|
|
Другие названия и синонимы
Ninlaro.
Действующие вещества
- Иксазомиб (5.7 мг:4 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L01XX50 Иксазомиб.
Используется в лечении
Состав
| Капсулы | 1 капс. |
| активное вещество: | |
| иксазомиба цитрат | 3,29/4,3/5,7 мг |
| соответствует иксазомибу - 2,3/3/4 мг | |
| вспомогательные вещества: МКЦ - 65,66/64,65/107,5 мг; тальк - 0,7/0,7/1,2 мг; магния стеарат - 0,35/0,35/0,6 мг | |
| оболочка капсулы, дозировка 2,3 мг: желатин - 36,83 мг; титана диоксид - 1,14 мг; краситель железа оксид красный - 0,03 мг; чернила черные 10А21 - следовые количества | |
| оболочка капсулы, дозировка 3 мг: желатин - 37,07 мг; титана диоксид - 0,89 мг; краситель железа оксид черный - 0,05 мг; чернила черные 10А21 - следовые количества | |
| оболочка капсулы, дозировка 4 мг: желатин - 46,53 мг; титана диоксид - 1,13 мг; краситель железа оксид красный - 0,03 мг; краситель железа оксид желтый - 0,32 мг; чернила черные 10А21 - следовые количества | |
| 1 Чернила черные 10А2 содержат: шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель оксид железа черный. |
Описание лекарственной формы
Капсулы, 2,3 мг. Твердые, желатиновые, № 4; корпус и крышечка - светло-розового цвета, с надписями «Takeda» - на крышечке и «2.3 mg» - на корпусе, нанесенными черными чернилами.
Капсулы, 3 мг. Твердые, желатиновые, № 4; корпус и крышечка - - светло-серого цвета, с надписями «Takeda» - на крышечке и «3 mg» - на корпусе, нанесенными черными чернилами;
Капсулы, 4 мг. Твердые, желатиновые, № 3; корпус и крышечка - светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» - на крышечке и «4 mg» - на корпусе, нанесенными черными чернилами.
Содержимое капсул. Порошок от белого до желтовато-белого цвета.
Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг. По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 картонные пачки помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda».
И/или.
По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
В случае упаковки на ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия:
Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг. По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вложенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 картонные пачки помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda».
И/или.
По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вложенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Капсулы, 3 мг. Твердые, желатиновые, № 4; корпус и крышечка - - светло-серого цвета, с надписями «Takeda» - на крышечке и «3 mg» - на корпусе, нанесенными черными чернилами;
Капсулы, 4 мг. Твердые, желатиновые, № 3; корпус и крышечка - светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» - на крышечке и «4 mg» - на корпусе, нанесенными черными чернилами.
Содержимое капсул. Порошок от белого до желтовато-белого цвета.
Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг. По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 картонные пачки помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda».
И/или.
По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
В случае упаковки на ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия:
Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг. По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вложенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 картонные пачки помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda».
И/или.
По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вложенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы.
Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro >in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro >in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo >in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.
Кардиоэлектрофизиология. Нинларо не удлинял интервал QTc при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.
Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro >in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro >in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo >in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.
Кардиоэлектрофизиология. Нинларо не удлинял интервал QTc при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь медиана maxTmax иксазомиба в плазме составляла 1 Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58% по результатам популяционного анализа фармакокинетики. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28% и maxCmax на 69%.
Распределение. Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы и распределяется в эритроциты с соотношением «кровь-плазма», составляющем 10. ssVss составляет 543 л.
Выведение. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, системный клиренс составлял около 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. 1/2T1/2 в конечной фазе иксазомиба составлял 9,5 дня. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.
Метаболизм. После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов сYP и неCYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro >in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента сYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ сYP с оценочными долями участия: ЗА4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 206 (5%), 2С19 (5%) и 2С9 (< 1%).
Выделение. После перорального приема однократной дозы 14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% - с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3,5% введенной дозы.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2-2,7 м2) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.
Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин <ВГН и ACT>ВГН, или общий билирубин >1-1,5 × ВГН и любое значение ACT) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (N=12), умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг (общий билирубин >1,5-3 × ВГН,>3 × ВГН, N=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина better 90 мл/мин, N=18), тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин, N=14) или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (N=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время и после его проведения были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.
Распределение. Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы и распределяется в эритроциты с соотношением «кровь-плазма», составляющем 10. ssVss составляет 543 л.
Выведение. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, системный клиренс составлял около 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. 1/2T1/2 в конечной фазе иксазомиба составлял 9,5 дня. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.
Метаболизм. После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов сYP и неCYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro >in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента сYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ сYP с оценочными долями участия: ЗА4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 206 (5%), 2С19 (5%) и 2С9 (< 1%).
Выделение. После перорального приема однократной дозы 14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% - с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3,5% введенной дозы.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2-2,7 м2) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.
Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин <ВГН и ACT>ВГН, или общий билирубин >1-1,5 × ВГН и любое значение ACT) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (N=12), умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг (общий билирубин >1,5-3 × ВГН,>3 × ВГН, N=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина better 90 мл/мин, N=18), тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин, N=14) или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (N=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время и после его проведения были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Тромбоцитопения. Желудочно-кишечная токсичность. Периферическая нейропатия. Периферические отеки. Кожные реакции. Гепатотоксичность. Эмбриофетотоксичность.
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Тромбоцитопения. Желудочно-кишечная токсичность. Периферическая нейропатия. Периферические отеки. Кожные реакции. Гепатотоксичность. Эмбриофетотоксичность.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Краткое описание риска. Механизм действия Нинларо и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо на беременность или развитие эмбриона или плода отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо.
В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные, полученные в исследованиях на животных. При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (>0,3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0,3 мг/кг у кроликов были в 1,9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0,6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0,6 мг/кг были в 2,5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг.
Лактация.
Краткое описание риска. Нет данных о выделении Нинларо или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
Женщины и мужчины, способные к деторождению.
Контрацепция. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него. Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент сYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Краткое описание риска. Механизм действия Нинларо и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо на беременность или развитие эмбриона или плода отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо.
В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные, полученные в исследованиях на животных. При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (>0,3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0,3 мг/кг у кроликов были в 1,9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0,6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0,6 мг/кг были в 2,5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг.
Лактация.
Краткое описание риска. Нет данных о выделении Нинларо или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
Женщины и мужчины, способные к деторождению.
Контрацепция. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него. Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент сYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Способ применения и дозы
Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.
Внутрь, 1 раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых 3 нед 4-недельного цикла. Нинларо следует принимать по крайней мере за 1 ч до или по крайней мере через 2 ч после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.
Режим дозирования.
Рекомендуемые начальные дозы Нинларо составляют 4 мг, принимаемые внутрь 1 раз в неделю в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые начальные дозы леналидомида составляют 25 мг, принимаемые внутрь ежедневно с 1-го по 21-й дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые начальные дозы дексаметазона составляют 40 мг, применяемые в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни 28-дневного цикла лечения.
Таблица 1.
Схема применения Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.
V - прием лекарственного препарата.
N - отсутствие приема лекарственного препарата.
Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.
Перед началом нового цикла терапии:
- абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере. 1000/мм3;
- количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере 75000/мм3;
- негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1-й степени или ниже, по усмотрению врача.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Сопутствующая терапия.
Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих Нинларо, с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса ( см «Побочные действия»).
Задержка приема или пропущенные дозы. В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо препарат следует принять, только если до приема следующей запланированной дозы осталось >72 Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 ч перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.
В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.
Указания по изменению дозы.
Последовательность уменьшения дозы Нинларо представлена в таблице 2, рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.
Таблица 2.
Снижение дозы Нинларо вследствие нежелательных реакций.
* Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.
Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы Нинларо и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.
Таблица 3.
Указания по изменению дозы Нинларо при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.
*При повторных проявлениях токсичности рекомендуется использовать схему последовательного приема леналидомида и Нинларо.
**Градация основана на Общих терминологических критериях нежелательных явлений Национального института онкологии США (СТСАЕ, версия 4.03).
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 65 лет показали отсутствие необходимости в коррекции дозы иксазомиба.
В исследованиях иксазомиба не выявлено клинически значимых различий безопасности и эффективности препарата у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Нарушение функции печени. Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с умеренными (общий билирубин выше чем 1,5-3 . ВГН) или тяжелыми (общий билирубин выше чем 3 . ВГН) нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек. Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина ниже чем 30 мл/мин) или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующих диализа. Нинларо не может быть выведен путем проведения диализа. Относительно рекомендаций по дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Внутрь, 1 раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых 3 нед 4-недельного цикла. Нинларо следует принимать по крайней мере за 1 ч до или по крайней мере через 2 ч после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.
Режим дозирования.
Рекомендуемые начальные дозы Нинларо составляют 4 мг, принимаемые внутрь 1 раз в неделю в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые начальные дозы леналидомида составляют 25 мг, принимаемые внутрь ежедневно с 1-го по 21-й дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые начальные дозы дексаметазона составляют 40 мг, применяемые в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни 28-дневного цикла лечения.
Таблица 1.
Схема применения Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.
| 28-дневный цикл (4-недельный цикл) | ||||||||
| 1-я нед | 2-я нед | 3-я нед | 4-я нед | |||||
| 1-й день | 2-7-й дни | 8-й день | 9-14-й дни | 15-й день | 16-21-й дни | 22-й | 23-28-й дни | |
| Нинларо | V | N | V | N | V | N | N | N |
| Леналидомид | V | V ежедневно | V | V | N | N | ||
| Дексаметазон | V | N | V | N | V | N | V | N |
V - прием лекарственного препарата.
N - отсутствие приема лекарственного препарата.
Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.
Перед началом нового цикла терапии:
- абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере. 1000/мм3;
- количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере 75000/мм3;
- негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1-й степени или ниже, по усмотрению врача.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Сопутствующая терапия.
Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих Нинларо, с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса ( см «Побочные действия»).
Задержка приема или пропущенные дозы. В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо препарат следует принять, только если до приема следующей запланированной дозы осталось >72 Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 ч перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.
В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.
Указания по изменению дозы.
Последовательность уменьшения дозы Нинларо представлена в таблице 2, рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.
Таблица 2.
Снижение дозы Нинларо вследствие нежелательных реакций.
| Рекомендуемая начальная доза* | Первое уменьшение дозы | Второе уменьшение дозы | Отмена препарата |
| 4 мг | до 3 мг | до 2,3 мг |
* Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.
Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы Нинларо и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.
Таблица 3.
Указания по изменению дозы Нинларо при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.
| Гематологическая токсичность | Рекомендуемые действия |
| Тромбоцитопения (количество тромбоцитов) | |
| Менее 30000/мм3 | Не применять Нинларо и леналидомид, пока количество тромбоцитов не станет как минимум 30000 /мм3 |
| После нормализации продолжают применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно инструкции по его применению и продолжают применение Нинларо в его последней дозе | |
| Если количество тромбоцитов снова падает ниже чем 30000/мм3, не применять Нинларо и леналидомид, пока количество тромбоцитов не станет как минимум 30000/мм3 | |
| После нормализации продолжают применение Нинларо в следующей более низкой дозе и продолжают применение леналидомида в его последней дозе* | |
| Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов) | |
| Менее чем 500/мм3 | Не применять Нинларо и леналидомид, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет как минимум 500 /мм3 |
| Рассмотреть целесообразность применения гранулоцитарпого колониестимулирующего фактора (G-CSF) согласно инструкции по медицинскому применению | |
| Если абсолютное количество нейтрофилов снова падает ниже чем 500/мм3 , не применять Нинларо и леналидомид, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет по крайней мере 500 /мм3 | |
| Сыпь | |
| 2-я или 3-я степень** | Не применять леналидомид, пока сыпь не уменьшится до 1-й степени или ниже |
| После нормализации продолжают применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно инструкции по его применению | |
| Если появляется сыпь 2-й или 3-й степени, не применять Нинларо и леналидомид, пока сыпь не уменьшится до 1-й степени или ниже | |
| 4-я степень | Отменить схему лечения |
| Периферическая нейропатия | |
| Периферическая нейропатия 1-й степени с болью или периферическая нейропатия 2-й степени | Не применять Нинларо, пока периферическая нейропатия не уменьшится до 1-й степени или ниже без боли или до исходного состояния пациента. |
| После нормализации продолжают применение Нинларо в его последней дозе. | |
| Периферическая нейропатия 2-й степени с болью или периферическая нейропатия 3-й степени | Не применять Нинларо. Явления токсичности в целом должны уменьшиться до исходного состояния пациента или степени 1-й или ниже перед возобновлением приема Нинларо |
| После нормализации продолжают применение Нинларо в следующей более низкой дозе | |
| Периферическая нейропатия 4-й степени | |
| Другие виды негематологической токсичности | |
| Другие виды негематологической токсичности 3-й или 4-й степени | Не применять Нинларо. Явления токсичности в целом должны уменьшиться до исходного состояния пациента или 1-й степени или ниже перед возобновлением приема Нинларо |
| Если явление связано с Нинларо, после нормализации продолжают применение Нинларо в следующей более низкой дозе | |
*При повторных проявлениях токсичности рекомендуется использовать схему последовательного приема леналидомида и Нинларо.
**Градация основана на Общих терминологических критериях нежелательных явлений Национального института онкологии США (СТСАЕ, версия 4.03).
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 65 лет показали отсутствие необходимости в коррекции дозы иксазомиба.
В исследованиях иксазомиба не выявлено клинически значимых различий безопасности и эффективности препарата у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Нарушение функции печени. Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с умеренными (общий билирубин выше чем 1,5-3 . ВГН) или тяжелыми (общий билирубин выше чем 3 . ВГН) нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек. Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина ниже чем 30 мл/мин) или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующих диализа. Нинларо не может быть выведен путем проведения диализа. Относительно рекомендаций по дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные эффекты
|
|
- тромбоцитопения;
- желудочно-кишечная токсичность;
- периферическая нейропатия;
- периферические отеки;
- кожные реакции;
- гепатотоксичность.
Опыт применения в клинических исследованиях.
Поскольку Нинларо применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.
Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3-й фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо: N=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; N=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (?20 %), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо, и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39 по сравнению с 32%), тромбоцитопения (33 по сравнению с 21%), нейтропения (33 по сравнению с 30%), запор (30 по сравнению с 22%), периферическая нейропатия (25 по сравнению с 20%), тошнота (23 по сравнению с 18%), периферические отеки (23 по сравнению с 17%), рвота (20 по сравнению с 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21 по сравнению с 16%).
Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ?2% пациентов, включали тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).
Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) ( см табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (HP) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS): очень часто (?1/10); часто (?1/100 до <1/10); нечасто (?1/1000 до <1/100); редко (?1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).
Таблица 4.
Нежелательные реакции при применении Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3-й степени и 4-й степени).
| Класс системы органов/нежелательные реакции | Степень тяжести нежелательных реакций | ||
| все степени тяжести | 3-й степени тяжести | 4-й степени тяжести | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |||
| Инфекция верхних дыхательных путей | Очень часто | Нечасто | |
| Опоясывающий герпес | Часто | Часто | |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | |||
| Тромбоцитопения* | Часто | ||
| Нейтропения* | Часто | ||
| Со стороны нервной системы | |||
| Периферические нейропатии* | Часто | ||
| Со стороны ЖКТ | |||
| Диарея | Часто | ||
| Запор | |||
| Тошнота | Часто | ||
| Рвота | |||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Сыпь* | Часто | ||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | |||
| Боль в спине | |||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |||
| Периферические отеки | Часто | ||
* Представляет группу предпочтительных терминов.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Прекращение лечения.
Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ?1% пациентов в группе Нинларо.
Тромбоцитопения. У 3% пациентов, принимавших Нинларо, и 1% пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило <10000/мм3. У менее 1% пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до <5000/мм3. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у <1% пациентов в группе Нинларо и 1% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.
Токсические эффекты со стороны ЖКТ. Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо и <1% пациентов в группе плацебо.
Сыпь. Сыпь наблюдались у 18% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 10% пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3-й степени зарегистрирована у 2% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 1% в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у <1% пациентов в обеих группах.
Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия возникла у 25% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3-й степени зарегистрирована у 2% пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16 и 12% в группе Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (<1%). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо по сравнению с <1% пациентов в группе плацебо.
Расстройства зрения. Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему с Нинларо, и 15% у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5% при схеме с Нинларо и 4% при схеме с плацебо), сухость глаз (4% при схеме с Нинларо и <1% при схеме с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме с Нинларо и 1% при схеме с плацебо) и катаракта (4% при схеме с Нинларо и 5% при схеме с плацебо). Нежелательные реакции 3-й степени наблюдались у 2% пациентов в обеих группах.
Другие нежелательные реакции.
По доступным данным, полученным за рамками исследования 3-й фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
В базисном исследовании 3-й фазы (N=720) и двойном слепом плапебо-контролируемом исследовании (N=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе Нинларо и группе плацебо: усталость (26 против 24%), снижение аппетита (12 против 9%), артериальная гипотензия (4% в каждой группе), сердечная недостаточность (3% в каждой группе), аритмия (12 против 11%), а также нарушение функции печени, в тч изменение уровня печеночных ферментов (8 против 6%).
Частота возникновения тяжелых (3-4-й степени) форм гипокалиемии была выше в группе Нинларо (5%), чем в группе плацебо (<1%).
Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию Нинларо, леналидомид и дексаметазон, редко. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в тч не перечисленных в данном описании.
Взаимодействие
|
|
Мощные индукторы сYP3A. Следует избегать одновременного применения Нинларо с мощными индукторами сYP3A (такими как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Совместное применение Нинларо с рифампином понижает maxCmax иксазомиба на 54% и AUC на 74%.
Мощные ингибиторы сYP3A. Совместное применение Нинларо с кларитромицином, мощным ингибитором сYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.
Мощные ингибиторы СYР1А2. По данным популяционного анализа фармакокинетики, одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами сYP1А2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.
Влияние Нинларо на ЛС. Нинларо не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ сYP - 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активности сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4/5 или уровней, соответствующих иммунореактивных белков. При применении Нинларо не ожидается развития лекарственных взаимодействий путем подавления или индукции сYP.
Взаимодействия, связанные с переносчиками. Иксазомиб является низкоаффинным субстратом P-gp. Иксазомиб не является субстратом вCRP, MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных ОАТР (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором P-gp, вCRP, MRP2, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ (переносчика органических катионов) 2-го типа, ОАТ (переносчика органических анионов) 1-го и 3-го типа, МАТЕ (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2- При применении Нинларо не ожидается развития лекарственных взаимодействий, связанных с переносчиками.
Пероральные контрацептивы. При одновременном применении Нинларо с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором сYP3A4, а также других ферментов и белков-переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Передозировка
Лечение. В случае передозировки необходим мониторинг состояния пациента, наличия нежелательных реакций ( см «Побочные действия»), а также проведение симптоматической терапии. Специфического антидота для применения при передозировке Нинларо не существует.
Особые указания
Тромбоцитопения. Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14-21-м днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и 1% пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ≤10000/мм3. У менее чем 1% пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ≤5000/мм3. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (<1% пациентов при применении Нинларо и 2% пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трех применяемых ЛС). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо.
Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо.
Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых 3 циклов терапии. Тромбоцитопения коррегируется с помощью изменений дозы ( см «Способ применения и дозы») и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.
Желудочно-кишечная токсичность. На фоне применения Нинларо отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 36% пациентов при схеме применения с плацебо, запор - у 34 и 25% пациентов соответственно, тошнота - у 26 и 21% пациентов соответственно и рвота - у 22 и 11% пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у 1% пациентов при применении Нинларо и <1% пациентов при применении плацебо. При симптомах 3-й или 4-й степени модифицируют дозу ( см «Способ применения и дозы»).
Периферическая нейропатия. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели 1-ю степень (18% при схеме применения с Нинларо и 14% при схеме применения с плацебо) и 2-ю степень (8% при схеме применения с Нинларо и 5% при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии 3-й степени наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций 4-й степени или серьезных нежелательных реакций не отмечено.
Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19 и 14% при схеме с Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1%). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у 1% пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы ( см «Способ применения и дозы»).
Периферические отеки. Периферические отеки были описаны у 25 и 18% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели 1-ю степень (16% при схеме применения с Нинларо и 13% при схеме применения с плацебо) и 2-ю степень (7% при схеме применения с Нинларо и 4% при схеме применения с плацебо).
Периферические отеки 3-й степени наблюдались у 2 и 1% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Периферических отеков 4-й степени не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах 3-й или 4-й степени коррегируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо ( см «Способ применения и дозы»).
Кожные реакции. Сыпь описана у 19% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 11% пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели 1-ю степень (10% при схеме применения с Нинларо и 7% при схеме применения с плацебо) или 2-ю степень (6% при схеме применения с Нинларо 3 % при схеме применения с плацебо). Сыпь 3-й степени отмечена у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 1% пациентов при схеме применения с плацебо.
Нежелательных реакций в виде сыпи 4-й степени или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макулопапулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у <1% пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае 2-й степени или выше ( см «Способ применения и дозы»).
Гепатотоксичность. Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1% пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо. Были отмечены нарушения функции печени (6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо).
Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и коррегировать дозу при симптомах 3-й или 4-й степени ( см «Способ применения и дозы»).
Эмбриофетотоксичность. На основании знаний о механизме действия и результатов исследований на животных Нинларо может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Адекватные и строго контролируемые исследования применения Нинларо у беременных женщин отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы.
Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности в период применения Нинларо. Если Нинларо применяется в период беременности или женщина забеременела во время применения Нинларо, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных средств контрацепции в период применения Нинларо и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Нинларо является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.
Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Нинларо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.
Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо.
Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых 3 циклов терапии. Тромбоцитопения коррегируется с помощью изменений дозы ( см «Способ применения и дозы») и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.
Желудочно-кишечная токсичность. На фоне применения Нинларо отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 36% пациентов при схеме применения с плацебо, запор - у 34 и 25% пациентов соответственно, тошнота - у 26 и 21% пациентов соответственно и рвота - у 22 и 11% пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у 1% пациентов при применении Нинларо и <1% пациентов при применении плацебо. При симптомах 3-й или 4-й степени модифицируют дозу ( см «Способ применения и дозы»).
Периферическая нейропатия. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели 1-ю степень (18% при схеме применения с Нинларо и 14% при схеме применения с плацебо) и 2-ю степень (8% при схеме применения с Нинларо и 5% при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии 3-й степени наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций 4-й степени или серьезных нежелательных реакций не отмечено.
Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19 и 14% при схеме с Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1%). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у 1% пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы ( см «Способ применения и дозы»).
Периферические отеки. Периферические отеки были описаны у 25 и 18% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели 1-ю степень (16% при схеме применения с Нинларо и 13% при схеме применения с плацебо) и 2-ю степень (7% при схеме применения с Нинларо и 4% при схеме применения с плацебо).
Периферические отеки 3-й степени наблюдались у 2 и 1% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Периферических отеков 4-й степени не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах 3-й или 4-й степени коррегируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо ( см «Способ применения и дозы»).
Кожные реакции. Сыпь описана у 19% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 11% пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели 1-ю степень (10% при схеме применения с Нинларо и 7% при схеме применения с плацебо) или 2-ю степень (6% при схеме применения с Нинларо 3 % при схеме применения с плацебо). Сыпь 3-й степени отмечена у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 1% пациентов при схеме применения с плацебо.
Нежелательных реакций в виде сыпи 4-й степени или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макулопапулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у <1% пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае 2-й степени или выше ( см «Способ применения и дозы»).
Гепатотоксичность. Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1% пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо. Были отмечены нарушения функции печени (6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо).
Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и коррегировать дозу при симптомах 3-й или 4-й степени ( см «Способ применения и дозы»).
Эмбриофетотоксичность. На основании знаний о механизме действия и результатов исследований на животных Нинларо может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Адекватные и строго контролируемые исследования применения Нинларо у беременных женщин отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы.
Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности в период применения Нинларо. Если Нинларо применяется в период беременности или женщина забеременела во время применения Нинларо, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных средств контрацепции в период применения Нинларо и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Нинларо является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.
Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Нинларо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Ixazomib.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата;Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Тромбоцитопения. желудочно-кишечная токсичность. периферическая нейропатия. периферические отеки. кожные реакции. гепатотоксичность. эмбриофетотоксичность.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Ixazomib.
Следующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе «Особые указания»:- тромбоцитопения;
- желудочно-кишечная токсичность;
- периферическая нейропатия;
- периферические отеки;
- кожные реакции;
- гепатотоксичность.
Опыт применения в клинических исследованиях.
Поскольку Нинларо применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.
Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3-й фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо: N=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; N=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (?20 %), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо, и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39 по сравнению с 32%), тромбоцитопения (33 по сравнению с 21%), нейтропения (33 по сравнению с 30%), запор (30 по сравнению с 22%), периферическая нейропатия (25 по сравнению с 20%), тошнота (23 по сравнению с 18%), периферические отеки (23 по сравнению с 17%), рвота (20 по сравнению с 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21 по сравнению с 16%).
Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ?2% пациентов, включали тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).
Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) ( см табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (HP) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS): очень часто (?1/10); часто (?1/100 до <1/10); нечасто (?1/1000 до <1/100); редко (?1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).
Таблица 4.
Нежелательные реакции при применении Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3-й степени и 4-й степени).
| Класс системы органов/нежелательные реакции | Степень тяжести нежелательных реакций | все степени тяжести 3-й степени тяжести 4-й степени тяжести | Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция верхних дыхательных путей Очень часто Нечасто Опоясывающий герпес Часто Со стороны системы крови и лимфатической системы Тромбоцитопения* Нейтропения* Со стороны нервной системы Периферические нейропатии* Со стороны ЖКТ Диарея Запор Тошнота Рвота Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь* Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в спине Общие расстройства и нарушения в месте введения Периферические отеки |
* Представляет группу предпочтительных терминов.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Прекращение лечения.
Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ?1% пациентов в группе Нинларо.
Тромбоцитопения. У 3% пациентов, принимавших Нинларо, и 1% пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило <10000/мм3. У менее 1% пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до <5000/мм3. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у <1% пациентов в группе Нинларо и 1% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.
Токсические эффекты со стороны ЖКТ. Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо и <1% пациентов в группе плацебо.
Сыпь. Сыпь наблюдались у 18% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 10% пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3-й степени зарегистрирована у 2% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 1% в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у <1% пациентов в обеих группах.
Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия возникла у 25% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3-й степени зарегистрирована у 2% пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16 и 12% в группе Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (<1%). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо по сравнению с <1% пациентов в группе плацебо.
Расстройства зрения. Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему с Нинларо, и 15% у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5% при схеме с Нинларо и 4% при схеме с плацебо), сухость глаз (4% при схеме с Нинларо и <1% при схеме с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме с Нинларо и 1% при схеме с плацебо) и катаракта (4% при схеме с Нинларо и 5% при схеме с плацебо). Нежелательные реакции 3-й степени наблюдались у 2% пациентов в обеих группах.
Другие нежелательные реакции.
По доступным данным, полученным за рамками исследования 3-й фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
В базисном исследовании 3-й фазы (N=720) и двойном слепом плапебо-контролируемом исследовании (N=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе Нинларо и группе плацебо: усталость (26 против 24%), снижение аппетита (12 против 9%), артериальная гипотензия (4% в каждой группе), сердечная недостаточность (3% в каждой группе), аритмия (12 против 11%), а также нарушение функции печени, в тч изменение уровня печеночных ферментов (8 против 6%).
Частота возникновения тяжелых (3-4-й степени) форм гипокалиемии была выше в группе Нинларо (5%), чем в группе плацебо (<1%).
Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию Нинларо, леналидомид и дексаметазон, редко. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в тч не перечисленных в данном описании.