|
|
Другие названия и синонимы
Blincyto.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01FX07 Блинатумомаб.
Условия хранения
При температуре 2-8 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света.
(не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
(не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Характеристика вещества
Моноклональные антитела.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE) и представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном сD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном сD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя сD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с сD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролифирации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток и приводит к ликвидации клеток сD19+.
Фармакодинамические эффекты.
У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной в/в инфузии в течение 4 нед фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.
После начала инфузии блинатумомаба или увеличения дозы наблюдалось перераспределение периферических Т-клеток ( адгезия Т-клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов уровни Т-клеток первоначально снижались в течение 1-2 дней, а затем возвращались к исходным в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение числа Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).
У большинства пациентов уровни периферических В-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ≥5 мкг/м2/день или ≥9 мкг/день. Восстановление числа периферических В-клеток в течение 2 нед перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное истощение В-клеток происходило при дозах 0,5 и 1,5 мкг/м2/день, а у нескольких неотвечающих - при более высоких дозах.
Было отмечено повышение концентраций ИЛ-6, ИЛ-10 и интерферона γ (ИФН-γ) при определении уровней цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-α и ИФН-γ. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые 2 дня после начала инфузии блинатумомаба. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24-48 ч во время инфузии. В последующих циклах лечения повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 ч первого цикла лечения.
Иммуногенность.
Иммуногенность блинатумомаба была оценена с помощью скринингового иммуноанализа методом определения электрохемилюминесценции для обнаружения связывающих его антител. Для пациентов с положительным результатом в скрининговом иммуноанализе сыворотки был выполнен биологический анализ in vitro >in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.
В клинических исследованиях у 0,9% (2 из 225) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших блинатумомаб, обнаружен положительный результат на антитела к этому биспецифическому активатору; в обоих случаях антитела были нейтрализующими.
Образование антител к блинатумомабу может повлиять на его фармакокинетику. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.
Как и все терапевтические белки блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует провести соответствующий анализ (исследование) для их выявления.
Обнаружение образования антител к блинатумомабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, нескольких факторов, в тч методика анализа, обращение с пробами, время отбора проб, сопутствующие ЛС и основное заболевание, могут влиять на частоту положительного ответа на антитела (включая нейтрализующие антитела). По этим причинам, сравнение частоты возникновения антител к блинатумомабу с частотой возникновения антител к другим ЛС может вводить в заблуждение.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м2/день (приблизительно эквивалентно от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной в/в инфузии ssCss в сыворотке была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение среднего значения ssCss было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего/рефрактерного OЛЛ, средняя ssCss (СО - стандартное отклонение) была 211 (258) и 621 (502) пг/мл соответственно.
Распределение.
Расчетный средний dVd (СО) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2,89) л.
Метаболизм.
Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что как и другие терапевтические белки, блинатумомаб будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.
Выведение.
Расчетный средний системный клиренс (СО) при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/ Средний 1/2T1/2 (СО) составлял 2,11 (1,42) При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма с мочой.
Взаимодействие.
Результаты теста in vitro >in vitro в гепатоцитах человека показывают, что блинатумомаб не влияет на активность изоферментов системы сYP450.
Транзиторное повышение цитокинов может повлиять на активность изоферментов сYP450. Исходя из физиологических моделей фармакокинетики, влияние транзиторного повышения цитокинов на активность изоферментов сYP450 составляет менее 30% и длится меньше одной недели; влияние на экспозиции чувствительных субстратов сYP450 меньше 2-кратного. Следовательно, опосредованное блинатумомабом повышение цитокинов, по-видимому, имеет низкий потенциал клинически значимого взаимодействия.
Особые группы пациентов.
Дети. При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м2/день носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средняя ssCss (СО) составляла 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м2/день соответственно. Расчетный средний dVd (СО), клиренс (СО) и 1/2T1/2 (СО) составляли 3,91 (3,36) л/м2, 1,88 (1,9) л/ч/м2 и 2,19 (1,53) ч соответственно.
Масса, площадь поверхности тела, пол и возраст. Чтобы оценить влияние демографии на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 мес до 80 лет), пол, масса тела (от 7,5 до 149 кг) и площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,7 м2) не влияют на фармакокинетику блинатумомаба.
Почечная недостаточность. Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (коэффициент вариации до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимое влияние функции почек на клинические исходы не ожидается.
Механизм действия.
Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE) и представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном сD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном сD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя сD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с сD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролифирации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток и приводит к ликвидации клеток сD19+.
Фармакодинамические эффекты.
У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной в/в инфузии в течение 4 нед фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.
После начала инфузии блинатумомаба или увеличения дозы наблюдалось перераспределение периферических Т-клеток ( адгезия Т-клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов уровни Т-клеток первоначально снижались в течение 1-2 дней, а затем возвращались к исходным в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение числа Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).
У большинства пациентов уровни периферических В-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ≥5 мкг/м2/день или ≥9 мкг/день. Восстановление числа периферических В-клеток в течение 2 нед перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное истощение В-клеток происходило при дозах 0,5 и 1,5 мкг/м2/день, а у нескольких неотвечающих - при более высоких дозах.
Было отмечено повышение концентраций ИЛ-6, ИЛ-10 и интерферона γ (ИФН-γ) при определении уровней цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-α и ИФН-γ. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые 2 дня после начала инфузии блинатумомаба. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24-48 ч во время инфузии. В последующих циклах лечения повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 ч первого цикла лечения.
Иммуногенность.
Иммуногенность блинатумомаба была оценена с помощью скринингового иммуноанализа методом определения электрохемилюминесценции для обнаружения связывающих его антител. Для пациентов с положительным результатом в скрининговом иммуноанализе сыворотки был выполнен биологический анализ in vitro >in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.
В клинических исследованиях у 0,9% (2 из 225) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших блинатумомаб, обнаружен положительный результат на антитела к этому биспецифическому активатору; в обоих случаях антитела были нейтрализующими.
Образование антител к блинатумомабу может повлиять на его фармакокинетику. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.
Как и все терапевтические белки блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует провести соответствующий анализ (исследование) для их выявления.
Обнаружение образования антител к блинатумомабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, нескольких факторов, в тч методика анализа, обращение с пробами, время отбора проб, сопутствующие ЛС и основное заболевание, могут влиять на частоту положительного ответа на антитела (включая нейтрализующие антитела). По этим причинам, сравнение частоты возникновения антител к блинатумомабу с частотой возникновения антител к другим ЛС может вводить в заблуждение.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м2/день (приблизительно эквивалентно от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной в/в инфузии ssCss в сыворотке была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение среднего значения ssCss было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего/рефрактерного OЛЛ, средняя ssCss (СО - стандартное отклонение) была 211 (258) и 621 (502) пг/мл соответственно.
Распределение.
Расчетный средний dVd (СО) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2,89) л.
Метаболизм.
Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что как и другие терапевтические белки, блинатумомаб будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.
Выведение.
Расчетный средний системный клиренс (СО) при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/ Средний 1/2T1/2 (СО) составлял 2,11 (1,42) При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма с мочой.
Взаимодействие.
Результаты теста in vitro >in vitro в гепатоцитах человека показывают, что блинатумомаб не влияет на активность изоферментов системы сYP450.
Транзиторное повышение цитокинов может повлиять на активность изоферментов сYP450. Исходя из физиологических моделей фармакокинетики, влияние транзиторного повышения цитокинов на активность изоферментов сYP450 составляет менее 30% и длится меньше одной недели; влияние на экспозиции чувствительных субстратов сYP450 меньше 2-кратного. Следовательно, опосредованное блинатумомабом повышение цитокинов, по-видимому, имеет низкий потенциал клинически значимого взаимодействия.
Особые группы пациентов.
Дети. При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м2/день носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средняя ssCss (СО) составляла 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м2/день соответственно. Расчетный средний dVd (СО), клиренс (СО) и 1/2T1/2 (СО) составляли 3,91 (3,36) л/м2, 1,88 (1,9) л/ч/м2 и 2,19 (1,53) ч соответственно.
Масса, площадь поверхности тела, пол и возраст. Чтобы оценить влияние демографии на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 мес до 80 лет), пол, масса тела (от 7,5 до 149 кг) и площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,7 м2) не влияют на фармакокинетику блинатумомаба.
Почечная недостаточность. Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (коэффициент вариации до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимое влияние функции почек на клинические исходы не ожидается.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к блинатумомабу; тяжелая степень почечной недостаточности; тяжелая степень печеночной недостаточности; беременность; период грудного вскармливания.
При беременности и кормлении грудью
Безопасность и эффективность блинатумомаба у беременных женщин не установлены. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никаких признаков материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности обнаружено не было. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.
Эксперименты на животных не всегда позволяют экстраполировать данные на человека. Поэтому неизвестно, может ли блинатумомаб повредить плоду при введении беременной женщине. Применение блинатумомаба при беременности противопоказано.
Неизвестно, выводится ли блинатумомаб в материнское молоко. Вследствие потенциальной способности блинатумомаба вызывать нежелательные явления у младенцев его применение в период грудного вскармливания противопоказано.
Исследований для оценки воздействия блинатумомаба на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было.
Эксперименты на животных не всегда позволяют экстраполировать данные на человека. Поэтому неизвестно, может ли блинатумомаб повредить плоду при введении беременной женщине. Применение блинатумомаба при беременности противопоказано.
Неизвестно, выводится ли блинатумомаб в материнское молоко. Вследствие потенциальной способности блинатумомаба вызывать нежелательные явления у младенцев его применение в период грудного вскармливания противопоказано.
Исследований для оценки воздействия блинатумомаба на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было.
Побочные эффекты
Наиболее серьезные нежелательные реакции (НР), которые могут возникать во время лечения блинатумомабом включают неврологические явления, инфекции, синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли (СЛО) и нейтропению/фебрильную нейтропению.
Наиболее распространенными НР (возникающими у >20% пациентов по результатам анализа объединенных данных клинических исследований (n=475) были гипертермия, головная боль, утомляемость, тошнота, тремор, гипокалиемия, диарея и озноб.
НР представлены ниже по классам систем органов по MedDRA >MedDRA и категориям частоты. Категории частоты были определены по общему коэффициенту частоты, зарегистрированному для каждой НР в объединенных данных клинических исследований (n=475). В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); редко (≥1/1000, <1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции1,2, грибковые инфекции1,2, вирусные инфекции1,2, инфекции других патогенов2; часто - сепсис, пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; часто - лейкоцитоз, лимфопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.
Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов1; часто - цитокиновая буря, гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли.
Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания1, дезориентация.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор1, головокружение; часто - энцефалопатия1, афазия, парестезия, судорога, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.
Со стороны сердца. Часто - тахикардия.
Со стороны сосудов. Очень часто - понижение АД; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто - гипертермия, периферический отек, озноб, утомляемость, боль в груди; часто - отек.
Лабораторные показатели: очень часто - повышение массы тела, повышение концентрации ферментов печени1 (включая АЛТ и АСТ); часто - снижение уровня Ig, повышение билирубина крови, повышение концентрации ГГТ.
Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто - инфузионные реакции (и сязанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение и повышение АД.
1Дополнительная информация приведена ниже в разделе Описание отдельных НР.
2Группа терминов высокого уровня по MedDRA >MedDRA (MedDRA версии 16.1).
Описание отдельных НР.
Неврологические явления. Примерно у 50% пациентов сообщалось о развитии одной или нескольких неврологических НР (включая психические расстройства), в первую очередь с вовлечением ЦНС. Серьезные неврологические НР наблюдались у менее 20% пациентов, из которых наиболее распространенным были энцефалопатия, тремор и спутанность сознания. Сообщалось об энцефалопатии с летальным исходом, однако большинство неврологических явлений (>90%) были клинически обратимыми. Медиана времени до начала неврологического явления составила 9 дней (клинический контроль неврологических явлений - см «Меры предосторожности»).
Инфекции. У пациентов, получавших блинатумомаб, были зарегистрированы жизнеугрожающие или смертельные вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Кроме того, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например вирусы Джона Каннингема и полиомы). У пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG ≥2 баллов при оценке наблюдались серьезные инфекции с более высокой частотой по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2 баллов.
Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Серьезные реакции СВЦ были зарегистрированы у <2% пациентов с медианой времени до начала 2 дня (клинический контроль СВЦ - см «Меры предосторожности»).
Повышение концентраций ферментов печени. Приблизительно у 30% пациентов зарегистрировано повышение концентраций ферментов печени. У менее 2% пациентов наблюдались серьезные НР, такие как повышение AЛT, ACT и билирубина в крови. Медиана времени до начала первого явления была 3 дня от начала лечения блинатумомабом и не требовала приостановления или прекращения лечения. НР со стороны печени, как правило, были короткими по продолжительности и быстро разрешались, часто при продолжении непрерывной инфузии блинатумомаба.
Дети.
Опыт применения у детей ограничен. Блинатумомаб оценивался у детей с рецидивирующим или рефрактерным OЛЛ из клеток - предшественников В-клеток в исследовании I/II фазы с эскалацией/оценкой дозы. Зарегистрирован случай сердечной недостаточности со смертельным исходом при жизнеугрожающем СВЦ и синдроме лизиса опухоли (CЛO) при применении дозы, рекомендованной взрослым пациентам.
ОЛЛ у детей. Нежелательные реакции у детей, получающих блинатумомаб, были схожи с наблюдаемыми у взрослых пациентов. НР, наблюдаемые чаще в детской популяции в сравнении с взрослой популяцией, представлены ниже.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Ринит.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипофосфатемия, гипокальциемия.
Со стороны ССС. Гипертония.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Носовое кровотечение.
Лабораторные показатели. Повышение концентрации ЛДГ в крови.
Пожилые.
В целом, профили безопасности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших блинатумомаб, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
Опыт пострегистрационного применения.
У пациентов, получающих блинатумомаб, отмечались жизнеугрожающие и смертельные НР.
Наиболее распространенными НР (возникающими у >20% пациентов по результатам анализа объединенных данных клинических исследований (n=475) были гипертермия, головная боль, утомляемость, тошнота, тремор, гипокалиемия, диарея и озноб.
НР представлены ниже по классам систем органов по MedDRA >MedDRA и категориям частоты. Категории частоты были определены по общему коэффициенту частоты, зарегистрированному для каждой НР в объединенных данных клинических исследований (n=475). В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); редко (≥1/1000, <1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции1,2, грибковые инфекции1,2, вирусные инфекции1,2, инфекции других патогенов2; часто - сепсис, пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; часто - лейкоцитоз, лимфопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.
Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов1; часто - цитокиновая буря, гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли.
Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания1, дезориентация.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор1, головокружение; часто - энцефалопатия1, афазия, парестезия, судорога, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.
Со стороны сердца. Часто - тахикардия.
Со стороны сосудов. Очень часто - понижение АД; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто - гипертермия, периферический отек, озноб, утомляемость, боль в груди; часто - отек.
Лабораторные показатели: очень часто - повышение массы тела, повышение концентрации ферментов печени1 (включая АЛТ и АСТ); часто - снижение уровня Ig, повышение билирубина крови, повышение концентрации ГГТ.
Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто - инфузионные реакции (и сязанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение и повышение АД.
1Дополнительная информация приведена ниже в разделе Описание отдельных НР.
2Группа терминов высокого уровня по MedDRA >MedDRA (MedDRA версии 16.1).
Описание отдельных НР.
Неврологические явления. Примерно у 50% пациентов сообщалось о развитии одной или нескольких неврологических НР (включая психические расстройства), в первую очередь с вовлечением ЦНС. Серьезные неврологические НР наблюдались у менее 20% пациентов, из которых наиболее распространенным были энцефалопатия, тремор и спутанность сознания. Сообщалось об энцефалопатии с летальным исходом, однако большинство неврологических явлений (>90%) были клинически обратимыми. Медиана времени до начала неврологического явления составила 9 дней (клинический контроль неврологических явлений - см «Меры предосторожности»).
Инфекции. У пациентов, получавших блинатумомаб, были зарегистрированы жизнеугрожающие или смертельные вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Кроме того, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например вирусы Джона Каннингема и полиомы). У пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG ≥2 баллов при оценке наблюдались серьезные инфекции с более высокой частотой по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2 баллов.
Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Серьезные реакции СВЦ были зарегистрированы у <2% пациентов с медианой времени до начала 2 дня (клинический контроль СВЦ - см «Меры предосторожности»).
Повышение концентраций ферментов печени. Приблизительно у 30% пациентов зарегистрировано повышение концентраций ферментов печени. У менее 2% пациентов наблюдались серьезные НР, такие как повышение AЛT, ACT и билирубина в крови. Медиана времени до начала первого явления была 3 дня от начала лечения блинатумомабом и не требовала приостановления или прекращения лечения. НР со стороны печени, как правило, были короткими по продолжительности и быстро разрешались, часто при продолжении непрерывной инфузии блинатумомаба.
Дети.
Опыт применения у детей ограничен. Блинатумомаб оценивался у детей с рецидивирующим или рефрактерным OЛЛ из клеток - предшественников В-клеток в исследовании I/II фазы с эскалацией/оценкой дозы. Зарегистрирован случай сердечной недостаточности со смертельным исходом при жизнеугрожающем СВЦ и синдроме лизиса опухоли (CЛO) при применении дозы, рекомендованной взрослым пациентам.
ОЛЛ у детей. Нежелательные реакции у детей, получающих блинатумомаб, были схожи с наблюдаемыми у взрослых пациентов. НР, наблюдаемые чаще в детской популяции в сравнении с взрослой популяцией, представлены ниже.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Ринит.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипофосфатемия, гипокальциемия.
Со стороны ССС. Гипертония.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Носовое кровотечение.
Лабораторные показатели. Повышение концентрации ЛДГ в крови.
Пожилые.
В целом, профили безопасности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших блинатумомаб, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
Опыт пострегистрационного применения.
У пациентов, получающих блинатумомаб, отмечались жизнеугрожающие и смертельные НР.
Взаимодействие
|
|
Передозировка
Зарегистрированы случаи передозировок, включая одного пациента, который получил 133-кратную рекомендуемую терапевтическую дозу блинатумомаба, введенную в течение короткого промежутка времени.
Симптомы. Передозировка вызывала НР, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль.
Лечение. Инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением ( см «Меры предосторожности»). После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения блинатумомаба в правильной терапевтической дозе.
Симптомы. Передозировка вызывала НР, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль.
Лечение. Инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением ( см «Меры предосторожности»). После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения блинатумомаба в правильной терапевтической дозе.
Способ применения и дозы
В/в. Блинатумомаб вводят в виде непрерывной в/в инфузии, при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными перерывами в лечении.
Меры предосторожности применения
Неврологические явления.
У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались неврологические явления. Неврологические явления 3-й степени или выше (тяжелые или жизнеугрожающие) после начала введения блинатумомаба включали энцефалопатию, судороги, расстройства речи, нарушения сознания, в тч спутанность сознания и дезориентацию, расстройства координации и равновесия. Медианное время до наступления неврологического явления составляло 9 дней, причем большинство явлений разрешалось и нечасто требовало отмены терапии. Некоторые явления привели к летальному исходу.
Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен.
Пациенты, получающие блинатумомаб, должны клинически наблюдаться на признаки и симптомы неврологических явлений. Контроль этих признаков и симптомов может потребовать временного приостановления или прекращения терапии.
Инфекции.
Пациенты с ОЛЛ имеют ослабленный иммунитет и, следовательно, подвержены повышенному риску серьезных инфекций. У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались серьезные инфекции, включая сепсис, пневмонию, бактериемию, оппортунистические инфекции и инфекции в месте введения катетера, некоторые из которых были жизнеугрожающими или со смертельным исходом.
Пациенты с функциональным статусом ECOG ≥2 баллов показывали более высокую частоту серьезных инфекций по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2 баллов. Опыт применения блинатумомаба у пациентов с активной неконтролируемой инфекцией ограничен.
Необходимо наблюдение пациентов на признаки и симптомы инфекции и надлежащее лечение. Контроль инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.
СВЦ.
СВЦ, который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьезные НР, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение АД, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления нечасто приводили к отмене терапии. В некоторых случаях на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров, и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов. Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.
Для снижения риска СВЦ важно начать лечение блинатумомабом в рекомендованной начальной дозе. Контроль СВЦ может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии.
Инфузионные реакции.
Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ ( см «Побочные действия»).
Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение иифузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.
СЛО.
У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдался сЛO, который может быть жизнеугрожающим или летальным.
Для предотвращения СЛО во время лечения блинатумомабом должны быть приняты соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов СЛО. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии.
Нейтропения и фебрильная нейтропения.
У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались нейтропения и фебрильная нейтропения, включая жизнеугрожающие случаи. Необходим мониторинг лабораторных показателей (включая, среди прочего, число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов в крови) во время инфузии блинатумомаба и соответствующее лечение.
Повышение концентрации ферментов печени.
Лечение блинатумомабом было ассоциировано с транзиторными повышениями концентраций печеночных ферментов. Большинство из этих событий наблюдались в течение первой недели с начала применения блинатумомаба и не требовали приостановления или прекращения терапии.
До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентрации AЛT, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.
Панкреатит.
В клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения у пациентов, получающих блинатумомаб, отмечались жизнеугрожающие или смертельные случаи панкреатита. В некоторых случаях терапия стероидами в высоких дозах может способствовать развитию панкреатита.
Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены блинатумомаба.
Лeйкоэнцефалопатия.
У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались изменения на магнитно-резонансной томограмме головного мозга, указывающие на лейкоэнцефалопатию, особенно у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области головы и антилейкозной химиотерапией (включая высокие дозы системного метотрексата или интратекального цитарабина). Клиническое значение этих изменений на томограмме неизвестно.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность блинатумомаба изучались у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток - предшественников В-клеток, отрицательных по филадельфийской хромосоме.
В открытом исследовании, включившем 93 пациента, 70 пациентов (в возрасте от 7 мес до 17 лет) получили рекомендованную дозу. В каждом цикле лечения блинатумомаб вводился в виде непрерывной в/в инфузии в течение 28 дней (4 нед) с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом в лечении.
В фазе оценки дозы исследования у 1 пациента отмечался летальный случай остановки сердца на фоне жизнеугрожающей степени СВЦ и СЛО при дозе, превышающей максимально переносимую/рекомендованную ( см «Меры предосторожности», «Побочные действия»).
Пожилые пациенты. Как правило, безопасность и эффективность у пожилых пациентов (≥65 лет), получавших блинатумомаб, и пациентов младше 65 лет были сходными. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
Печеночная недостаточность. Формальных фармакокинетических исследований применения блинатумомаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.
Почечная недостаточность. Формальных фармакокинетических исследований применения блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось ( см «Фармакология»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования влияния блинатумомаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако из-за возможности неврологических явлений у пациентов, получающих блинатумомаб, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.
У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались неврологические явления. Неврологические явления 3-й степени или выше (тяжелые или жизнеугрожающие) после начала введения блинатумомаба включали энцефалопатию, судороги, расстройства речи, нарушения сознания, в тч спутанность сознания и дезориентацию, расстройства координации и равновесия. Медианное время до наступления неврологического явления составляло 9 дней, причем большинство явлений разрешалось и нечасто требовало отмены терапии. Некоторые явления привели к летальному исходу.
Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен.
Пациенты, получающие блинатумомаб, должны клинически наблюдаться на признаки и симптомы неврологических явлений. Контроль этих признаков и симптомов может потребовать временного приостановления или прекращения терапии.
Инфекции.
Пациенты с ОЛЛ имеют ослабленный иммунитет и, следовательно, подвержены повышенному риску серьезных инфекций. У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались серьезные инфекции, включая сепсис, пневмонию, бактериемию, оппортунистические инфекции и инфекции в месте введения катетера, некоторые из которых были жизнеугрожающими или со смертельным исходом.
Пациенты с функциональным статусом ECOG ≥2 баллов показывали более высокую частоту серьезных инфекций по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2 баллов. Опыт применения блинатумомаба у пациентов с активной неконтролируемой инфекцией ограничен.
Необходимо наблюдение пациентов на признаки и симптомы инфекции и надлежащее лечение. Контроль инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.
СВЦ.
СВЦ, который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьезные НР, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение АД, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления нечасто приводили к отмене терапии. В некоторых случаях на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров, и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов. Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.
Для снижения риска СВЦ важно начать лечение блинатумомабом в рекомендованной начальной дозе. Контроль СВЦ может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии.
Инфузионные реакции.
Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ ( см «Побочные действия»).
Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение иифузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.
СЛО.
У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдался сЛO, который может быть жизнеугрожающим или летальным.
Для предотвращения СЛО во время лечения блинатумомабом должны быть приняты соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов СЛО. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии.
Нейтропения и фебрильная нейтропения.
У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались нейтропения и фебрильная нейтропения, включая жизнеугрожающие случаи. Необходим мониторинг лабораторных показателей (включая, среди прочего, число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов в крови) во время инфузии блинатумомаба и соответствующее лечение.
Повышение концентрации ферментов печени.
Лечение блинатумомабом было ассоциировано с транзиторными повышениями концентраций печеночных ферментов. Большинство из этих событий наблюдались в течение первой недели с начала применения блинатумомаба и не требовали приостановления или прекращения терапии.
До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентрации AЛT, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.
Панкреатит.
В клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения у пациентов, получающих блинатумомаб, отмечались жизнеугрожающие или смертельные случаи панкреатита. В некоторых случаях терапия стероидами в высоких дозах может способствовать развитию панкреатита.
Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены блинатумомаба.
Лeйкоэнцефалопатия.
У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались изменения на магнитно-резонансной томограмме головного мозга, указывающие на лейкоэнцефалопатию, особенно у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области головы и антилейкозной химиотерапией (включая высокие дозы системного метотрексата или интратекального цитарабина). Клиническое значение этих изменений на томограмме неизвестно.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность блинатумомаба изучались у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток - предшественников В-клеток, отрицательных по филадельфийской хромосоме.
В открытом исследовании, включившем 93 пациента, 70 пациентов (в возрасте от 7 мес до 17 лет) получили рекомендованную дозу. В каждом цикле лечения блинатумомаб вводился в виде непрерывной в/в инфузии в течение 28 дней (4 нед) с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом в лечении.
В фазе оценки дозы исследования у 1 пациента отмечался летальный случай остановки сердца на фоне жизнеугрожающей степени СВЦ и СЛО при дозе, превышающей максимально переносимую/рекомендованную ( см «Меры предосторожности», «Побочные действия»).
Пожилые пациенты. Как правило, безопасность и эффективность у пожилых пациентов (≥65 лет), получавших блинатумомаб, и пациентов младше 65 лет были сходными. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
Печеночная недостаточность. Формальных фармакокинетических исследований применения блинатумомаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.
Почечная недостаточность. Формальных фармакокинетических исследований применения блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось ( см «Фармакология»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования влияния блинатумомаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако из-за возможности неврологических явлений у пациентов, получающих блинатумомаб, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания вlinatumomab.
Гиперчувствительность к блинатумомабу; тяжелая степень почечной недостаточности; тяжелая степень печеночной недостаточности; беременность; период грудного вскармливания.Противопоказания вoceprevir.
Повышенная чувствительность к боцепревиру. аутоиммунный гепатит. печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью >6 баллов) ( см «Способ применения и дозы». Фармакология»). одновременное применение ЛС. клиренс которых опосредован действием изоферментов сYP3A4/5 и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями. а именно - одновременное применение с мидазоламом и триазоламом (для приема внутрь). астемизолом. бепридилом. пимозидом. лумефантрином. галофантрином. пропафеноном. симвастатином. ловастатином. кветиапином. алфузозином. доксазозином. силодозином. тамсулозином. ингибиторами тирозинкиназы и производными спорыньи (дигидроэрготамин. эргометрин. эрготамин. метилэргометрин) ( см «Взаимодействие»). беременность. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).Дополнительная информация - инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Противопоказания вopindolol.
Застойная сердечная недостаточность. легочное сердце. выраженная брадикардия. AV блокада II и III степени. бронхиальная астма. беременность. грудное вскармливание.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты вlinatumomab.
Наиболее серьезные нежелательные реакции (НР). которые могут возникать во время лечения блинатумомабом включают неврологические явления. инфекции. синдром высвобождения цитокинов. синдром лизиса опухоли (СЛО) и нейтропению/фебрильную нейтропению.Наиболее распространенными НР (возникающими у >20% пациентов по результатам анализа объединенных данных клинических исследований (n=475) были гипертермия. головная боль. утомляемость. тошнота. тремор. гипокалиемия. диарея и озноб.
НР представлены ниже по классам систем органов по MedDRA >MedDRA и категориям частоты. Категории частоты были определены по общему коэффициенту частоты, зарегистрированному для каждой НР в объединенных данных клинических исследований (n=475). В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); редко (≥1/1000, <1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции1,2. грибковые инфекции1,2. вирусные инфекции1,2. инфекции других патогенов2. часто - сепсис. пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения. анемия. нейтропения. тромбоцитопения. лейкопения. часто - лейкоцитоз. лимфопения. редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.
Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов1; часто - цитокиновая буря, гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипокалиемия. гипомагниемия. гипергликемия. снижение аппетита. часто - гипофосфатемия. гипоальбуминемия. синдром лизиса опухоли.
Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания1, дезориентация.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль. тремор1. головокружение. часто - энцефалопатия1. афазия. парестезия. судорога. когнитивное расстройство. расстройства речи. ухудшение памяти.
Со стороны сердца. Часто - тахикардия.
Со стороны сосудов. Очень часто - понижение АД; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто - гипертермия. периферический отек. озноб. утомляемость. боль в груди. часто - отек.
Лабораторные показатели: очень часто - повышение массы тела, повышение концентрации ферментов печени1 (включая АЛТ и АСТ); часто - снижение уровня Ig, повышение билирубина крови, повышение концентрации ГГТ.
Травмы. отравления и осложнения процедур: очень часто - инфузионные реакции (и сязанные с ними симптомы. включая хрипы. гиперемию. отек лица. одышку. понижение и повышение АД.
1Дополнительная информация приведена ниже в разделе Описание отдельных НР.
2Группа терминов высокого уровня по MedDRA >MedDRA (MedDRA версии 16,1).
Описание отдельных НР.
Неврологические явления. Примерно у 50% пациентов сообщалось о развитии одной или нескольких неврологических НР (включая психические расстройства), в первую очередь с вовлечением ЦНС. Серьезные неврологические НР наблюдались у менее 20% пациентов, из которых наиболее распространенным были энцефалопатия, тремор и спутанность сознания. Сообщалось об энцефалопатии с летальным исходом, однако большинство неврологических явлений (>90%) были клинически обратимыми. Медиана времени до начала неврологического явления составила 9 дней (клинический контроль неврологических явлений - см «Меры предосторожности»).
Инфекции. У пациентов, получавших блинатумомаб, были зарегистрированы жизнеугрожающие или смертельные вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Кроме того, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например вирусы Джона Каннингема и полиомы). У пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG ≥2 баллов при оценке наблюдались серьезные инфекции с более высокой частотой по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2 баллов.
Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Серьезные реакции СВЦ были зарегистрированы у <2% пациентов с медианой времени до начала 2 дня (клинический контроль СВЦ - см «Меры предосторожности»).
Повышение концентраций ферментов печени. Приблизительно у 30% пациентов зарегистрировано повышение концентраций ферментов печени. У менее 2% пациентов наблюдались серьезные НР, такие как повышение AЛT, ACT и билирубина в крови. Медиана времени до начала первого явления была 3 дня от начала лечения блинатумомабом и не требовала приостановления или прекращения лечения. НР со стороны печени, как правило, были короткими по продолжительности и быстро разрешались, часто при продолжении непрерывной инфузии блинатумомаба.
Дети.
Опыт применения у детей ограничен. Блинатумомаб оценивался у детей с рецидивирующим или рефрактерным OЛЛ из клеток - предшественников В-клеток в исследовании I/II фазы с эскалацией/оценкой дозы. Зарегистрирован случай сердечной недостаточности со смертельным исходом при жизнеугрожающем СВЦ и синдроме лизиса опухоли (CЛO) при применении дозы, рекомендованной взрослым пациентам.
ОЛЛ у детей. Нежелательные реакции у детей, получающих блинатумомаб, были схожи с наблюдаемыми у взрослых пациентов. НР, наблюдаемые чаще в детской популяции в сравнении с взрослой популяцией, представлены ниже.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Ринит.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипофосфатемия, гипокальциемия.
Со стороны ССС. Гипертония.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Носовое кровотечение.
Лабораторные показатели. Повышение концентрации ЛДГ в крови.
Пожилые.
В целом, профили безопасности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших блинатумомаб, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
Опыт пострегистрационного применения.
У пациентов, получающих блинатумомаб, отмечались жизнеугрожающие и смертельные НР.
Побочные эффекты вoceprevir.
Профиль безопасности основан на объединенных данных по безопасности 2 клинических исследований с участием около 1500 пациентов. принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином: одного исследования с участием пациентов. не получавших ранее терапию. другого - с участием пациентов. у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной.Наиболее частыми нежелательными реакциями были повышенная утомляемость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия.
Наиболее распространенной причиной снижения доз этих ЛС была анемия. которая чаще развивалась у пациентов. получавших терапию боцепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. чем у пациентов. получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.
Нежелательные реакции приведены ниже и дифференцированы по системно-органным классам с указанием частоты возникновения: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Приведенные нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином**.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - бронхит*. воспаление подкожной жировой клетчатки*. простой герпес. грипп. грибковые инфекции полости рта. синусит. нечасто - гастроэнтерит*. пневмония*. стафилококковая инфекция*. кандидоз. инфекционные заболевания уха. грибковые поражения кожи. назофарингит. онихомикоз. фарингит. инфекции дыхательных путей. ринит. инфекционные поражения кожи. инфекции мочевыводящих путей. редко - эпиглоттит*. средний отит. сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - новообразования щитовидной железы (узловая форма).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия*. нейтропения*. часто - лейкопения*. тромбоцитопения*. агранулоцитоз. панцитопения. нечасто - геморрагический диатез. лимфаденопатия. лимфопения. редко - гемолиз.
Со стороны иммунной системы. Редко - саркоидоз*, порфирия (за исключением острой).
Со стороны эндокринной системы. Часто - зоб, гипотиреоз; нечасто - гипертиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита. часто - дегидратация*. гипергликемия*. гипертриглицеридемия. гиперурикемия. нечасто - гипокалиемия*. расстройства аппетита. сахарный диабет. подагра. гиперкальциемия.
Со стороны психики. Очень часто - тревожность*. депрессия*. бессонница. раздражительность. часто - эмоциональная лабильность. ажитация. расстройства либидо. настроения. сна. нечасто - агрессия*. гомицидальные мысли*. панические атаки*. паранойя*. злоупотребление психотропными веществами*. суицидальные мысли*. аномальное поведение. гнев. апатия. спутанность сознания. изменения психического статуса. беспокойство. редко - биполярное расстройство*. завершенное самоубийство*. попытка самоубийства*. слуховые галлюцинации. визуальные галлюцинации. психическая декомпенсация.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение*. головная боль*. часто - гипестезия*. парестезия*. обморок*. амнезия. нарушение внимания. ухудшение памяти. мигрень. паросмия. тремор. вертиго. нечасто - периферическая нейропатия*. когнитивные расстройства. гиперестезия. заторможенность. потеря сознания. психические нарушения. невралгия. предобморочное состояние. редко - церебральная ишемия*. энцефалопатия.
Со стороны органа зрения. Часто - сухость глаз. ретинальный экссудат. нечеткость зрения. ухудшение зрения. нечасто - ишемия сетчатки*. ретинопатия*. ощущение инородного тела в глазу. неприятные ощущения в глазу. кровоизлияния в конъюнктиву. конъюнктивит. болезненные ощущения в глазу. зуд. припухлость глаз. отечность век. слезоточивость. гиперемия глаз. светобоязнь. редко - отек диска зрительного нерва.
Со стороны слуха и лабиринтные нарушения. Часто - звон в ушах; нечасто - глухота*, ощущение дискомфорта в ухе, нарушение слуха.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения. нечасто - тахикардия*. аритмия. сердечно-сосудистые расстройства. редко - острый инфаркт миокарда*. мерцательная аритмия*. ИБС*. перикардит*. экссудативный перикардит.
Со стороны сосудов. Часто - артериальная гипотензия*. артериальная гипертензия. нечасто - тромбоз глубоких вен*. приливы крови. бледность. синдром холодных конечностей. редко - венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель*. одышка*. часто - носовое кровотечение. заложенность носа. боли в ротоглотке. заложенность дыхательных путей. придаточных пазух. затруднение дыхания. нечасто - плевральные боли*. легочная эмболия*. сухость в горле. дисфония. повышенная секреция верхних дыхательных путей. образование везикул в области ротоглотки. редко - плевральный фиброз*. ортопноэ. дыхательная недостаточность.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея*. тошнота*. рвота*. сухость во рту. извращение вкуса. часто - боли в животе*. боли в верхней части живота *. запор*. ГЭРБ*. геморрой*. дискомфорт в животе. вздутие живота. дискомфорт в аноректальной области. афтозный стоматит. хейлит. диспепсия. метеоризм. глоссалгия. язвы слизистой оболочки полости рта. боли в ротовой полости. стоматит. нарушения со стороны зубов. нечасто - боли в нижней части живота*. гастрит*. панкреатит*. анальный зуд. колит. дисфагия. изменение цвета каловых масс. усиление перистальтики. кровоточивость десен. болевые ощущения в деснах. гингивит. глоссит. сухость губ. одинофагия. прокталгия. ректальные кровотечения. гиперсекреция слюны. повышенная чувствительность зубов. изменение цвета языка. язвы на языке. редко - функциональная недостаточность поджелудочной железы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гипербилирубинемия; редко - холецистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция. сухость кожи. зуд. сыпь. часто - дерматит. экзема. эритема. гипергидроз. ночные поты. периферические отеки. псориаз. эритематозная сыпь. макулярная сыпь. пятнисто-папулезная сыпь. папулезная сыпь. зудящая сыпь. поражения кожи. нечасто - фоточувствительность. язвы кожи. крапивница. неизвестно - ангионевротичекий отек. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). эксфолиативная сыпь. эксфолиативный дерматит. синдром Стивенса-Джонсона. токсические высыпания на коже. токсидермия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - артралгия. миалгия. часто - боль в спине*. боль в конечностях*. мышечные спазмы. мышечная слабость. боли в области шеи. нечасто - костно-мышечные боли в грудной клетке*. артрит. боли в костях. отечность суставов. костно-мышечные боли.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, никтурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Часто - эректильная дисфункция; нечасто - аменорея, меноррагия, метроррагия; редко - аспермия.
Общие расстройства. Очень часто - астения*. озноб. повышенная утомляемость*. лихорадка*. гриппоподобный синдром. часто - дискомфорт в области грудной клетки*. боль в груди*. недомогание*. ощущение изменения температуры тела. сухость слизистых оболочек. боль. нечасто - ощущение ненормального состояния. ухудшение процессов заживления. некардиальные боли в грудной клетке.
Отклонения в результатах лабораторных исследований. Очень часто - снижение массы тела; нечасто - сердечные шумы, повышение частоты сердечных сокращений.
*Включает нежелательные реакции, возникшие в ходе клинических исследований. По оценке исследователя могут быть серьезными.
**Поскольку боцепревир назначают в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, необходимо ознакомиться с соответствующим разделом инструкций по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Анемия.
Развитие анемии наблюдалось у 49% пациентов, получавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 29% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Добавление боцепревира приводило к дополнительному снижению концентрации Hb приблизительно на 1 г/дл (г/децилитр). Среднее снижение концентрации Hb по сравнению с исходным значением было больше у пациентов, ранее получавших терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими предшествующую терапию. По причине возникновения анемии/гемолитической анемии производили коррекцию дозы у 26% пациентов. принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. по сравнению с 13% пациентов. принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В клинических исследованиях доля пациентов. которые получали эритропоэтин для лечения анемии. составила 43% в группе. получавшей боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. по сравнению с 24% в группе. получавшей лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Большинство пациентов с анемией при концентрации Hb ≤10 г/дл (6,2 ммоль/л) получали эритропоэтин. Количество пациентов. которым было сделано переливание крови с целью лечения анемии. составило 3% в группе принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином по сравнению с <1% пациентов. принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.
Нейтрофилы.
Количество пациентов с пониженным содержанием нейтрофилов в крови было выше в группе пациентов, получавших боцепревир, по сравнению с группой, получавшей только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Процент пациентов с нейтропенией 3-4-й степени (число нейтрофилов <0,75·109 клеток/л) был выше в группе. получавшей боцепревир (29%). по сравнению с группой. получавшей плацебо (17%) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Снижение концентрации нейтрофилов до <0,5·109 клеток/л (4-я степень нейтропении) отмечено у 7% пациентов из группы. получавшей боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. и у 4%. получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.
Тромбоциты.
Снижение концентрации тромбоцитов наблюдали у 3% пациентов, получавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, и у 1% получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В обеих группах пациенты с циррозом печени были подвержены большему риску развития тромбоцитопении 3-4-й степени по сравнению с пациентами без цирроза печени.
Другие данные лабораторных исследований.
Добавление боцепревира к терапии пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином было связано с увеличением частоты случаев повышения концентрации мочевой кислоты. триглицеридов и общего холестерина по сравнению с таковой при лечении только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
RxList.com.
Необходимо предварительно ознакомиться с предписывающей информацией по пэгинтерферону альфа и рибавирину с описанием побочных реакций, связанных с использованием этих ЛС.
Клинические испытания.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Наиболее часто встречаемыми побочными реакциями (у >35% больных независимо от оценки исследователями причинно-следственных связей) у взрослых пациентов при сочетанном применении боцепревира с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином были усталость. анемия. тошнота. головная боль и дисгевзия (извращение вкуса).
Безопасность сочетанного применения боцепревира в дозе 800 мг 3 раза в день с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин оценивалась при лечении 2095 больных с хроническим гепатитом С в открытом испытании фазы 2 и рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании фазы 3. В исследовании СПРИНТ-1 (пациенты. ранее не получавшие лечение) оценивали безопасность применения боцепревира в сочетании с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин с или без 4-недельного вводного периода лечения комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин по сравнению с лечением только комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. В испытаниях СПРИНТ-2 (пациенты. ранее не получавшие терапию) и РЕСПОНД-2 (пациенты. у которых предыдущая терапия была неэффективна) оценивали безопасность применения боцепревира в дозе 800 мг 3 раза в день в сочетании с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин с 4-недельным вводным периодом лечения комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин по сравнению с лечением только комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. Пациенты из изучаемой популяции имели средний возраст 49 лет (3% пациентов были старше 65 лет), 39% составляли женщины, 82% были белыми и 15% - негроидной расы.
В течение 4-недельного вводного периода с применением комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин из 1263 больных. которые должны были в дальнейшем получать сочетанную терапию боцепревиром с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. у 28 пациентов (2%) побочные реакции привели к прекращению лечения. В течение всего курса лечения доля больных. прекративших лечение из-за побочных реакций. составила 13% для пациентов. получавших сочетанную терапию боцепревиром с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. и 12% пациентов. получавших только пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. Побочные действия, приводящие к прекращению терапии были сходны с теми, которые наблюдались в предыдущих исследованиях безопасности комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. Только анемия и усталость были зарегистрированы как неблагоприятные эффекты, которые привели к прекращению лечения у ≥1% пациентов во всех исследуемых группах.
Побочные действия. которые привели к модификации дозы любого из применяемых ЛС (в первую очередь пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина). наблюдались у 39% пациентов. принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. по сравнению с 24% пациентов. принимавших только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. Наиболее частой причиной снижения дозы была анемия. которая чаще возникала у пациентов. принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. чем у пациентов. которым была назначена только комбинация пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 11% пациентов. принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. и у 8% пациентов. принимавших только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Данные о нежелательных явлениях (независимо от оценки исследователями причинно-следственных связей). произошедших у ≥10% пациентов. принимавших боцепревир в сочетании с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин и наблюдавшихся у ≥5% больных. принимавних только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. в исследованиях СПРИНТ-1. СПРИНТ-2 и РЕСПОНД-2 будут представлены далее.
Количество пациентов и среднее время лечения (дни) в исследованиях СПРИНТ-1 + СПРИНТ-2: n=1225. 197 дней - прием боцепревира с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. n=467. 216 дней - прием только комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Количество пациентов и среднее время лечения (дни) в исследовании РЕСПОНД-2: n=323. 253 дней - прием боцепревира с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. n=80. 104 дня - прием только комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Встречаемость (в %) отдельных побочных реакций (прием боцепревира с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин или только прием комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин - в скобках) у пациенов. участвовавших в исследованиях СПРИНТ-1+СПРИНТ-2 или РЕСПОНД-2. приведена ниже.
Со стороны крови и лимфотической системы: анемия 50% (30%) и 45% (20%); нейтропения 50% (30%) и 45% (20%).
Со стороны ЖКТ: тошнота 46% (42%) и 43% (38%); дисгевзия 35% (16%) и 44% (11%); диарея 25% (22%) и 24% (16%); рвота 20% (13%) и 15% (8%); сухость во рту 11% (10%) и 15% (9%).
Общие расстройства и состояние в месте введения: усталость 58% (59%) и 55% (50%); озноб 34% (29%) и 33% (30%); астения 15% (18%) и 21% (16%).
Метаболизм и расстройства питания: снижение аппетита 25% (24%) и 26% (16%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 19% (19%) и 23% (16%).
Со стороны нервной системы: головокружение 19% (16%) и 16% (10%).
Со стороны психики: бессонница 34% (34%) и 30% (24%); раздражительность 22% (23%) и 21% (13%).
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка при физической нагрузке 8% (8%) и 11% (5%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция 27% (27%) и 22% (16%); сухость кожи 18% (18%) и 22% (9%); кожная сыпь 17% (19%) и 16% (6%).
Другие важные побочные реакции, выявленные в клинических испытаниях.
Среди пациентов (ранее не проходивших лечение или с неудачной предшествующей терапией), которые принимали боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, были зафиксированы следующие побочные реакции. Эти реакции отличаются серьезностью. тяжестью или повышенной частотой встречаемости у пациентов. получающих боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин по сравнению с побочными действиями у тех больных. кто принимал только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Желудочно-кишечные расстройства. Дисгевзия (извращение вкуса) - неблагоприятная реакция. которая наблюдалась с повышенной частотой встречаемости у пациентов. принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. по сравнению с частотой у больных. получавших только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин ( см выше). Побочные эффекты. такие как сухость во рту. тошнота. рвота и диарея. также наблюдались с повышенной частотой у субъектов. принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Данные лабораторных исследований.
Изменения отдельных гематологических параметров при лечении взрослых пациентов боцепревиром с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин представлены ниже.
Hb. При снижении концентрации Hb может потребоваться снижения дозы или прекращения приема рибавирина ( см «Меры предосторожности» и предписывающую информацию для рибавирина). Если лечение рибавирином полностью прекращено, то и терапию пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром следует отменить ( см «Способ применения и дозы»).
Нейтрофилы и тромбоциты. Доля субъектов с уменьшеннным количеством нейтрофилов и тромбоцитов была выше у пациентов. принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. по сравнению с пациентами. принимавших только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. У 3% пациентов. принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. количество тромбоцитов было <50·109/л по сравнению только с 1% пациентов. получающих комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. При снижении количества нейтрофилов или тромбоцитов может потребоваться снижение дозы или полное прекращение лечения пэгинтерфероном альфа-2b или прекращения терапии ( см предписывающее информацию для пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина). Если лечение пегинтерфероном альфа-2b будет окончательно прекращено, то терапия рибавирином и боцепревиром также должна быть завершена ( см «Способ применения и дозы»).
Встречаемость (в %) снижения концентрации Hb. количества нейтрофилов и тромбоцитов (прием боцепревира с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин или только прием комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин - в скобках) у пациентов. участвовавших в исследованиях СПРИНТ-1 + СПРИНТ-2 или РЕСПОНД-2. приведена ниже.
Hb (<10 г/дл): 49% (29%) и 49% (25%).
Hb (<8,5 г/дл): 6% (3%) и 10% (15).
Нейтрофилы (<0,75·109/л): 31% (18%) и 26% (13).
Нейтрофилы (<0,5·109/л): 8% (4%) и 7% (4%).
Тромбоциты (<50·109/л): 3% (1%) и 4% (0%).
Тромбоциты (<25·109/л): <1% (0%) и 0% (0%).
Данные постмаркетинговых исследований.
Побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения боцепревира с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, приводятся далее. В связи с тем. что данные об этих реакциях добровольно поступают от населения неопределенной численности. не всегда можно достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.
Со стороны крови и лимфотической системы: агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ: изъязвления полости рта, стоматит.
Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония, сепсис.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек. крапивница ( см «Меры предосторожности»). лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (синдром лекарственной гиперчувствительности). эксфолиативная сыпь. эксфолиативный дерматит. синдром Стивенса-Джонсона. токсическая сыпь. токсикодермия.