Терифлуномид-химрар

• Терифлуномид (14 мг)

Иммунодепрессанты || Селективные иммунодепрессанты

 L04AA Селективные иммунодепрессанты.

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
 Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 мг.
 По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из комбинированного материала на основе фольги алюминиевой и фольги алюминиевой печатной лакированной.
 По 2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

 1 таблетка содержит:
 Действующее вещество:
 Терифлуномид 14 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрахмал натрия, гипролоза, магния стеарат;
 Пленочная оболочка:
 Вивакоат.
 Голубой PC-8P-532 [гипромеллоза, титана диоксид (E171), тальк, макрогол‑8000, индигокармин (E132)].

 Всасывание.
 Биодоступность терифлуномида составляет приблизительно 100%. На фоне курсового перорального приема терифлуномида среднее значение времени достижения максимальных концентраций в плазме крови (T_max) составляет от 1 до 4.
 Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.
 После приема внутрь терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг его системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.
 На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с РС, при приеме терифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 95% равновесной концентрации достигается через 100 дней (3,5 месяца)). Предполагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении равновесной концентрации составляет 34 (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)).
 Распределение.
 Терифлуномид в высокой степени (>99%) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения терифлуномида составляет 11 л.
 Биотрансформация.
 Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного количества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.
 Выведение.
 Терифлуномид выводится через желудочно-кишечный тракт, в основном с желчью в неизмененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60,1% от принятой дозы препарата: через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5% и через почки (с мочой) 22,6%. При применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида с применением колестирамина дополнительно выделяется 23,1% (в основном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30,5 мл/.
 Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведения терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может занять до 2‑х лет.
 Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:
 -.
 Прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8.
 -.
 Прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 ч в течение 11 дней.
 Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится пациентом, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.
 К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида, приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.
 Если пациент отвечал на лечение терифлуномидом, то применение процедуры ускоренного выведения терифлуномида может привести к возврату активности заболевания.
 Фармакокинетика у особых групп пациентов.
 Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста.
 На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с РС было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤31%).
 Печеночная недостаточность.
 Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась ( см раздел «Противопоказания»).
 Почечная недостаточность.
 Почечная недостаточность тяжелой степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не требуется.

 Механизм действия.
 Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo.
 Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе (РС), изучен не полностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.
 Фармакодинамические эффекты.
 Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови).
 В ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг 1 раз в сутки приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3 . 10⁹/л), которое наблюдалось в течение первых 3‑х месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.
 В клиническом исследовании (КИ) у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохранялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации.
 Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90% пациентов достигли титра антител ≥40 к штаммам H1N1 и в.
 Для штамма H3N2 титры антител ≥40 были достигнуты у >90% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 7 мг в сутки и у 77% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.
 В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние значения титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо (90% ДИ), составляющего 0,53 (0,35; 0,81). Однако у всех добровольцев титры антирабических антител после вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции).
 В том же исследовании у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены сandida albicans, Trichophyton.
 Или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.
 Влияние на интервал QT.
 В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого‑либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-го доверительного интервала (ДИ), равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было ≥480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.
 Влияние на функцию почечных канальцев.
 В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30% снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10-15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.
 Клиническая эффективность и безопасность.
 Эффективность применения терифлуномида была продемонстрирована в ходе двух плацебо-контролируемых исследований TEMSO и TOWER, в которых оценивался ежедневный прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).
 В исследование TEMSO.
 Были включены 1088 пациентов с РРС для приема терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359) или приема плацебо (n = 363) в течение 108 недель. Все пациенты имели установленный диагноз РС (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующе-ремиттирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли как минимум 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию, или как минимум 2 обострения в течение 2‑х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status.
 Scale) у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст пациентов изучаемой группы составлял 37,9 лет. У большинства пациентов была ремиттирующая форма РС (91,5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим РС (3,9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4, при этом исходно у 36,2% пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний балл по шкале EDSS на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) в течение 2‑х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в Таблице 1.
 Анализ отдаленных результатов, полученных в ходе долгосрочного дополнительного КИ TEMSO (медиана общей продолжительности лечения составила приблизительно 5 лет, максимальная продолжительность лечения составила приблизительно 8,5 лет), не выявил новых или неожиданных данных по безопасности препарата.
 В исследование TOWER.
 Были включены 1169 пациентов с РРС для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372) или приема плацебо (n = 389).
 Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз РС (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли как минимум 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию, или как минимум 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по EDSS у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС) (97,5 %), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим РС (1,7%).
 Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Средний балл по шкале EDSS у пациентов на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не принимало ПИТРС в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в Таблице 1.
 Таблица 1.
 Главные результаты.
 (для утвержденной дозы, популяция ITT-пациенты, начавшие лечение).

	Исследование TEMSO		Исследование TOWER
	Терифлуномид 14 мг	Плацебо	Терифлуномид 14 мг	Плацебо
Количество пациентов	358	363	370	388
Клинические исходы
Среднегодовая частота обострений	0,37	0,54	0,32	0,50
Абсолютное снижение риска (ДИ95%)	−0,17 (−0,26; −0,08)***		−0,18 (−0,27; −0,09)****
Процент пациентов без обострений по состоянию на 108 неделю	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Относительный риск (ДИ95%)	0,72 (0,58; 0,89)**		0,63 (0,50; 0,79)****
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 12 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Каплана-Мейера (ДИ95%) по состоянию на 108 неделю	0,70 (0,51; 0,97)*		0,68 (0,47; 1,00)*
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 24 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
	0,75 (0,50; 1,11)		0,84 (0,53; 1,33)
Конечные точки МРТ (магнитно-резонансная томография)
Изменение вODнеделя 1081	0,72	2,21	Не определялось
Изменения относительно плацебо	67%***
Среднее количество очагов, накапливающих Гд (гадолиний) на сканограмме к 108 неделе	0,38	1,18
Изменения относительно плацебо (ДИ95%)	−0,80 (−1,20; −0,39)****
Количество отдельных активных очагов на сканограмме	0,75	2,46
	69% (59%, 77%)****

 ****р <0,0001; ***р <0,001; **р <0,01; *р <0,05 в сравнении с плацебо.
 ¹ вOD:
 Общий объем очагов в мл (T2 и гипоинтенсивных T1).
 Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания.
 В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений РС и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.
 В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания определялась при наличии 2-х или более обострений в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга.
 Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER.
 Не проводился, так как не было получено данных МРТ.
 Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном и имеющих как минимум 1 обострение в течение предыдущего года на фоне терапии и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или как минимум 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.
 КИ TOPIC было двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в ходе которого оценивали прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз в сутки в течение 108 недель пациентами с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (обострения). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216) терифлуномида или плацебо (n = 197).
 Риск второго клинического обострения на протяжении 2‑х лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков (95% ДИ) 0,57 (0,38; 0,87), р = 0,0087).
 Результаты, полученные в ходе КИ TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при РРРС, в том числе при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и МРТ-очагами различной давности и локализации.
 В рамках исследования TENERE.
 С участием 324 пациентов эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, 3 раза в неделю). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная - 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденное обострение или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение в группе терифлуномида 14 мг, составило 22 из 111 (19,8%).
 Причинами были нежелательные явления (10,8%), недостаточная эффективность (3,6%), другие причины (4,5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9%).
 Количество пациентов, окончательно прекративших лечение в группе интерферона бета-1а, составило 30 из 104 (28,8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1,9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом в дозе 14 мг в сутки и интерфероном бета-1а не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р = 0,5953).
 Применение у детей.
 Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

 Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

 Рекомендованная доза препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР составляет 14 мг 1 раз в сутки.
 Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты в возрасте 65 лет и старше.
 Препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.
 Пациенты с почечной недостаточностью.
 Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
 Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в КИ. Терифлуномид противопоказан данной категории пациентов.
 Пациенты с нарушением функции печени.
 Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
 Дети.
 Безопасность и эффективность терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

 Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида.
 Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз, второстепенный путь -.
 Окисление с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы P₄₅₀ (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.
 Мощные индукторы изоферментов цитохрома P₄₅₀ (CYP) и транспортеров.
 Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40%. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы сYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью.
 Колестирамин или активированный уголь.
 Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен прерыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.
 Взаимодействия, связанные с влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств.
 Воздействие терифлуномида на субстрат сYP2C8.
 Было отмечено увеличение среднего значения с_max.
 И AUC для репаглинида (1,7- и 2,4‑кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором изофермента сYP2C8 in vivo.
 Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента сYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, следует применять с осторожностью.
 Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы.
 На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений с_max.
 И AUC₀-24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и с_max.
 И AUC₀-24 для левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.
 Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента сYP1A2.
 Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения с_max.
 И AUC кофеина (субстрата изофермента сYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo.
 Является слабым индуктором изофермента сYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента сYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.
 Воздействие терифлуномида на варфарин.
 Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S‑варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента сYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25%.
 Пикового Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином.
 Поэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.
 Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3).
 На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение с_max.
 И AUC (1,43- и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo.
 Терифлуномид является ингибитором ПОА3. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОА3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
 Влияние терифлуномида на субстраты вCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды в1 и в3 (OATP1B1/B3).
 На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений.
 C_max.
 И AUC (2,64- и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты вCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты семейства OATP, особенно ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных препаратов, и при необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.
 Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов сYP2B6, сYP3A, сYP2C9, сYP2C19 и сYP2D6.
 Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрата изофермента сYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента сYP3A), S‑варфарина (субстрата изофермента сYP2C9), омепразола (субстрата изофермента сYP2C19) и метопролола (субстрата изофермента сYP2D6).

 Симптомы.
 Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней.
 Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с РС.
 Лечение.
 В случае передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой ускоренного выведения терифлуномида является прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 В качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.

 Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с РС.
 Мониторинг.
 До начала лечения следует провести следующие исследования:
 -.
 Измерение артериального давления;
 -.
 Определение активности АЛТ;
 -.
 Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.
 Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры:
 -.
 Артериальное давление;
 -.
 Активность АЛТ. Следует определять активность ферментов печени каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель после этого периода или на основании клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия или желтуха и (или) потемнение мочи. При уровнях АЛТ, в 2-3 раза превышающих ВГН, мониторинг следует проводить еженедельно;
 -.
 В случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.
 Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма.
 Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации терифлуномида в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2‑х лет.
 Выведение препарата можно ускорить с помощью процедуры ускоренного выведения терифлуномида, описанной в разделе «Фармакокинетика», приводящей к снижению более чем на 98% концентрации терифлуномида в плазме крови.
 Печеночная недостаточность.
 У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.
 Терифлуномид противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
 У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены терифлуномида. В КИ применение терифлуномида прекращалось, если повышение активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены терифлуномида.
 Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР. Активность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала применения препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР. Вопрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансаминаз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающем ВГН. Следует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. При подозрении на наличие связи между нарушением функции печени и применением терифлуномида, необходимо досрочно прекратить прием препарата и начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида ( см раздел «Фармакокинетика»), а также проводить еженедельный мониторинг активности печеночных ферментов вплоть до их нормализации. Если развитие печеночной недостаточности вследствие приема терифлуномида признано маловероятным, так как была выявлена другая вероятная причина, можно рассматривать возобновление терапии терифлуномидом с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации.
 Кроме случаев развития острого гепатита в ходе проведения КИ при проведении пострегистрационного исследования наблюдались случаи лекарственного поражения печени (иногда жизнеугрожающие), часто в сочетании терифлуномида с другими гепатотоксическими лекарственными препаратами.
 Препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
 Гипопротеинемия.
 Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.
 Артериальное давление.
 На фоне применения терифлуномида может повышаться артериальное давление.
 Необходимо контролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом и периодически во время лечения. В случае повышения артериального давления необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и во время лечения терифлуномидом.
 Инфекции.
 У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать до полного выздоровления.
 В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эффекта терифлуномида, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращения лечения терифлуномидом и перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски.
 В связи с длительным периодом полувыведения терифлуномида необходимо рассмотреть необходимость проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля.
 Пациенты, принимающие препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР, должны немедленно сообщать о симптомах инфекций врачу. Пациентам с активными острыми и хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР до полного излечения. Прием препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушениях со стороны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях.
 Безопасность приема терифлуномида у пациентов с латентной формой туберкулеза неизвестна.
 Скрининг на туберкулез в КИ систематически не проводился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скрининге, перед началом приема препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР необходимо пройти соответствующее лечение.
 Нарушения функции легких.
 В КИ терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений.
 При пострегистрационном применении терифлуномида наблюдалось развитие интерстициальных болезней легких, включая острый интерстициальный пневмонит.
 Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуномид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее существовавших интерстициальных болезней легких.
 Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические проявления.
 Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу.
 Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для прекращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного выведения терифлуномида ( см раздел «Фармакокинетика»).
 Гематологические нарушения.
 В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15% от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. Перед началом терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клинических симптомов и признаков, указывающих на наличие инфекции.
 У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск подавления костномозгового кроветворения имеется повышенный риск развития гематологических нарушений при применении препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР.
 В случае развития указанных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.
 В случаях выраженных гематологических нарушений, включая панцитопению, применение препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР и любого другого препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.
 Кожные реакции.
 В ходе КИ терифлуномида не было выявлено ни одного случая развития тяжелых кожных реакций. Такие случаи, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, редко наблюдались при пострегистрационном применении терифлуномида.
 У пациентов, получавших лефлуномид, исходное соединение главным метаболитом которого является терифлуномид, также сообщалось об очень редких случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
 В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить.
 Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции принимают характер тяжелых генерализованных кожных реакций (синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза -.
 Синдрома Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить и следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом ( см раздел «Противопоказания»).
 Во время терапии терифлуномидом сообщалось о случаях развития псориаза (в том числе пустулезного псориаза) и обострения уже имеющегося псориаза. На основании оценки заболевания и анамнеза пациента может быть рассмотрен вопрос о прекращении приема терифлуномида или начале процедуры его ускоренного выведения.
 Периферическая нейропатия.
 У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдались случаи периферической нейропатии. После прекращения приема терифлуномида состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода периферической нейропатии, то есть у некоторых пациентов нейропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР и проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.
 Вакцинация.
 Два КИ показали, что вакцинации инактивированным неоантигеном (первая вакцинация), или повторным антигеном (ревакцинация), или сенсибилизирующим антигеном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения терифлуномидом.
 Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования, и поэтому его следует избегать.
 Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия.
 Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, одновременный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.
 Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения РС, не изучалось. Исследования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили проблем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения РС не изучалась.
 Переход на препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР или с препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР.
 На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом.
 В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная системная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему могут произойти в случае начала терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР в течение 2-3‑х месяцев после прекращения приема натализумаба.
 Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР.
 С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2‑х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения применения финголимода. Начало лечения препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терапию препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР.
 У пациентов с РС медиана периода полувыведения из организма составляла приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз препарата в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР в течение 5 периодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной системной экспозиции с препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР. Это может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.
 Лактоза.
 Поскольку таблетки препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР содержат лактозу, пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
 Препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако, при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

 Отпускают по рецепту.

 При температуре не выше 30 °С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности.

 Особые отметки: