|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
A10BD02 Метформин и сульфонамиды.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет.
• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Glimepiride.
Реакция гиперчувствительности в анамнезе ( см «Меры предосторожности»).Производные сульфонамида: у пациентов, у которых развивалась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на глимепирид. Не следует применять глимепирид пациентам, у которых в анамнезе есть аллергическая реакция на производные сульфонамида.
Реакции гиперчувствительности. о которых сообщалось. включают кожные высыпания с/без зуда. а также более серьезные реакции (например. анафилаксия. ангионевротический отек. синдром Стивенса-Джонсона. одышка ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
Противопоказания Metformin.
Повышенная чувствительность к метформину. тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз. с комой или без нее. печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками). детский возраст до 10 лет.С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин). проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств. употребление алкоголя. кормление грудью.
Противопоказания Rosiglitazone.
Гиперчувствительность, установленная сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA.Противопоказания Glipizide.
Гиперчувствительность. диабетический кетоацидоз. диабетическая кома. ювенильный сахарный диабет типа 1. лихорадка. травмы. оперативные вмешательства. беременность. кормление грудью.Использование препарата Glimepiride при кормлении грудью.
Беременность.Категория действия на плод по FDA. С.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований глимепирида у беременных женщин нет. В исследованиях на животных не было отмечено увеличения частоты врожденных аномалий, но увеличение смертности плодов отмечалось у крыс и кроликов при дозах глимепирида в 50 раз (крысы) и 0,1 раз (кролики) выше МРДЧ (исходя из площади поверхности тела). Эта фетотоксичность, наблюдаемая только при дозах, вызывающих гипогликемию у матери, как полагают, напрямую связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида и сходна с отмечаемой для других препаратов сульфонилмочевины. Глимепирид следует применять во время беременности только в случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Поскольку данные свидетельствуют о том, что отклонение от нормы уровня глюкозы в крови во время беременности ассоциировано с более высокой частотой врожденных аномалий, терапия при диабете во время беременности должна поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме.
Нетератогенные эффекты. Сообщалось о длительной тяжелой гипогликемии (от 4 до 10 дней) у новорожденных, матери которых получали препараты сульфонилмочевины во время родов.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, экскретируется ли глимепирид в грудное молоко. Во время пре- и постнатальных исследований у крыс значительные концентрации глимепирида присутствовали в грудном молоке самки и в сыворотке детенышей. У потомства крыс, подвергшихся воздействию высоких уровней глимепирида во время беременности и лактации, в постнатальном периоде развивались деформации скелета, состоящие из укорочения, утолщения и изгиба плечевой кости. Было установлено, что эти деформации скелета являются результатом вскармливания детенышей самками, подвергшимися воздействию глимепирида. На основании этих данных у животных и возможной гипогликемии у грудного ребенка следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема глимепирида, принимая во внимание важность ЛС для матери.
Использование препарата Metformin при кормлении грудью.
Ограниченные данные по применению метформина у беременных женщин недостаточны для определения связанного с его приемом риска развития серьезных врожденных пороков или выкидыша. Опубликованные исследования по применению метформина во время беременности не выявили четкой связи между его приемом и риском развития врожденных пороков у плода или выкидыша. Существуют определенные риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым сахарным диабетом при беременности.Не наблюдалось неблагоприятных последствий развития при введении метформина беременным крысам линии Sprague Dawley и кроликам в период органогенеза в дозах, до 2 и 5 раз превышающих соответственно клиническую дозу 2550 мг, пересчитанную на площадь поверхности тела.
Предполагаемый сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков составляет 6-10% у женщин с предгестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1с7 и, по некоторым данным, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1с10.
Предполагаемый сопутствующий риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции в США оценочный сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков у плода и выкидыша при клинически распознанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Согласно данным ограниченных опубликованных исследований, метформин присутствует в грудном молоке. Однако имеющейся информации недостаточно для определения влияния метформина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и отсутствует информация о влиянии метформина на выработку молока. Таким образом, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в метформине и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами метформина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или из-за общего состояния матери.
Использование препарата Rosiglitazone при кормлении грудью.
Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).У крыс не отмечалось влияния росиглитазона на имплантацию и на эмбрион на ранних сроках беременности, но прием его на средних и поздних гестационных сроках ассоциировался с задержкой роста и смертью плода у крыс и кроликов. Тератогенного эффекта не наблюдалось при дозах 3 мг/кг у крыс и 100 мг/кг у кроликов (AUC примерно в 20* и 75* раз превышала AUC человека соответственно). Отмечено, что росиглитазон вызывает патологию плаценты у крыс (в дозе 3 мг/кг/сут). Применение у крыс во время беременности и лактации снижает размеры приплода, неонатальную жизнеспособность и постнатальный рост (задержка роста нивелировалась после полового созревания). Доза, не оказывающая эффекта на плаценту, эмбрион/плод и потомство, составляла 0,2 мг/кг/сут для крыс и 15 мг/кг/сут для кроликов (AUC примерно в 4* раза превышала AUC человека).
Росиглитазон проникает через плаценту и определяется в тканях плода. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.
Эффект росиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен.
На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.
Категория действия на плод по FDA. с.
Кормление грудью. Вещества, родственные росиглитазону, определялись в молоке крыс. Нет данных об экскреции росиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, росиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.
Использование препарата Glipizide при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.В случае применения во время беременности обязательна отмена за 1 мес до предполагаемых родов и переход на инсулинотерапию.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Glimepiride.
Следующие серьезные побочные реакции описаны более подробно ниже и в других разделах описания:- гипогликемия ( см «Меры предосторожности»);
- гемолитическая анемия ( см «Меры предосторожности»).
В клинических испытаниях наиболее частыми побочными реакциями глимепирида были гипогликемия, головокружение, астения, головная боль и тошнота.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Примерно 2800 пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали глимепирид в контролируемых клинических испытаниях. В этих испытаниях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение как минимум 1 года.
В таблице 3 суммированы побочные эффекты. кроме гипогликемии. о которых сообщалось в 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях. независимо от того. считались ли они возможно или вероятно связанными с исследуемым ЛС. Продолжительность лечения составляла от 13 нед до 12 мес. Приведенные термины представляют которые встречались с частотой ≥5% у пациентов. получавших глимепирид. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 3.
Одиннадцать объединенных плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью от 13 нед до 12 мес: побочные эффекты (исключая гипогликемию). возникавшие у ≥5% пациентов. получавших глимепирид. и с большей частотой. чем в группе плацебо1.
| Побочный эффект | Глимепирид (N=745), % | Плацебо (N=294), % |
| Головная боль | 8,2 | 7,8 |
| Случайная травма2 | 5,8 | 3,4 |
| Гриппоподобный синдром | 5,4 | 4,4 |
| Тошнота | 5 | 3,4 |
| Головокружение | 5 | 2,4 |
1 Дозы глимепирида варьировали от 1 до 16 мг, принимаемых ежедневно.
2 Недостаточно информации, чтобы определить, были ли какие-либо случайные травмы связаны с гипогликемией.
Гипогликемия.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 14 нед пациенты. уже получавшие терапию препаратами сульфонилмочевины. прошли 3-недельный период вымывания. после чего были рандомизированы в группы для получения глимепирида в дозах 1. 4. 8 мг или плацебо. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида 4 или 8 мг, было проведено форсированное титрование с начальной дозы 1 мг до этих конечных доз, если они были переносимы ( см Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома. который. по мнению исследователя. может быть связан с гипогликемией. одновременное измерение глюкозы не требовалось). составляла 4% для глимепирида 1 мг. 17% для глимепирида 4 мг. 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти случаи прошли самостоятельно.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 22 нед пациенты получали начальную дозу глимепирида 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы в плазме натощак 90-150 мг/дл.Конечные суточные дозы глимепирида были 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг ( см Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше в 14-недельном испытании) для глимепирида vs плацебо составила 19,7 против 3,2%. Все эти случаи прошли самостоятельно.
Повышение массы тела. Глимепирид, как и все производные сульфонилмочевины, может вызывать повышение массы тела ( см Клинические исследования).
Аллергические реакции. В клинических испытаниях аллергические реакции. такие как кожный зуд. эритема. крапивница и кореподобные или макулопапулезные высыпания. наблюдались менее чем у 1% пациентов. получавших глимепирид. Они могут исчезнуть при продолжающемся лечении глимепиридом. Имеются постмаркетинговые отчеты о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок) ( см «Меры предосторожности»).
Лабораторные тесты.
Повышение уровня АЛТ в сыворотке. В 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у 1,9% пациентов. получавших глимепирид. и 0,8% пациентов. получавших плацебо. уровень АЛТ в сыворотке крови превышал верхний предел референсного диапазона более чем в 2 раза.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в период постмаркетингового применения глимепирида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС:
- серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона ( см «Меры предосторожности»);
- гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) и без него ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности;
- поздняя кожная порфирия, реакции фоточувствительности и аллергический васкулит;
- лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения;
- тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с числом тромбоцитов менее 10000/мкл) и тромбоцитопеническая пурпура;
- реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции;
- гипонатриемия и синдром неадекватной секреции АДГ. чаще всего у пациентов. которые принимают другие ЛС или у которых есть медицинские предпосылки. о которых известно. что они вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождени АДГ;
- дисгевзия;
- алопеция.
Побочные эффекты Metformin.
Данные клинических исследований.В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=141), % | Плацебо (n=145), % |
| Диарея | 53 | 12 |
| Тошнота/рвота | 26 | 8 |
| Метеоризм | 12 | 6 |
| Астения | 9 | 6 |
| Диспепсия | 7 | 4 |
| Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе | 6 | 5 |
| Головная боль | 6 | 5 |
Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин. и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. чем плацебо: нарушения стула. гипогликемия. миалгия. головокружение. одышка (диспноэ). поражения ногтей. сыпь. усиление потоотделения. нарушения вкуса. дискомфорт в грудной клетке. озноб. гриппоподобный синдром. приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения.
В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. перечислены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=781), % | Плацебо (n=195),% |
| Диарея | 10 | 3 |
| Тошнота/рвота | 7 | 2 |
Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. чем плацебо: боль в животе. запор. вздутие живота. диспепсия/изжога. метеоризм. головокружение. головная боль. инфекция верхних дыхательных путей. нарушение вкуса.
Пострегистрационные данные.
В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.
Побочные эффекты Rosiglitazone.
В клинических исследованиях примерно 9 тыс. пациентов с сахарным диабетом типа 2 лечились росиглитазона малеатом; 6 тыс. пациентов лечились 6 мес и более, 3 тыс. пациентов - 12 мес и более.По данным двойных слепых клинических испытаний у пациентов. находившихся на монотерапии росиглитазона малеатом (n=2526) в сравнении с плацебо (n=601). наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): инфекции верхних дыхательных путей 9,9% (8,7). травма 7,6% (4,3). головная боль 5,9% (5,0). боль в пояснице 4,0% (3,8). гипергликемия 3,9% (5,7). утомляемость 3,6% (5,0). синусит 3,2% (4,5). диарея 2,3% (3,3). гипогликемия 0,6% (0,2).
Анемия и отеки отмечались более часто при высших дозах, были легкой или средней степени тяжести и обычно не приводили к отмене терапии. По данным двойных слепых исследований, анемия развилась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,7% получавших плацебо, 0,6% получавших сульфонамид и 2,2% получавших метформин.
Отеки развились у 4,8% пациентов, получавших росиглитазона малеат, в сравнении с 1,3% получавших плацебо, 1,0% получавших сульфонамид и 2,2% - метформин.
В целом все побочные эффекты, о которых сообщалось при назначении комбинации росиглитазона малеата с сульфонамидом и/или метформином, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии. Сообщения об анемии были чаще при комбинации росиглитазона малеата и метформина - 7,1% и при комбинации росиглитазона малеат + сульфонамид + метформин - 6,7%. по сравнению с монотерапией росиглитазоном или комбинацией его с сульфонамидом - 2,3%. Вероятно. высокой частоте сообщений об анемии в исследованиях комбинации с метформином способствовал низкий исходный уровень гемоглобина/гематокрита у пациентов. включенных в эту группу ( см Лабораторные отклонения от нормы. Гематология).
Отеки отмечались чаще при комбинации 8 мг росиглитазона малеата с сульфонамидом (12,4%) в сравнении с другими комбинациями (за исключением комбинации с инсулином).
В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой при комбинации росиглитазона малеата и инсулина с большой частотой сообщалось об отеках (у получавших инсулин - 5,4%. у получавших росиглитазона малеат в комбинации с инсулином - 14,7%).
Возникновение или усугубление застойной сердечной недостаточности встречалось у 1% получавших только инсулин. у 2% (при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут) и 3% (при дозе росиглитазона малеата 8 мг/сут) получавших комбинацию инсулина с росиглитазона малеатом.
В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии с сульфонамидом у пациентов отмечались дозозависимые симптомы гипогликемии слабой или средней степени выраженности. Несколько пациентов были исключены из исследований в связи с развитием гипогликемии (<1%) и несколько случаев оценивались как тяжелые (<1%). Гипогликемия была самым частым побочным эффектом в исследованиях комбинации фиксированной дозы инсулина с росиглитазона малеатом. Некоторые пациенты из-за гипогликемии были выведены из испытаний (4 из 408, получавших росиглитазона малеат с инсулином и 1 из 203, получавших только инсулин). Частота гипогликемии. подтвержденной анализом уровня глюкозы в капиллярной крови ≤2,78 ммоль/л. была 6% для получавших только инсулин. 12 и 14% для получавших комбинацию росиглитазона малеата (4 и 8 мг соответственно) с инсулином.
Лабораторные отклонения от нормы.
Гематология. У пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось дозозависимое снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в каждом случае было 10,0 г/л для гемоглобина и 3,3% для гематокрита). Продолжительность курса и величина снижения этих показателей у пациентов. получавших росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами и росиглитазона малеат в качестве монотерапии. были идентичны. Уровень гемоглобина и гематокрита до начала лечения был снижен у пациентов в исследовании комбинации с метформином, что могло способствовать высокой частоте сообщений об анемии в этой группе. Число клеток белой крови также незначительно снижалось у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Снижение гематологических параметров может быть связано с наблюдаемым увеличением объема плазмы.
Липиды. Во время лечения росиглитазона малеатом наблюдались изменения липидов плазмы ( см «Фармакология» и «Меры предосторожности»).
Уровень трансаминаз плазмы. В клинических исследованиях у 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включая примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не отмечалось явной лекарственной гепатотоксичности или подъема уровня АЛТ.
В контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Гипербилирубинемия выявлена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,9% для плацебо и 1% для препарата сравнения. В клинической программе. включавшей длительное открытое категоризирующее исследование. увеличение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы составило 0,35% для пациентов. получавших росиглитазона малеат. 0,59% для получавших плацебо и 0,78% для получавших активную комбинацию.
Постмаркетинговые сообщения.
У пациентов. получавших тиазолидиндионы. отмечались серьезные побочные эффекты с/без фатального исхода. связанные с задержкой жидкости (включая застойную сердечную недостаточность. отек легких. плевральный выпот) - см «Меры предосторожности».
Сыпь. зуд. крапивница. ангионевротический отек. анафилактические реакции. синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко.
Имеются также сообщения о возникновении или обострении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Glipizide.
Для медленнодействующей формы глипизида:Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение. головная боль. бессонница. сонливость. чувство тревоги. депрессия. спутанность сознания. нарушение походки. парестезия. гиперстезия. пелена перед глазами. боль в глазах. конъюнктивит. кровоизлияние в сетчатку.
С стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): синкопе, аритмия, артериальная гипертензия, ощущение приливов.
Со стороны обмена веществ. Гипогликемия.
Со стороны органов ЖКТ. Анорексия. тошнота. рвота. ощущение тяжести в эпигастральной области. диспепсия. запор. примесь крови в стуле.
Со стороны кожных покровов. Сыпь, крапивница, зуд.
Со стороны респираторной системы. Ринит, фарингит, диспноэ.
Со стороны мочеполовой системы. Дизурия, снижение либидо.
Прочие. Жажда. дрожь. периферические отеки. нелокализованная боль во всем теле. артралгия. миалгия. судороги. потливость.
Для быстродействующей формы глипизида:
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль, головокружение, сонливость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз: лейкопения. агранулоцитоз. тромбоцитопения. панцитопения. гемолитическая или апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ. Несахарный диабет, гипонатриемия, порфириновая болезнь.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. боли в эпигастральной области. запор. холестатический гепатит (желтое окрашивание кожи и склер. обесцвечивание стула и потемнение мочи. боль в правом подреберье).
Со стороны кожных покровов. Эритема, макуло-папулезные высыпания, крапивница, фотосенсибилизация.
Прочие. Увеличение концентрации ЛДГ, ЩФ, непрямого билирубина.