущих мутацию вRAF V600E, на мышах. Кроме того, при одновременном применении энкорафениба и биниметиниба замедлялось развитие резистентности в мышиных моделях ксенотрансплантата меланомы человека, несущих мутацию вRAF V600E, по сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ. В мышиной модели с ксенотрансплантатом опухоли, полученной от пациента с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации вRAF V600E, одновременное применение энкорафениба и биниметиниба привело к большей противоопухолевой активности по сравнению с монотерапией биниметинибом в отношении ингибирования роста опухоли. Также при одновременном применении энкорафениба и биниметиниба наблюдалось увеличение периода задержки роста опухоли после прекращения дозирования по сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ.
 При колоректальном раке, положительном по наличию мутации вRAF, индукция активации сигнального пути MAPK, опосредованного EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor; рецептор эпидермального фактора роста), оказалась механизмом возникновения резистентности к ингибиторам вRAF. На доклинических моделях было показано, что комбинации ингибитора вRAF и ЛС, мишенями которых являются EGFR, преодолевают этот механизм резистентности. В мышиной модели колоректального рака, положительного по наличию мутации вRAF V600E, при одновременном применении энкорафениба и цетуксимаба наблюдался больший противоопухолевый эффект по сравнению с таковым при монотерапии каким-либо из этих ДВ.
 Фармакодинамика.
 Электрофизиология сердца.
 Специального исследования по оценке способности энкорафениба удлинять интервал QT не проводилось. Применение энкорафениба ассоциируется с дозозависимым удлинением интервала QTc. Согласно результатам анализа основной тенденции QTc в ходе исследования с участием взрослых пациентов с меланомой, получавших терапию энкорафенибом в рекомендуемой дозе в комбинации с биниметинибом, наибольшее среднее (90% ДИ) изменение интервала QTcF (интервал, скорректированный по формуле Fredericia) от исходного значения (ΔQTcF) составляло 18 мс (диапазон: от 14 до 22 мс) ( см «Меры предосторожности»).
 Фармакокинетика.
 Фармакокинетический профиль энкорафениба изучали у здоровых добровольцев и пациентов с сóлидными опухолями, включая распространенную и неоперабельную или метастатическую меланому кожи, положительную по наличию мутаций вRAF V600E или V600K, а также метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации вRAF V600E.
 После применения однократной дозы показатели системной экспозиции энкорафениба демонстрировали дозопропорциональную зависимость в диапазоне доз от 50 до 700 мг (составляющих приблизительно от 0,1 до 1,6 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг). После применения по схеме 1 раз/сут показатели системной экспозиции энкорафениба были ниже по сравнению с пропорциональными дозе в диапазоне доз от 50 до 800 мг (составляющих приблизительно от 0,1 до 1,8 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг). Равновесное состояние достигалось в течение 15 дней, при этом показатели экспозиции были на 50% ниже по сравнению с таковыми в 1-й день; межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации %) показателей AUC варьировала от 12% до 69%.
 Всасывание.
 Медиана показателей T_max энкорафениба составляет 2 Всасывается не менее 86% от дозы.
 Влияние приема пищи. После приема однократной дозы энкорафениба 100 мг (составляющей приблизительно 0,2 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг) с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (содержащей примерно 150 Кал из белков, 350 Кал из углеводов и 500 Кал из жиров) средние показатели с_max энкорафениба снижались на 36%, а влияния на показатели AUC не наблюдалось.
 Распределение.
 Среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) кажущегося V_d составляет 164 л (70%). In vitro связывание энкорафениба с белками (сыворотки крови) составляет 86%. Отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,58.
 Элиминация.
 Средний показатель (коэффициент вариации %) конечного T₁/2 энкорафениба составляет 3,5 ч (17%), а показатель кажущегося клиренса (CL/F) - 14 л/ч (54%) в 1-й день, и увеличивается до 32 л/ч (59%) в равновесном состоянии при применении в максимальной рекомендуемой дозе 450 мг.
 Метаболизм. Энкорафениб метаболизируется преимущественно при участии изофермента сYP3A4 (83%) и в меньшей степени - при участии изоферментов сYP2C19 (16%) и сYP2D6 (1%).
 Выведение. После приема однократной дозы 100 мг меченного радиоактивным изотопом энкорафениба 47% (5% в неизмененном виде) от принятой дозы выводилось с калом и 47% (2% в неизмененном виде) - с мочой.
 Особые группы пациентов.
 Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба в зависимости от возраста (диапазон: от 19 до 94 лет), пола, массы тела (диапазон: от 34 до 168 кг), печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) и почечной недостаточности легкой или средней (Cl креатинина от 30 до <90 мл/мин) степени тяжести не наблюдалось. Влияние расовой или этнической принадлежности, печеночной недостаточности средней или тяжелой (класс в или с по классификации Чайлд-Пью) степени и почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) на фармакокинетический профиль энкорафениба не изучалось.
 Исследования лекарственного взаимодействия.
 Клинические исследования.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение позаконазола (сильного ингибитора изофермента сYP3A4) или дилтиазема (умеренного ингибитора изофермента сYP3A4) с однократной дозой энкорафениба 50 мг (составляющей приблизительно 0,1 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг) приводило к повышению показателей AUC энкорафениба в 3 и 2 раза соответственно, а показателей с_max - на 68% и 45% соответственно.
 Сильные индукторы изофермента сYP3A4. Влияние сильного индуктора изофермента сYP3A4 на показатели экспозиции энкорафениба не изучалось ( см «Взаимодействие»).
 Умеренные индукторы изофермента сYP3A4. Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с модафинилом, умеренным индуктором изофермента сYP3A4, приводило к снижению показателей AUC и с_max энкорафениба в равновесном состоянии на 24% и 20% соответственно по сравнению с таковыми при применении энкорафениба в качестве монотерапии.
 Влияние энкорафениба на субстраты изофермента сYP3A4. Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с однократной дозой мидазолама 2 мг, чувствительного субстрата изофермента сYP3A4, приводило к снижению показателей AUC и с_max мидазолама на 82% и 74% соответственно по сравнению с таковыми при применении мидазолама в дозе 2 мг в качестве монотерапии.
 Влияние энкорафениба на другие субстраты ферментов цитохрома P450. При многократном применении комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут не наблюдалось какого-либо клинически значимого влияния на показатели экспозиции субстратов изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19 и сYP2D6.
 Ингибиторы протонной помпы. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба при одновременном применении с рабепразолом не наблюдалось.
 Биниметиниб. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле биниметиниба (субстрата УДФ-ГТ1A1) при одновременном применении с энкорафенибом (ингибитором УДФ-ГТ1A1) не наблюдалось.
 Цетуксимаб. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба или цетуксимаба при одновременном применении энкорафениба в рекомендуемой дозе 300 мг с цетуксимабом не наблюдалось.
 Системы транспортеров. Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с однократной дозой розувастатина (чувствительного субстрата транспортеров OATP1B1, OATP1B3 и вCRP) проводило к повышению показателей с_max и AUC розувастатина в 2,7 и в 1,6 раза соответственно.
 Исследования in vitro.
 Ферменты цитохрома P450/УДФ-ГТ. Энкорафениб является обратимым ингибитором УДФ-ГТ 1A1.
 Системы транспортеров. Энкорафениб является субстратом P-gp, но не является субстратом вCRP, MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2; белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью), полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP1B1, OATP1B3) или транспортера органических катионов (OCT1) при клинически значимых концентрациях его в плазме крови.
 Энкорафениб является ингибитором P-gp, вCRP, OCT2, транспортера органических анионов (OAT1, OAT3), OATP1B1 и OATP1B3, но не является ингибитором OCT1 или MRP2 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.
 Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных.
 Неблагоприятные гистопатологические изменения в виде гиперплазии и гиперкератоза наблюдались в желудке крыс в ходе исследований продолжительностью 4 и 13 нед при применении энкорафениба в дозах 20 мг/кг/сут (приблизительно в 14 раз превышающих показатели экспозиции у человека при применении в терапевтической дозе 450 мг, на основании показателей AUC) или выше.
 Доклиническая токсикология.
 Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности.
 Исследований по оценке канцерогенного потенциала энкорафениба не проводилось.
 Энкорафениб не продемонстрировал признаков генотоксичности в тестах на выявление обратных бактериальных мутаций, на выявление хромосомных аберраций в клетках млекопитающих или микроядерном тесте на клетках костного мозга у крыс.
 Каких-либо специальных исследований влияния энкорафениба на фертильность на животных не проводилось. В ходе исследования общей токсичности, проведенного на крысах, наблюдались снижение массы семенников и придатков семенников, дегенерация канальцев семенников и олигоспермия придатков семенников при дозах, приблизительно в 13 раз превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 450 мг, на основании показателей AUC. В ходе исследований токсического действия на обезьянах-приматах какого-либо влияния на репродуктивные органы у особей обоего пола не наблюдалось.
 Клинические исследования.
 Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации вRAF V600E или V600K.
 Применение энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследования сOLUMBUS (NCT01909453). Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь неоперабельную или метастатическую меланому, положительную по наличию мутации вRAF V600E или V600K, выявленную с помощью теста bioMerieux THxID-BRAF (одобренного FDA). Допускалось, чтобы пациенты получали адъювантную иммунотерапию и 1 курс предшествующей иммунотерапии по поводу неоперабельного местнораспространенного или метастатического заболевания. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами вRAF или MEK, к участию в исследовании не допускались. Рандомизация была стратифицирована по стадии рака (IIIB, IIIC, IVM1a или IVM1b по сравнению с IVM1c) по классификации Американского объединенного комитета по раку (American Joint сommittee on сancer, AJCC) (классификация по системе TNM), показателю общего состояния по шкале ECOG (Eastern сooperative Oncology Group,Восточная кооперативная онкологическая группа) (0 по сравнению с 1) и наличию в анамнезе предшествующей иммунотерапии по поводу неоперабельного или метастатического заболевания («есть» по сравнению с «нет»).
 Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в отношении терапии энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут в комбинации с биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут (энкорафениб в комбинации с биниметинибом), энкорафенибом в дозе 300 мг 1 раз/сут или вемурафенибом в дозе 960 мг 2 раза/сут. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Ниже приведены только результаты применения одобренной дозировки (энкорафениба в дозе 450 мг в комбинации с биниметинибом в дозе 45 мг).
 Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (Progression-Free Survival, PFS), на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (Blinded Independent сentral Review, вICR), при сравнении комбинированной терапии энкорафенибом и биниметинибом с терапией вемурафенибом. Дополнительными показателями эффективности являлись общая выживаемость, а также частота объективного ответа и продолжительность ответа на основании данных централизованной оценки.
 В общей сложности было рандомизировано 577 пациентов: 192 - в группу терапии энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, 194 - в группу монотерапии энкорафенибом и 191 - в группу монотерапии вемурафенибом. Среди 383 пациентов, рандомизированных в группы терапии энкорафенибом в комбинации с биниметинибом или вемурафенибом, медиана возраста составляла 56 лет (диапазон: от 20 до 89 лет); 59% пациентов были мужского пола; 91% пациентов были европеоидами; у 72% пациентов на исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0. Метастатическую форму заболевания имели 95% пациентов, 65% - стадию IVM1c, а 4% пациентов ранее получали терапию антителами анти-CTLA-4, анти-PD-1 или анти-PD-L1. 28% пациентов на исходном уровне имели повышенную активность ЛДГ в сыворотке крови; 45% пациентов имели на исходном уровне ≥3 пораженных опухолью органов, а 3% - имели метастазы в головном мозге. По результатам централизованного тестирования, опухоли 100% пациентов были положительными по наличию мутаций вRAF: 88% - с мутацией вRAF V600E, 11% - с мутацией вRAF V600K и <1% - имели обе мутации.
 Терапия энкорафенибом в комбинации с биниметинибом продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с монотерапией вемурафенибом. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 1.
 Таблица 1.
 Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования сOLUMBUS.

Параметр эффективности	Энкорафениб + биниметиниб, N=192	Вемурафениб, N=191
Выживаемость без прогрессирования заболевания
Количество событий, n (%)	98 (51)	106 (55)
Прогрессирование заболевания	88 (46)	104 (54)
Наступление смерти	10 (5)	2 (1)
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания, мес (95% ДИ)	14,9 (11,0; 18,5)	7,3 (5,6; 8,2)
Отношение рисков (95% ДИ)1	0,54 (0,41; 0,71)
Значение p2	<0,0001
Общая выживаемость3
	139 (72)	147 (77)
Медиана общей выживаемости, мес (95% ДИ)	33,6 (24,4; 39,2)	16,9 (14,0; 24,5)
	0,67 (0,53; 0,84)
Общая частота ответа
Общая частота ответа (95% ДИ)	63% (56%; 70%)	40% (33%; 48%)
Частота достижения полного ответа	8%	6%
Частота достижения частичного ответа	55%	35%
Продолжительность ответа
Медиана продолжительности ответа, мес (95% ДИ)	16,6 (12,2; 20,4)	12,3 (6,9; 16,9)

 ^{1Оценивалось} с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на следующие факторы стратификации: стадию рака (IIIB, IIIC, IVM1a или IVM1b по сравнению с IVM1c) по классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC) и показатель общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1).
 ^{2Логарифмический} ранговый критерий с поправкой на те же факторы стратификации.
 ^3На основании даты окончания сбора данных через 82,4 мес после даты проведения анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания.
 Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации вRAF V600E - применение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6.
 Применение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследования вREAKWATER сRC (NCT04607421). Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации вRAF V600E, выявленной с использованием набора реагентов для полимеразной цепной реакции Qiagen therascreen вRAF V600E RGQ. Другими ключевыми критериями включения в исследование являлись: отсутствие предшествующей системной терапии по поводу метастатической формы заболевания; отсутствие предшествующей терапии любым селективным ингибитором вRAF или ингибитором EGFR; отсутствие опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MicroSatellite Instability-High, MSI-H) или с дефицитом репарации неспаренных оснований (MisMatch Repair (system) deficient, dMMR), за исключением случаев, когда пациент не соответствовал критериям для получения терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа; отсутствие опухоли, положительной по наличию мутации RAS, или с неизвестным статусом мутации RAS; а также показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1. Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1) и географическому региону (США/Канада по сравнению со странами Европы и по сравнению с остальными странами мира).
 Пациенты были первоначально рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из следующих групп лечения, а затем - в соотношении 1:1 после досрочного завершения лечения в рамках исследования в группе терапии энкорафенибом + цетуксимабом (158 пациентов):
 - терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с терапией цетуксимабом в дозе 500 мг/м², в виде в/в инфузии, 1 раз/2 нед (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом);
 - терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с терапией цетуксимабом в дозе 500 мг/м², в виде в/в инфузии, 1 раз/2 нед и режимом химиотерапии mFOLFOX6 1 раз/2 нед (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом + mFOLFOX6);
 - режим химиотерапии mFOLFOX6 (1 раз/2 нед) или FOLFOXIRI (1 раз/2 нед), или сAPOX (1 раз/3 нед), каждый в комбинации с бевацизумабом или без него (вводят согласно рекомендациям в инструкции по медицинскому применению). Режим химиотерапии mFOLFOX6 включал оксалиплатин в дозе 85 мг/м², кальция фолинат в дозе 400 мг/м², 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² в/в болюсно, с последующей непрерывной в/в инфузией 5-фторурацила в дозе 2400 мг/м² в течение 46-48 режим химиотерапии сAPOX включал оксалиплатин в дозе 130 мг/м² в виде в/в инфузии и капецитабин (в виде таблеток) в дозе 1000 мг/м², перорально, 2 раза/сут с 1-го по 14-й день; режим химиотерапии FOLFOXIRI включал иринотекан в дозе 165 мг/м², оксалиплатин в дозе 85 мг/м², кальция фолинат в дозе 400 мг/м², 5-фторурацил в дозе 2400 или 3200 мг/м² (в соответствии с местными стандартами лечения) в виде непрерывной в/в инфузии в течение 46-48.
 Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, появления признаков неприемлемой токсичности, отзыва информированного согласия, невозможности последующего наблюдения по причине отсутствия контакта с пациентом или наступления смерти. Ниже приведены только результаты применения одобренной схемы лечения (терапии энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6).
 Основным показателем эффективности являлась подтвержденная частота объективного ответа на основании данных вICR, который оценивали у первых 110 пациентов, рандомизированных в каждую из групп лечения. Дополнительным показателем эффективности являлась продолжительность ответа на основании данных вICR.
 В общей сложности 236 пациентов были рандомизированы в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом + mFOLFOX6, а 243 - в контрольную группу. Среди этих пациентов медиана возраста составляла 61 год; 50% пациентов были женского пола; 60% пациентов были европеоидами, 37% - азиатского происхождения, 0,4% - смешанного происхождения, 0,2% - негроидами или афроамериканского происхождения; у 2,5% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось. 12% пациентов были представителями испанского или латиноамериканского происхождения, 81% - не являлись представителями испанского или латиноамериканского происхождения; у 7% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось. На исходном уровне у 54% пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0.
 Терапия энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателю частоты объективного ответа по сравнению с терапией активным веществом сравнения. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 2.
 Таблица 2.
 Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования вREAKWATER сRC.

	Энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6, N=110	mFOLFOX6 ± бевацизумаб или FOLFOXIRI ± бевацизумаб или сAPOX ± бевацизумаб, N=110
Частота объективного ответа (на основании данных вICR)
Частота объективного ответа (95%ДИ)	61% (52%; 70%)	40% (31%; 49%)
	2,7%	1,8%
	58%	38%
Значение p1	0,0008
Продолжительность ответа (на основании данных вICR)
	13,9 (8,5; NE)	11,1 (6,7; 12,7)
% пациентов с продолжительностью ответа ≥6 мес	69%	34%
% пациентов с продолжительностью ответа ≥12 мес	22%	11%

 NE = не поддается оценке.
 ^{1Стратифицировано} по показателю общего состояния по шкале ECOGи географическому региону. Рассчитано с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля; проверено при уровне значимости a=0,001 (односторонний критерий).
 Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации вRAF V600E.
 Применение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследования вEACON сRC (NCT02928224). Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации вRAF V600E, выявленной с использованием набора реагентов для полимеразной цепной реакции Qiagen therascreen вRAF V600E RGQ, прогрессирующий после проведения 1 или 2 курсов предшествующей терапии. Другими ключевыми критериями включения в исследование являлись: отсутствие предшествующей терапии ингибиторами RAF, MEK или EGFR; возможность назначения цетуксимаба в соответствии с местными рекомендациями по применению ЛС в зависимости от статуса мутации RAS в опухоли; показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1. Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1), наличию в анамнезе предшествующей терапии иринотеканом («есть» по сравнению с «нет») и применения препаратов цетуксимаба (лицензированных в США по сравнению с одобренными к применению в ЕС).
 Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из следующих групп лечения:
 - терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с цетуксимабом (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом);
 - терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с биниметинибом и цетуксимабом;
 - терапия иринотеканом в комбинации с цетуксимабом или режим химиотерапии FOLFIRI в комбинации с цетуксимабом (контрольная группа).
 Начальная доза цетуксимаба для всех пациентов составляла 400 мг/м², в/в, затем - по 250 мг/м² 1 раз/нед.
 Пациенты в контрольной группе получали терапию цетуксимабом в комбинации с иринотеканом в дозе 180 мг/м², в/в, в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла или с режимом химиотерапии FOLFIRI (в/в, иринотекан в дозе 180 мг/м² в 1-й и 15-й день; фолиниевая кислота (в виде фолината кальция) в дозе 400 мг/м² в 1-й и 15-й день; затем фторурацил в дозе 400 мг/м², в/в болюсно, в 1-й и 15-й день, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м²/сут в течение 2 дней).
 Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Ниже приведены только результаты применения одобренной схемы лечения (терапии энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом).
 Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость. Дополнительные показатели эффективности включали выживаемость без прогрессирования заболевания, общую частоту ответа и продолжительность ответа на основании данных вICR. Показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания оценивали у всех рандомизированных пациентов. Показатели общей частоты ответа и продолжительности ответа оценивали у подгруппы, состоящей из первых 220 пациентов, включенных в рандомизированную часть исследования в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом и контрольную группу.
 В общей сложности 220 пациентов были рандомизированы в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом, а 221 - в контрольную группу. Среди этих 441 пациента медиана возраста составляла 61 год; 53% пациентов были женского пола; 80% пациентов были европеоидами, 15% - азиатского происхождения; у 5% пациентов была другая расово-этническая принадлежность или о ней не сообщалось. 4% пациентов были испанского или латиноамериканского происхождения, 90% - не были испанского или латиноамериканского происхождения; у 6% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось, или оно не было установлено. У 50% пациентов на исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0; 1 курс предшествующей терапии получили 66% пациентов, а 34% - 2 курса; 93% пациентов ранее получали терапию оксалиплатином, а 52% - иринотеканом.
 Терапия энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателям общей выживаемости, общей частоты ответа и выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с терапией активным веществом сравнения. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 3.
 Таблица 3.
 Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования вEACON сRC.

	Энкорафениб + цетуксимаб, N=220	Иринотекан + цетуксимаб или FOLFIRI + цетуксимаб, N=221
Общая выживаемость
	93 (42)	114 (52)
	8,4 (7,5; 11,0)	5,4 (4,8; 6,6)
Отношение рисков (95% ДИ)1,2	0,60 (0,45; 0,79)
Значение p1,3	0,0003
Общая частота ответа (на основании данных вICR)
Общая частота ответа (95% ДИ)4	20% (13%; 29%)	2% (0%; 7%)
	5%	0%
	15%	2%
Значение p1,5	<0,0001
	6,1 (4,1; 8,3)	NR (2,6; NR)
Выживаемость без прогрессирования заболевания (на основании данных вICR)
	133 (60)	128 (58)
	110 (50)	101 (46)
	23 (10)	27(12)
	4,2 (3,7; 5,4)	1,5 (1,4; 1,7)
	0,40 (0,31; 0,52)
Значение p1,6	<0,0001

 NR = не достигнуто.
 ^{1Стратифицировано} по показателю общего состояния по шкале ECOG, производителю цетуксимаба (лицензирован в США по сравнению с одобренным к применению в ЕС) и предшествующему применению иринотекана на момент рандомизации.
 ^{2Рассчитано} с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
 ^{3Рассчитано} с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия; проверено при уровне значимости a=0,0084.
 ^{4Группа} терапии энкорафенибом + цетуксимабом (n=113) и контрольная группа (n=107).
 ^{5Рассчитано} с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля; проверено при уровне значимости a=0,05.
 ^{6Рассчитано} с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия; проверено при уровне значимости a=0,0234.
 Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации вRAF V600E.
 Применение энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали в ходе открытого многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследования PHAROS (NCT03915951), проведенного с участием пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации вRAF V600E. Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, имели подтвержденный результатами гистологического исследования диагноз метастатического немелкоклеточного рака легких с мутацией вRAF V600E, ранее не получавшие лечения или получившие 1 курс системной терапии по поводу метастатической формы заболевания (режим химиотерапии, содержащий препараты платины, и/или анти-PD-1/PD-L1-терапию); были в возрасте 18 лет или старше; имели показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1; имели измеряемые опухолевые очаги, определяемые в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей версии 1.1 (Response Evaluation сriteria in Solid Tumors, v 1.1; RECIST, v 1.1). Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами вRAF или MEK, к участию в исследовании не допускались.
 Пациенты получали терапию энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Основными показателями эффективности являлись частота объективного ответа, определяемая в соответствии с критериями RECIST, v1.1, и продолжительность ответа на основании оценки независимого наблюдательного комитета (Independent Review сommittee, IRC).
 В выборке для оценки эффективности статус наличия мутации вRAF V600E определялся с помощью проспективного тестирования образцов тканей опухоли (78% пациентов) или крови (22% пациентов). Из 98 пациентов с мутацией вRAF V600E 6 пациентов были включены в исследование на основании результатов теста FoundationOne сDx образцов тканей опухоли. Из оставшихся 92 пациентов, включенных в исследование на основании результатов локального тестирования, у 68 пациентов положительный статус по наличию мутации вRAF V600E в образцах тканей опухоли был ретроспективно подтвержден с помощью теста FoundationOne сDx (образцов тканей опухоли). Оставшиеся пациенты по результатам теста FoundationOne сDx (образцов тканей опухоли) имели либо отрицательный статус по наличию мутации вRAF V600E (n=5), либо статус «не поддающиеся оценке результаты» (n=19). Кроме того, образцы плазмы крови 81 из 98 пациентов были ретроспективно оценены с помощью теста FoundationOne Liquid сDx. Из этих 81 пациента, на основании результатов теста FoundationOne Liquid сDx, у 48 пациентов был подтвержден положительный статус по наличию мутации вRAF V600E, а у 33 пациентов результаты теста показали отрицательный статус по наличию мутации вRAF V600E. Оставшиеся 17 образцов на основании результатов теста FoundationOne Liquid сDx получили статус «не поддающиеся оценке результаты».
 Выборка для оценки эффективности применения включала 59 пациентов, ранее не получавших лечения, и 39 пациентов, ранее получавших лечение. Среди этих 98 пациентов медиана возраста составляла 70 лет (диапазон: от 47 до 86 лет); 53% пациентов были женского пола; 88% пациентов были европеоидами, 7% - азиатского происхождения, 3% - негроидами или афроамериканского происхождения и 1% - американскими индейцами или коренными жителями Аляски; 99% пациентов не были испанского или латиноамериканского происхождения; 13% пациентов являлись курящими в настоящее время и 57% - курили в прошлом; у 73% пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 1; у 97% пациентов была аденокарцинома. Все пациенты имели метастатическую форму заболевания, а у 8% на исходном уровне были метастазы в головном мозге.
 Результаты по эффективности среди пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации вRAF V600E, приведены в таблице 4.
 Таблица 4.
 Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования PHAROS.

	Энкорафениб + биниметиниб
	Ранее не получавшие лечение пациенты, N=59	Ранее получавшие лечение пациенты, N=39
Частота объективного ответа1
Частота объективного ответа (95% ДИ)	75% (62; 85)	46% (30; 63)
	15%	10%
	59%	36%
Продолжительность ответа1,2	N=44	N=18
Диапазон, мес	(1,4; 51,6+)	(3,8; 45,8+)
	64%	44%
% пациентов с продолжительностью ответа ≥24 мес	43%	22%

 ^1На основании оценки независимого наблюдательного комитета (ICR).
 ^2На основании наблюдаемой продолжительности ответа.

 Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации вRAF V600E или V600K.
 Энкорафениб в комбинации с биниметинибом показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией вRAF V600E или V600K, выявленной с помощью одобренного FDA теста.
 Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации вRAF V600E.
 Энкорафениб в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией вRAF V600E, выявленной с помощью одобренного FDA теста.
 Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты ответа и продолжительности ответа ( см Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
 Энкорафениб в комбинации с цетуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией вRAF V600E, выявленной с помощью одобренного FDA теста, ранее получавших лечение.
 Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации вRAF V600E.
 Энкорафениб в комбинации с биниметинибом показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких с мутацией вRAF V600E, выявленной с помощью одобренного FDA теста.
 Ограничения по применению.
 Энкорафениб не показан для лечения пациентов с меланомой, колоректальным раком или немелкоклеточным раком легких при отсутствии мутаций гена вRAF (с геном вRAF дикого типа) ( см «Меры предосторожности»).

 Перорально.
 Режим дозирования.
 Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации вRAF V600E или V600K, или метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации вRAF V600E: рекомендуемая доза энкорафениба (в виде капсул) составляет 450 мг (6 капсул по 75 мг), принимаемая перорально 1 раз/сут, в комбинации с биниметинибом; лечение проводят до прогрессирования заболевания или возникновения признаков неприемлемой токсичности. Информацию по рекомендуемому режиму дозирования биниметиниба см в инструкции по медицинскому применению биниметиниба.
 Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации вRAF V600E: рекомендуемая доза энкорафениба (в виде капсул) составляет 300 мг (4 капсулы по 75 мг), принимаемая перорально 1 раз/сут, в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6, применяемых 2 раза/нед ( см Клинические исследования), или в комбинации с цетуксимабом, применяемым 1 раз/нед ( см Клинические исследования); лечение проводят до прогрессирования заболевания или возникновения признаков неприемлемой токсичности.

 Влияние других ЛС на энкорафениб.
 Сильные или умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение энкорафениба с сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A4 повышает концентрацию энкорафениба в плазме крови ( см «Фармакология»), что может приводить к усилению побочных эффектов на энкорафениб. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с сильными или умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4, включая грейпфрутовый сок. Если одновременного применения избежать невозможно, следует снизить дозу энкорафениба.
 Сильные индукторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение энкорафениба с сильным индуктором изофермента сYP3A4 может снижать концентрацию энкорафениба в плазме крови ( см «Фармакология»), что может привести к снижению эффективность энкорафениба. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с сильными индукторами изофермента сYP3A4.
 Влияние энкорафениба на другие ЛС.
 Чувствительные субстраты изофермента сYP3A4. Энкорафениб в равновесном состоянии является сильным индуктором изофермента сYP3A4. Одновременное применение с энкорафенибом может снижать концентрацию субстратов изофермента сYP3A4 в плазме крови (включая гормональные контрацептивы) ( см «Фармакология»), что может привести к снижению эффективности этих субстратов. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с субстратами изофермента сYP3A4, снижение концентрации которых в плазме крови может привести к снижению их эффективности. Если одновременного применения избежать невозможно, следует обратиться к рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС, содержащего субстрат изофермента сYP3A4.
 Субстраты OATP1B1, OATP1B3 или вCRP. Одновременное применение энкорафениба с субстратами OATP1B1, OATP1B3 или вCRP может привести к повышению концентрации этих субстратов и усилению их токсичности. При проведении комбинированной терапии необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов повышенной экспозиции и рассмотреть возможность коррекции дозы этих субстратов ( см «Фармакология»).
 ЛС, удлиняющие интервал QT.
 Применение энкорафениба ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QTc ( см «Меры предосторожности», «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения энкорафениба с ЛС, удлиняющими интервал QT/QTc.

 Поскольку энкорафениб на 86% связывается с белками плазмы крови, проведения гемодиализа для лечения передозировки энкорафениба, вероятно, будет неэффективно.

 Новые первичные злокачественные новообразования.
 Возникновение новых первичных злокачественных новообразований, кожных и некожных, наблюдалось у пациентов, получавших терапию ингибиторами вRAF, и может наблюдаться при применении энкорафениба.
 Злокачественные новообразования кожи. В ходе исследования сOLUMBUS возникновение плоскоклеточного рака кожи, включая кератоакантому, наблюдалось у 2,6%, а базальноклеточного рака - у 1,6% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Медиана периода времени до первого проявления (до появления первых признаков) плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы составляла 5,8 мес (диапазон: от 1 до 9 мес) ( см «Побочные действия»).
 Среди пациентов, получавших монотерапию энкорафенибом, возникновение плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы наблюдалось у 8%, базальноклеточного рака - у 1%, а новой первичной меланомы - у 5% пациентов.
 В ходе исследования вEACON сRC возникновение плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы наблюдалось у 1,4% пациентов с колоректальным раком, а возникновение новой первичной меланомы - у 1,4% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом.
 В ходе исследования PHAROS возникновение плоскоклеточного рака кожи и папилломы кожи наблюдалось у 2% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.
 В ходе исследования вREAKWATER возникновение папилломы кожи наблюдалось у 2,6%, базальноклеточного рака - у 1,3%, плоскоклеточного рака кожи - у 0,9%, кератоакантомы - у 0,4% и злокачественной меланомы in situ - у 0,4% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6.
 Дерматологическое обследование пациентов следует проводить до начала терапии, 1 раз/2 мес во время терапии и в течение до 6 мес после ее окончания. Лечение подозрительных новообразований кожи необходимо проводить путем их иссечения и дерматопатологического исследования. При возникновении новых первичных злокачественных новообразований кожи изменение дозы не рекомендуется.
 Некожные злокачественные новообразования. Исходя из механизма действия, применение энкорафениба может способствовать развитию злокачественных новообразований, ассоциированных с активацией RAS посредством мутаций или других механизмов. Необходимо наблюдать пациентов, получающих терапию энкорафенибом, на предмет развития признаков и симптомов не кожных злокачественных новообразований. Применение энкорафениба следует прекратить при возникновении не кожных злокачественных новообразований, положительных по наличию мутации RAS.
 Промоция опухоли при опухолях с геном вRAF дикого типа.
 Результаты экспериментов in vitro продемонстрировали парадоксальную активацию сигнальных путей MAP-киназы и повышенную пролиферацию клеток в клетках с вRAF дикого типа, подвергавшихся воздействию ингибиторов вRAF. Перед началом терапии энкорафенибом необходимо подтвердить положительный статус по наличию мутации вRAF V600E или V600K.
 Кардиомиопатия.
 Кардиомиопатия, проявляющаяся дисфункцией левого желудочка, связанной с симптоматическим или бессимптомным снижением фракции выброса, наблюдалась у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.
 В ходе исследования сOLUMBUS признаки кардиомиопатии (снижение показателя ФВЛЖ ниже значений институциональной НГН с абсолютным снижением показателя ФВЛЖ на ≥10% ниже исходного уровня, выявленное с помощью эхокардиографии или многовходной артериографии) наблюдались у 7% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Дисфункция левого желудочка 3-й степени тяжести развилась у 1,6% пациентов. Медиана периода времени до возникновения первого эпизода дисфункции левого желудочка (любой степени тяжести) у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 3,6 мес (диапазон: от 0 до 21 мес). Кардиомиопатия разрешилась у 87% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.
 В ходе исследования PHAROS признаки кардиомиопатии (снижение показателя ФВЛЖ ниже значений институциональной НГН с абсолютным снижением показателя ФВЛЖ на ≥10% ниже исходного уровня, выявленное с помощью эхокардиографии или многовходной артериографии) наблюдались у 11% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Дисфункция левого желудочка 3-й степени тяжести развилась у 1% пациентов. Кардиомиопатия разрешилась у 82% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.
 Оценку фракции выброса с помощью эхокардиограммы или MUGA-сканирования следует проводить до начала терапии, через 1 мес после начала терапии и затем каждые 2-3 мес во время терапии. Безопасность применения энкорафениба в комбинации с биниметинибом у пациентов с исходным показателем фракции выброса менее 50% или ниже значений институциональной НГН, не установлена. Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения терапии энкорафенибом.
 В зависимости от степени тяжести побочных эффектов ( см «Побочные действия») следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.
 Гепатотоксичность.
 При применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом может развиться гепатотоксичность.
 В ходе исследования сOLUMBUS частота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 6% для показателей активности АЛТ, 2,6% - для показателей активности АСТ и 0,5% - для показателей активности ЩФ.
 В ходе исследования PHAROS частота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 10%, 9% и 3,2% для показателей активности АСТ, АЛТ и ЩФ соответственно.
 В ходе исследования вREAKWATER частота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6, составляла 2,2%, 1,3% и 0,9% для показателей активности ЩФ, АЛТ и АСТ соответственно.
 Контроль биохимических показателей функции печени следует проводить до начала терапии энкорафенибом, ежемесячно во время терапии и по клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов ( см «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.
 Кровотечения/кровоизлияния.
 В ходе исследования сOLUMBUS кровоизлияния/кровотечения произошли у 19% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом; кровоизлияния/кровотечения 3-й или более высокой степени тяжести произошли у 3,2% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были желудочно-кишечные кровотечения, включая ректальное кровотечение (4,2%), гематохезию (3,1%) и геморроидальное кровотечение (1%). Фатальное внутричерепное кровоизлияние при появлении новых или прогрессирующих метастатических очагов в головном мозге произошло у 1,6% пациентов.
 В ходе исследования вEACON сRC кровотечения/кровоизлияния произошли у 19% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом; кровотечения/кровоизлияния 3-й или более высокой степени тяжести наблюдались у 1,9% пациентов, включая фатальное желудочно-кишечное кровотечение у 0,5% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были носовое кровотечение (6,9%), гематохезия (2,3%) и ректальное кровотечение (2,3%).
 В ходе исследования PHAROS кровоизлияния/кровотечения произошли у 12% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, включая фатальное внутричерепное кровоизлияние (1%); кровоизлияния/кровотечения 3-й или 4-й степени тяжести произошли у 4,1% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были анальное кровотечение и гемоторакс (по 2% для каждого побочного эффекта).
 В ходе исследования вREAKWATER кровотечения/кровоизлияния произошли у 30% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6; кровотечения/кровоизлияния 3-й или 4-й степени тяжести произошли у 3% пациентов.
 В зависимости от степени тяжести побочных эффектов ( см «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.
 Увеит.
 У пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, сообщалось о случаях возникновения увеита, включая ирит и иридоциклит.
 В ходе исследования сOLUMBUS частота возникновения увеита у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 4%.
 В ходе исследования PHAROS частота возникновения увеита у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 1%.
 Оценку симптомов со стороны органа зрения следует проводить во время каждого визита к врачу. Офтальмологическое обследование следует проводить регулярно через равные промежутки времени, как с целью выявления новых эпизодов или ухудшения течения предсуществующих эпизодов нарушения зрения, так и для наблюдения за течением новых или сохраняющихся офтальмологических нарушений. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов ( см «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.
 Удлинение интервала QT.
 У некоторых пациентов применение энкорафениба ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QTc ( см «Фармакология»).
 В ходе исследования сOLUMBUS увеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 0,5% (1/192) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.
 В ходе исследования PHAROS увеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 2,1% (2/95) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.
 В ходе исследования вREAKWATER увеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 3,6% (8/222) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6.
 Следует наблюдать пациентов с предсуществующим удлинением интервала QT или подвергающихся значимому риску его развития, включая пациентов с диагностированным синдромом удлинения интервала QT, клинически значимыми брадиаритмиями, тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью, а также пациентов, получающих терапию другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QT. Коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии необходимо проводить до начала и во время терапии энкорафенибом. При интервале QTc >500 мс следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом ( см «Побочные действия»).
 Токсичность для эмбриона/плода.
 Исходя из механизма действия, энкорафениб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности. Введение энкорафениба приводило к нарушениям в развитии эмбриона и плода у крыс и кроликов, а также вызывало выкидыши у кроликов при дозах, превышающих или равных тем, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 26 раз (у крыс) и 178 раз (у кроликов) превышающих таковые у человека при терапевтической дозе 450 мг, при отсутствии однозначных данных о воздействии энкорафениба при более низких дозах.
 Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.
 Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные негормональные методы контрацепции, поскольку энкорафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, во время терапии энкорафенибом и в течение 2 нед после приема последней дозы ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
 Риски, ассоциированные с применением энкорафениба в качестве монотерапии.
 Применение энкорафениба в качестве монотерапии ассоциировано с повышенным риском развития некоторых побочных эффектов по сравнению с таковым при применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом. В ходе исследования сOLUMBUS дерматологические реакции 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались у 21% пациентов, получавших монотерапию энкорафенибом, по сравнению с 2% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом ( см «Побочные действия»).
 В случае, если применение биниметиниба временно или окончательно прекращено, следует снизить дозу энкорафениба в соответствии с рекомендациями по применению.
 Риски, ассоциированные с проведением комбинированной терапии.
 Энкорафениб показан к применению в составе следующих схем лечения: в комбинации с биниметинибом, в комбинации с цетуксимабом или в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6. Дополнительную информацию о рисках, связанных с проведением комбинированной терапии, см в инструкции по медицинскому применению биниметиниба, цетуксимаба и отдельных компонентов режима химиотерапии mFOLFOX6.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Безопасность и эффективность применения энкорафениба у детей не установлены.
 Пожилой возраст. Из 690 пациентов с меланомой, положительной по наличию мутаций вRAF, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках многочисленных клинических исследований, 20% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет, а 8% - в возрасте 75 лет и старше ( см Клинические исследования).
 Из 231 пациента с метастатическим колоректальным раком, положительным по наличию мутации вRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6, 83 (36%) пациента были в возрасте 65 лет и старше, а 16 (7%) - в возрасте 75 лет и старше ( см Клинические исследования).
 Из 216 пациентов с метастатическим колоректальным раком, положительным по наличию мутации вRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, 62 (29%) пациента были в возрасте от 65 до 75 лет, а 20 (9%) - в возрасте 75 лет и старше ( см Клинические исследования).
 Из 98 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации вRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, 62 (63%) пациента были в возрасте 65 лет и старше, а 20 (20%) - в возрасте 75 лет и старше ( см Клинические исследования).
 Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности при применении комбинаций энкорафениба с биниметинибом, энкорафениба с цетуксимабом или энкорафениба с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.
 Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы энкорафениба не рекомендуется ( см «Фармакология»). Для пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс в по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс с по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести рекомендуемая доза энкорафениба не установлена.
 Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до <90 мл/мин) коррекция дозы энкорафениба не рекомендуется ( см «Фармакология»). Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая доза энкорафениба не установлена.

• C78.0 Secondary malignant neoplasm of lung
• C43 Malignant melanoma of skin
• C20 Malignant neoplasm of rectum
• C19 Malignant neoplasm of rectosigmoid junction
• C18 Malignant neoplasm of colon