|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
C09DB02 Амлодипин и олмесартана медоксомил.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Характеристика вещества
Комбинация БКК + АРА II.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
В состав комбинации входят АРА II - олмесартана медоксомил - и БКК - амлодипин. Комбинация двух действующих веществ обладает синергическим антигипертензивным действием, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности.
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов было показано, что антигипертензивное действие комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил развивается, как правило, в течение первых 2 нед терапии. Как было показано в трех исследованиях, при применении этой комбинации 1 раз в сутки антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 при этом остаточное/пиковое отношение для сАД и дАД варьировало от 71 до 82%. Антигипертензивный эффект был подтвержден при амбулаторном мониторировании АД и не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета. В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5+40 мг была показана для 49-67% пациентов в течение одного года применения.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании добавление амлодипина в дозе 5 мг при недостаточной эффективности предшествующей (в течение 8 нед) монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг приводило через 8 нед к снижению сАД и дАД на 16,2 и 10,6 мм (р=0,0006) соответственно. Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения АД (<140/90 мм для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм для пациентов с сахарным диабетом), составила 44,5% при комбинированной терапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг и амлодипином в дозе 5 мг по сравнению с 28,5% при монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг.
В другом исследовании добавление 20 мг (40 мг) олмесартана медоксомила при недостаточной эффективности предшествующей монотерапии амлодипином в дозе 5 мг (в течение 8 нед) приводило через 8 нед к снижению сАД и дАД на 15,3 и 9,3 мм соответственно (добавление 40 мг олмесартана медоксомила - на 16,7 и 9,5 мм ). У пациентов, продолжавших получать монотерапию амлодипином в дозе.
5 мг, сАД и дАД через 8 нед снизилось на 9,9 и 5,7 мм соответственно.
Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения АД (<140/90 мм для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм для пациентов с сахарным диабетом), составила 29,9% в группе монотерапии амлодипином в дозе 5 мг, 53,5% - в группе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5+20 мг и 50,5% - в группе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5+40 мг.
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов (71% - европеоидной расы и 29% - других рас) применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил (при любом сочетании доз ее компонентов) приводило к существенно более выраженному снижению сАД и дАД по сравнению с монотерапией. Степень снижения сАД/дАД зависела от применяемых доз амлодипина и олмесартана медоксомила - на 24/14 мм в дозе 5+20 мг; 25/16 мм в дозе 5+40 мг и 30/19 в дозе 10+40 мг.
При применении комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5+40 мг отмечалось дополнительное снижение сАД/дАД в положении сидя на 2,5/1,7 мм по сравнению с применением в дозе 5+20 мг. Аналогично, применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 10+40 мг приводило к дополнительному снижению сАД/дАД в положении сидя на 4,7/3,5 мм в сравнении с применением в дозе 5+40 мг. Доля пациентов, у которых удалось достигнуть целевых значений АД (<140/90 мм для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм для пациентов с сахарным диабетом), составила 42,5; 51 и 49,1% для комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировках 5+20 мг, 5+40 мг и 10+40 мг соответственно.
Олмесартана медоксомил, входящий в состав комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил, является сильным специфическим АРА II (тип АТ1). Ангиотензин II является первичным вазоактивным компонентом РААС и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии путем воздействия на АТ1-рецепторы. Олмесартан, препятствуя связыванию ангиотензина II с АТ1-рецепторами в тканях (включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники), блокирует его сосудосуживающее действие, а также эффекты, связанные с влиянием ангиотензина II на секрецию альдостерона. Специфический антагонизм олмесартана в отношении AT1-рецеторов приводит к увеличению активности ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а также способствует уменьшению плазменной концентрации альдостерона.
При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы олмесартана медоксомила, тахифилаксии во время длительного лечения или синдроме отмены (резкое повышение АД после отмены олмесартана медоксомила).
Прием олмесартана медоксомила 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 Разделение суточной дозы на два приема оказывает антигипертензивный эффект, аналогичный возникающему при приеме той же суточной дозы единовременно. Антигипертензивное действие олмесартана медоксомила наступает, как правило, уже через 2 нед, а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 нед после начала терапии.
В настоящее время данных о влиянии олмесартана медоксомила на смертность и заболеваемость не имеется.
В рандомизированном исследовании ROADMAP с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом типа 2, нормоальбуминурией и по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска оценивалась способность олмесартана увеличивать время до появления микроальбуминурии. В период исследования (среднее время наблюдения составило 3,2 года) пациенты принимали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным средствам (за исключением ингибиторов АПФ или других АРА II). Исследование показало снижение риска в отношении первичной конечной точки (время до появления микроальбуминурии) на 23% в пользу олмесартана (соотношение рисков 0,77; 95,1% ДИ: 0,63-0,941; р=0,0104). Сердечно-сосудистые осложнения (вторичные конечные точки) были зарегистрированы у 96 пациентов (4,3%) в группе олмесартана и 94 пациентов (4,2%) в группе плацебо.
В рандомизированном исследовании ORIENT, проведенном в Японии и Китае, изучалось влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у 577 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и выраженной нефропатией. Во время исследования (среднее время наблюдения составило 3,1 года) пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным препаратам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная комбинированная конечная точка (время до события, которое произойдет первым: удвоение концентрации креатинина в плазме крови, развитие терминальной стадии хронической болезни почек, смерть от всех причин) была зарегистрирована у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и 129 пациентов в группе плацебо (45,4%) (соотношение рисков 0,97; 95% ДИ: 0,75-1,24; р=0,791).
Амлодипин, входящий в состав комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил, является БКК, блокирующим входящий трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов через потенциалзависимые каналы L-типа. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и оказывает большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение периферического сопротивления сосудов и снижение АД.
Амлодипин вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы амлодипина, тахифилаксии во время длительного лечения или синдроме отмены.
При применении в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении лежа, сидя и стоя). При длительном применении снижение АД не сопровождается значимым изменением ЧСС и концентрации катехоламинов в плазме крови. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению СКФ и усилению эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.
В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональные классы по классификации NYHA) при проведении стресс-теста амлодипин не ухудшал состояние пациентов, что оценивали по переносимости физических нагрузок, ФВЛЖ, а также по клиническим признакам и симптомам.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность (общую и от сердечно-сосудистых причин) у пациентов с сердечной недостаточностью.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-II) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ИБС, принимающих ингибиторы АПФ, дигоксин и диуретики, было показано, что применение амлодипина не оказывало влияние на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин.
В двойном слепом рандомизированном исследовании (ALLHAT) было проведено сравнение эффективности применения амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут в качестве терапии первого выбора и применение тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг/сут при артериальной гипертензии от легкой до умеренной степени тяжести. В общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше было включено в исследование и находилось под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. Комбинированная первичная конечная точка включала летальный исход у пациентов с ИБС или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимых различий во влиянии на первичную конечную точку исследования в группах амлодипина и хлорталидона отмечено не было. Достоверного различия в отношении смертности от всех причин между этими группами также отмечено не было.
Фармакокинетика.
После приема внутрь комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил Сmах олмесартана и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5-2 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила и амлодипина в составе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил соответствуют скорости и степени всасывания этих компонентов в виде монопрепаратов. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина.
Олмесартана медоксомил.
Абсорбция и распределение. Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием ферментов (эстераз) в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из ЖКТ. Олмесартана медоксомил в неизмененном виде или с интактным фрагментом медоксомила не обнаруживается в плазме крови и/или кале. Биодоступность олмесартана в среднем составляет 25,6%. Одновременный прием пищи не оказывает значительное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.
Сmах олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема олмесартана медоксомила внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.
Для олмесартана характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (99,7%), однако потенциал для клинически значимого смещения величины связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими высокосвязывающимися и одновременно применяемыми ЛС является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и варфарином). Связь олмесартана с клетками крови незначительна. Средний dVd после в/в введения низкий (16-29 л).
Метаболизм и выведение. Общий плазменный клиренс обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации - 19%) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/ч).
Выведение олмесартана осуществляется двумя путями. После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14С, 10-16% радиоактивного вещества выделялось почками (бóльшая часть в течение 24 ч после приема олмесартана медоксомила), а оставшееся радиоактивное вещество - через кишечник. С учетом системной биодоступности, равной 25,6%, можно рассчитать, что приблизительно 40% всосавшегося олмесартана выводится через почки, а около 60% - через гепатобилиарную систему. Выделившееся радиоактивное вещество было представлено олмесартаном. Других метаболитов не обнаружено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку бóльшая часть олмесартана выводится через гепатобилиарную систему, то его применение у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано ( см «Противопоказания»).
Т1/2 олмесартана составляет 10-15 ч после многократного приема внутрь. Равновесное состояние достигается после приема нескольких первых доз препарата, после 14 дней повторного применения дальнейшая кумуляция не наблюдается. Почечный клиренс составляет приблизительно 0,5-0,7 л/ч и не зависит от дозы.
Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесартана в зависимости от пола не выявлено.
Амлодипин.
Абсорбция и распределение. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, Тmах составлет 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность - 64-80%. dVd составляет около 21 л/кг. Связывание с белками плазмы in vitro >in vitro для циркулирующего в крови амлодипина составляет приблизительно 97,5%. Одновременный прием пищи не оказывает значительное влияние на всасывание амлодипина.
Метаболизм и выведение. После однократного приема Т1/2 из плазмы крови в терминальной фазе составляет около 35-50 Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% исходного вещества и 60% метаболитов выделяется почками.
Особые группы пациентов.
Пациенты в возрасте 65 лет и старше. У пациентов пожилого (65-75 лет) и старческого (75 лет и старше) возраста с артериальной гипертензией AUC (в равновесном состоянии) для олмесартана больше на 35% и приблизительно на 44% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами, что может быть частично связано с возрастным снижением функции почек.
Tmax амлодипина в плазме крови не различается у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов. У пожилых пациентов наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и удлинению 1/2T1/2.
Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени AUC олмесартана увеличивается приблизительно на 62, 82 и 179% соответственно.
Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма при проведении диализа.
Печеночная недостаточность. После однократного приема внутрь значения AUC олмесартана были на 6 и 65% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема внутрь однократной дозы у здоровых добровольцев, пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести составляла 0,26, 0,34 и 0,41% соответственно. При многократном приеме внутрь AUC олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев из группы контроля. Средние значения Сmах олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев были сходны. Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась.
Опыт клинического применения амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен. У пациентов этой группы наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение 1/2T1/2, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60%.
В состав комбинации входят АРА II - олмесартана медоксомил - и БКК - амлодипин. Комбинация двух действующих веществ обладает синергическим антигипертензивным действием, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности.
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов было показано, что антигипертензивное действие комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил развивается, как правило, в течение первых 2 нед терапии. Как было показано в трех исследованиях, при применении этой комбинации 1 раз в сутки антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 при этом остаточное/пиковое отношение для сАД и дАД варьировало от 71 до 82%. Антигипертензивный эффект был подтвержден при амбулаторном мониторировании АД и не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета. В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5+40 мг была показана для 49-67% пациентов в течение одного года применения.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании добавление амлодипина в дозе 5 мг при недостаточной эффективности предшествующей (в течение 8 нед) монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг приводило через 8 нед к снижению сАД и дАД на 16,2 и 10,6 мм (р=0,0006) соответственно. Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения АД (<140/90 мм для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм для пациентов с сахарным диабетом), составила 44,5% при комбинированной терапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг и амлодипином в дозе 5 мг по сравнению с 28,5% при монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг.
В другом исследовании добавление 20 мг (40 мг) олмесартана медоксомила при недостаточной эффективности предшествующей монотерапии амлодипином в дозе 5 мг (в течение 8 нед) приводило через 8 нед к снижению сАД и дАД на 15,3 и 9,3 мм соответственно (добавление 40 мг олмесартана медоксомила - на 16,7 и 9,5 мм ). У пациентов, продолжавших получать монотерапию амлодипином в дозе.
5 мг, сАД и дАД через 8 нед снизилось на 9,9 и 5,7 мм соответственно.
Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения АД (<140/90 мм для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм для пациентов с сахарным диабетом), составила 29,9% в группе монотерапии амлодипином в дозе 5 мг, 53,5% - в группе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5+20 мг и 50,5% - в группе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5+40 мг.
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов (71% - европеоидной расы и 29% - других рас) применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил (при любом сочетании доз ее компонентов) приводило к существенно более выраженному снижению сАД и дАД по сравнению с монотерапией. Степень снижения сАД/дАД зависела от применяемых доз амлодипина и олмесартана медоксомила - на 24/14 мм в дозе 5+20 мг; 25/16 мм в дозе 5+40 мг и 30/19 в дозе 10+40 мг.
При применении комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5+40 мг отмечалось дополнительное снижение сАД/дАД в положении сидя на 2,5/1,7 мм по сравнению с применением в дозе 5+20 мг. Аналогично, применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 10+40 мг приводило к дополнительному снижению сАД/дАД в положении сидя на 4,7/3,5 мм в сравнении с применением в дозе 5+40 мг. Доля пациентов, у которых удалось достигнуть целевых значений АД (<140/90 мм для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм для пациентов с сахарным диабетом), составила 42,5; 51 и 49,1% для комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировках 5+20 мг, 5+40 мг и 10+40 мг соответственно.
Олмесартана медоксомил, входящий в состав комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил, является сильным специфическим АРА II (тип АТ1). Ангиотензин II является первичным вазоактивным компонентом РААС и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии путем воздействия на АТ1-рецепторы. Олмесартан, препятствуя связыванию ангиотензина II с АТ1-рецепторами в тканях (включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники), блокирует его сосудосуживающее действие, а также эффекты, связанные с влиянием ангиотензина II на секрецию альдостерона. Специфический антагонизм олмесартана в отношении AT1-рецеторов приводит к увеличению активности ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а также способствует уменьшению плазменной концентрации альдостерона.
При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы олмесартана медоксомила, тахифилаксии во время длительного лечения или синдроме отмены (резкое повышение АД после отмены олмесартана медоксомила).
Прием олмесартана медоксомила 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 Разделение суточной дозы на два приема оказывает антигипертензивный эффект, аналогичный возникающему при приеме той же суточной дозы единовременно. Антигипертензивное действие олмесартана медоксомила наступает, как правило, уже через 2 нед, а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 нед после начала терапии.
В настоящее время данных о влиянии олмесартана медоксомила на смертность и заболеваемость не имеется.
В рандомизированном исследовании ROADMAP с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом типа 2, нормоальбуминурией и по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска оценивалась способность олмесартана увеличивать время до появления микроальбуминурии. В период исследования (среднее время наблюдения составило 3,2 года) пациенты принимали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным средствам (за исключением ингибиторов АПФ или других АРА II). Исследование показало снижение риска в отношении первичной конечной точки (время до появления микроальбуминурии) на 23% в пользу олмесартана (соотношение рисков 0,77; 95,1% ДИ: 0,63-0,941; р=0,0104). Сердечно-сосудистые осложнения (вторичные конечные точки) были зарегистрированы у 96 пациентов (4,3%) в группе олмесартана и 94 пациентов (4,2%) в группе плацебо.
В рандомизированном исследовании ORIENT, проведенном в Японии и Китае, изучалось влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у 577 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и выраженной нефропатией. Во время исследования (среднее время наблюдения составило 3,1 года) пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным препаратам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная комбинированная конечная точка (время до события, которое произойдет первым: удвоение концентрации креатинина в плазме крови, развитие терминальной стадии хронической болезни почек, смерть от всех причин) была зарегистрирована у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и 129 пациентов в группе плацебо (45,4%) (соотношение рисков 0,97; 95% ДИ: 0,75-1,24; р=0,791).
Амлодипин, входящий в состав комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил, является БКК, блокирующим входящий трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов через потенциалзависимые каналы L-типа. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и оказывает большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение периферического сопротивления сосудов и снижение АД.
Амлодипин вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы амлодипина, тахифилаксии во время длительного лечения или синдроме отмены.
При применении в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении лежа, сидя и стоя). При длительном применении снижение АД не сопровождается значимым изменением ЧСС и концентрации катехоламинов в плазме крови. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению СКФ и усилению эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.
В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональные классы по классификации NYHA) при проведении стресс-теста амлодипин не ухудшал состояние пациентов, что оценивали по переносимости физических нагрузок, ФВЛЖ, а также по клиническим признакам и симптомам.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность (общую и от сердечно-сосудистых причин) у пациентов с сердечной недостаточностью.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-II) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ИБС, принимающих ингибиторы АПФ, дигоксин и диуретики, было показано, что применение амлодипина не оказывало влияние на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин.
В двойном слепом рандомизированном исследовании (ALLHAT) было проведено сравнение эффективности применения амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут в качестве терапии первого выбора и применение тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг/сут при артериальной гипертензии от легкой до умеренной степени тяжести. В общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше было включено в исследование и находилось под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. Комбинированная первичная конечная точка включала летальный исход у пациентов с ИБС или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимых различий во влиянии на первичную конечную точку исследования в группах амлодипина и хлорталидона отмечено не было. Достоверного различия в отношении смертности от всех причин между этими группами также отмечено не было.
Фармакокинетика.
После приема внутрь комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил Сmах олмесартана и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5-2 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила и амлодипина в составе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил соответствуют скорости и степени всасывания этих компонентов в виде монопрепаратов. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина.
Олмесартана медоксомил.
Абсорбция и распределение. Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием ферментов (эстераз) в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из ЖКТ. Олмесартана медоксомил в неизмененном виде или с интактным фрагментом медоксомила не обнаруживается в плазме крови и/или кале. Биодоступность олмесартана в среднем составляет 25,6%. Одновременный прием пищи не оказывает значительное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.
Сmах олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема олмесартана медоксомила внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.
Для олмесартана характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (99,7%), однако потенциал для клинически значимого смещения величины связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими высокосвязывающимися и одновременно применяемыми ЛС является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и варфарином). Связь олмесартана с клетками крови незначительна. Средний dVd после в/в введения низкий (16-29 л).
Метаболизм и выведение. Общий плазменный клиренс обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации - 19%) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/ч).
Выведение олмесартана осуществляется двумя путями. После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14С, 10-16% радиоактивного вещества выделялось почками (бóльшая часть в течение 24 ч после приема олмесартана медоксомила), а оставшееся радиоактивное вещество - через кишечник. С учетом системной биодоступности, равной 25,6%, можно рассчитать, что приблизительно 40% всосавшегося олмесартана выводится через почки, а около 60% - через гепатобилиарную систему. Выделившееся радиоактивное вещество было представлено олмесартаном. Других метаболитов не обнаружено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку бóльшая часть олмесартана выводится через гепатобилиарную систему, то его применение у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано ( см «Противопоказания»).
Т1/2 олмесартана составляет 10-15 ч после многократного приема внутрь. Равновесное состояние достигается после приема нескольких первых доз препарата, после 14 дней повторного применения дальнейшая кумуляция не наблюдается. Почечный клиренс составляет приблизительно 0,5-0,7 л/ч и не зависит от дозы.
Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесартана в зависимости от пола не выявлено.
Амлодипин.
Абсорбция и распределение. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, Тmах составлет 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность - 64-80%. dVd составляет около 21 л/кг. Связывание с белками плазмы in vitro >in vitro для циркулирующего в крови амлодипина составляет приблизительно 97,5%. Одновременный прием пищи не оказывает значительное влияние на всасывание амлодипина.
Метаболизм и выведение. После однократного приема Т1/2 из плазмы крови в терминальной фазе составляет около 35-50 Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% исходного вещества и 60% метаболитов выделяется почками.
Особые группы пациентов.
Пациенты в возрасте 65 лет и старше. У пациентов пожилого (65-75 лет) и старческого (75 лет и старше) возраста с артериальной гипертензией AUC (в равновесном состоянии) для олмесартана больше на 35% и приблизительно на 44% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами, что может быть частично связано с возрастным снижением функции почек.
Tmax амлодипина в плазме крови не различается у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов. У пожилых пациентов наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и удлинению 1/2T1/2.
Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени AUC олмесартана увеличивается приблизительно на 62, 82 и 179% соответственно.
Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма при проведении диализа.
Печеночная недостаточность. После однократного приема внутрь значения AUC олмесартана были на 6 и 65% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема внутрь однократной дозы у здоровых добровольцев, пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести составляла 0,26, 0,34 и 0,41% соответственно. При многократном приеме внутрь AUC олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев из группы контроля. Средние значения Сmах олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев были сходны. Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась.
Опыт клинического применения амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен. У пациентов этой группы наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение 1/2T1/2, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60%.
Показания к применению
|
|
Используется в лечении
Противопоказания
Повышенная чувствительность к олмесартана медоксомилу. Амлодипину и другим производным дигидропиридина. Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Обструкция желчевыводящих путей и холестаз. Тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм ). Шок (включая кардиогенный). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <20 мл/мин. Опыт клинического применения отсутствует). Состояние после трансплантации почки (опыт клинического применения отсутствует). Состояния. Сопровождающиеся выраженным нарушением оттока крови из левого желудочка (например стеноз устья аорты тяжелой степени). Одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Беременность. Период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Ограничения к использованию
Стеноз аортального и митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; одновременное применение с препаратами лития ( см «Взаимодействие»); гиперкалиемия; гипонатриемия; гиповолемия (в тч вследствие диареи, рвоты или одновременного применения диуретиков), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли; почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина 20-60 мл/мин); первичный альдостеронизм; вазоренальная гипертензия (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки); прочие состояния, сопровождающиеся активацией РААС; ХСН III-IV функциональныых классов по классификации NYHA; хронические формы ИБС; острые формы ИБС (острый инфаркт миокарда, в тч в течение одного месяца после него; нестабильная стенокардия); синдром слабости синусного узла; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания; печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью); пациенты негроидной расы; возраст старше 65 лет.
При беременности и кормлении грудью
Данные о применении комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил во время беременности отсутствуют. Однако ввиду имеющихся сообщений о тяжелом тератогенном действии ЛС, действующих непосредственно на РААС, применение этой комбинации во время беременности противопоказано.
В случае применения АРА II во II и III триместрах беременности необходимо проводить УЗИ с целью оценки функции почек и оссификации костей черепа плода. Новорожденные, чьи матери принимали АРА II, должны наблюдаться на предмет возможного развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек.
Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие БКК оказывают негативное влияние на состояние плода. Однако при этом имеется риск увеличения продолжительности родов.
Пациенток, планирующих беременность, рекомендуется перевести на гипотензивные средства других групп, безопасность применения которых при беременности доказана, за исключением случаев, когда комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил назначается по жизненным показаниям. В случае наступления беременности во время терапии комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует немедленно отменить и при необходимости назначить альтернативное лечение с доказанным профилем безопасности применения во время беременности.
Показано, что олмесартана медоксомил проникает в грудное молоко у крыс, однако аналогичные данные для человека отсутствуют. В связи с отсутствием достоверных данных, применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в период грудного вскармливания противопоказано.
В случае применения АРА II во II и III триместрах беременности необходимо проводить УЗИ с целью оценки функции почек и оссификации костей черепа плода. Новорожденные, чьи матери принимали АРА II, должны наблюдаться на предмет возможного развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек.
Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие БКК оказывают негативное влияние на состояние плода. Однако при этом имеется риск увеличения продолжительности родов.
Пациенток, планирующих беременность, рекомендуется перевести на гипотензивные средства других групп, безопасность применения которых при беременности доказана, за исключением случаев, когда комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил назначается по жизненным показаниям. В случае наступления беременности во время терапии комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует немедленно отменить и при необходимости назначить альтернативное лечение с доказанным профилем безопасности применения во время беременности.
Показано, что олмесартана медоксомил проникает в грудное молоко у крыс, однако аналогичные данные для человека отсутствуют. В связи с отсутствием достоверных данных, применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные эффекты
Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по убыванию частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко, включая отдельные сообщения (<1/10000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).
Комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил.
Со стороны иммунной системы. Редко - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия, парестезия, постуральное головокружение, сонливость; редко - синкопе.
Нарушения психики. Нечасто - снижение либидо.
Со стороны ССС. Нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - приливы крови к лицу.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - кашель, диспноэ.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны органов пищеварения. Нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь; редко - крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция/импотенция.
Общие нарушения. Часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, отек мягких тканей; нечасто - астения; редко - отек лица.
Со стороны лабораторных показателей. Нечасто - повышение/понижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности ГГТ.
Олмесартана медоксомил (монотерапия).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови; редко - повышение содержания калия в плазме крови.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - фарингит, ринит, бронхит, кашель.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны органов пищеварения. Часто - диарея, диспепсия, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота; нечасто - рвота; очень редко - спруподобная энтеропатия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - экзантема, аллергический дерматит, крапивница, кожная сыпь, зуд; редко - ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине, боль в костях, артрит; нечасто - миалгия; редко - судороги мышц.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - гематурия, инфекции мочевых путей; редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.
Со стороны ССС. Нечасто - стенокардия; редко - выраженное снижение АД.
Общие нарушения. Часто - боль в грудной клетке, периферические отеки, гриппоподобные симптомы, повышенная утомляемость, боль неуточненной локализации; нечасто - отек лица, астения, общее недомогание; редко - сонливость.
Со стороны лабораторных показателей. Часто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности КФК; редко - повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Также сообщалось о единичных случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом АРА II.
Амлодипин (монотерапия).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови.
Нарушения психики. Нечасто - депрессия, бессонница, раздражительность, лабильность настроения (включая тревогу); редко - спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - нарушение вкусовых ощущений, нарушение сна, гипестезия, парестезия, синкопе, тремор, атаксия, амнезия, периферическая нейропатия; очень редко - гипертонус, паросмия, апатия, ажитация.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения (включая диплопию), ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах.
Со стороны ССС. Часто - приливы крови к лицу, ощущение сердцебиения; нечасто - стенокардия (включая обострение ИБС), выраженное снижение АД; очень редко - нарушение ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), развитие или усугубление течения ХСН, ортостатическая гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - диспноэ, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны органов пищеварения. Часто - боль в животе, тошнота; нечасто - функциональные нарушения кишечника (включая диарею и запор), сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - повышение активности ферментов печени (в большинстве случаев на фоне холестаза), гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция, экзантема, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь (в тч гемморагическая), нарушения пигментации кожи; очень редко - ангионевротический отек, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, отек Квинке, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - отек в области лодыжек; нечасто - артралгия (боль в суставах), боль в спине, миалгия, судороги мышц; редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Нечасто - эректильная дисфункция/импотенция, гинекомастия.
Общие нарушения. Часто - повышенная утомляемость, отеки; нечасто - астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, боль неуточненной локализации.
Прочие нарушения. Нечасто - снижение/увеличение массы тела.
У пациентов, принимавших амлодипин, также сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.
Комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил.
Со стороны иммунной системы. Редко - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия, парестезия, постуральное головокружение, сонливость; редко - синкопе.
Нарушения психики. Нечасто - снижение либидо.
Со стороны ССС. Нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - приливы крови к лицу.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - кашель, диспноэ.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны органов пищеварения. Нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь; редко - крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция/импотенция.
Общие нарушения. Часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, отек мягких тканей; нечасто - астения; редко - отек лица.
Со стороны лабораторных показателей. Нечасто - повышение/понижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности ГГТ.
Олмесартана медоксомил (монотерапия).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови; редко - повышение содержания калия в плазме крови.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - фарингит, ринит, бронхит, кашель.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны органов пищеварения. Часто - диарея, диспепсия, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота; нечасто - рвота; очень редко - спруподобная энтеропатия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - экзантема, аллергический дерматит, крапивница, кожная сыпь, зуд; редко - ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине, боль в костях, артрит; нечасто - миалгия; редко - судороги мышц.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - гематурия, инфекции мочевых путей; редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.
Со стороны ССС. Нечасто - стенокардия; редко - выраженное снижение АД.
Общие нарушения. Часто - боль в грудной клетке, периферические отеки, гриппоподобные симптомы, повышенная утомляемость, боль неуточненной локализации; нечасто - отек лица, астения, общее недомогание; редко - сонливость.
Со стороны лабораторных показателей. Часто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности КФК; редко - повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Также сообщалось о единичных случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом АРА II.
Амлодипин (монотерапия).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови.
Нарушения психики. Нечасто - депрессия, бессонница, раздражительность, лабильность настроения (включая тревогу); редко - спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - нарушение вкусовых ощущений, нарушение сна, гипестезия, парестезия, синкопе, тремор, атаксия, амнезия, периферическая нейропатия; очень редко - гипертонус, паросмия, апатия, ажитация.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения (включая диплопию), ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах.
Со стороны ССС. Часто - приливы крови к лицу, ощущение сердцебиения; нечасто - стенокардия (включая обострение ИБС), выраженное снижение АД; очень редко - нарушение ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), развитие или усугубление течения ХСН, ортостатическая гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - диспноэ, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны органов пищеварения. Часто - боль в животе, тошнота; нечасто - функциональные нарушения кишечника (включая диарею и запор), сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - повышение активности ферментов печени (в большинстве случаев на фоне холестаза), гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция, экзантема, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь (в тч гемморагическая), нарушения пигментации кожи; очень редко - ангионевротический отек, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, отек Квинке, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - отек в области лодыжек; нечасто - артралгия (боль в суставах), боль в спине, миалгия, судороги мышц; редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Нечасто - эректильная дисфункция/импотенция, гинекомастия.
Общие нарушения. Часто - повышенная утомляемость, отеки; нечасто - астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, боль неуточненной локализации.
Прочие нарушения. Нечасто - снижение/увеличение массы тела.
У пациентов, принимавших амлодипин, также сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.
Взаимодействие
|
|
Антигипертензивный эффект может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными ЛС (например альфа-адреноблокаторы, диуретики).
Олмесартана медоксомил.
Не рекомендуется одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями пищевой соли, содержащими калий, или другими ЛС, повышающими содержание калия в плазме крови (например НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, иммунодепрессанты (например циклоспорин или такролимус), триметоприм, ингибиторы АПФ, гепарин). В случае необходимости одновременного применения указанных ЛС и олмесартана медоксомила необходим тщательный контроль содержания калия в плазме крови.
Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена ассоциирована с более высокой частотой возникновения таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в тч развитие острой почечной недостаточности), чем при применении только одного средства, воздействующего на РААС. Таким образом, одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.
Одновременное применение олмесартана медоксомила и ЛС, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (при СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) ( см «Противопоказания»).
У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА II.
В случае, когда одновременное применение двух средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача и сопровождаться регулярным мониторингом функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.
При одновременном применении с антацидами (магния и алюминия гидроксид) наблюдается умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила.
При одновременном применении олмесартана медоксомил не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина.
Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимые эффекты на фармакокинетику каждого из средств.
Имеются сообщения об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и проявлении токсичности при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II, поэтому применение олмесартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.
Клинически значимое ингибирующее действие олмесартана на изоферменты сYP1A1/2, сYP2A6, сYP2C8/9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4 системы цитохрома Р450 человека in vitro >in vitro не выявлено, в отношении цитохрома Р450 крысы отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект, что позволяет предположить отсутствие клинически значимых взаимодействий при одновременном применении олмесартана медоксомила и ЛС, метаболизирующихся при участии вышеуказанных изоферментов системы цитохрома Р450.
При одновременном применении НПВС, включая неселективные НПВС, селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (в дозе более 3 г/сут), и АРА II возможно повышение риска развития острой почечной недостаточности, поэтому рекомендуется контроль функции почек, особенно в начале применения, а также регулярный прием пациентом достаточного количества жидкости.
Вместе с тем, одновременное применение НПВС и АРА II может приводить к ослаблению антигипертензивного действия АРА II и частичной потере их терапевтической эффективности.
Колесевелам (секвестрант желчных кислот). При одновременном применении колесевелама гидрохлорида (секвестранта желчных кислот) и олмесартана медоксомила отмечается ослабление системного действия олмесартана медоксомила, снижение его Сmах и Т1/2 . Прием олмесартана медоксомила по крайней мере за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида приводит к ослаблению данного взаимодействия. Олмесартана медоксомил следует принимать как минимум за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида.
Амлодипин.
При одновременном применении амлодипина и других гипотензивных средств их антигипертензивные эффекты суммируются.
При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды типа эритромицина или кларитромицина, верапамил или дилтиазем) возможно значительное повышение концентрации амлодипина в плазме крови. Клинические проявления данного взаимодействия могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, что может потребовать дополнительного наблюдения за состоянием пациентов и коррекции дозы.
Данных о влиянии индукторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетику амлодипина не имеется. Однако следует учитывать, что при одновременном применении с индукторами изофермента сYP3A4 (такие как рифампицин, зверобой продырявленный) возможно снижение концентрации амлодипина в плазме крови. Применять амлодипин одновременно с индукторами изофермента сYP3A4 следует с осторожностью.
В исследованиях на животных после приема БКК (верапамил) и в/в введения дантролена (средство для лечения злокачественной гипертермии) на фоне развития гиперкалиемии отмечались случаи фибрилляции желудочков и развития сердечно-сосудистой недостаточности с летальным исходом.
В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также на фоне применения дантролена при злокачественной гипертермии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин.
Несмотря на то что при применении амлодипина отрицательного инотропного действия как правило не отмечается, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон, хинидин).
Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. Однократный и повторный прием амлодипина в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные средства (например ритонавир) увеличивают плазменные концентрации БКК, в тч амлодипина.
Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие БКК - производных дигидропиридина.
Препараты кальция могут снижать действие БКК.
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
Одновременное применение алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий влияние амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина отмечено не было.
Одновременное применение амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) в течение длительного времени приводило к увеличению концентрации симвастатина в плазме крови на 77% по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг/сут.
Не рекомендуется одновременное применение амлодипина и грейпфрутового coка, у отдельных пациентов возможно повышение биодоступности и усиление антигипертензивного действия амлодипина.
При одновременном применении амлодипин может усиливать токсическое действие такролимуса или циклоспорина, поэтому необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме крови и корректировать дозу в случае необходимости.
Передозировка
|
|
Симптомы. При передозировке олмесартана медоксомила наиболее вероятно появление таких симптомов. Как выраженное снижение АД и тахикардия. Брадикардия может развиться в случае парасимпатической стимуляции (действие на блуждающий нерв).
При передозировке амлодипина наиболее характерными симптомами являются выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерная периферическая вазодилатация. Следует учитывать риск развития выраженного и продолжительного снижения АД вплоть до развития шока и летального исхода.
Лечение. Рекомендовано применение активированного угля, особенно в течение первых 2 ч после передозировки, промывание желудка (в отдельных случаях). Прием активированного угля в течение 2 ч после приема амлодипина внутрь существенно снижает его всасывание.
При выраженном снижении АД рекомендуется перевести пациента в горизонательное положение с приподнятыми ногами и провести терапию. Направленную на восполнение ОЦК. Поддержание функции ССС и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. Необходим контроль показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний возможно назначение сосудосуживающих средств.
Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендовано в/в введение глюконата кальция.
Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен. Данные о выведении олмесартана при гемодиализе отсутствуют.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, в одно и то же время, независимо о приема пищи.
Меры предосторожности применения
У пациентов с ХСН, у которых функция почек может в значительной степени зависеть от активности РААС (например пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки), применение ЛС, влияющих на РААС, например АРА II, может привести к развитию острой артериальной гипотензии, олигурии, азотемии или в редких случаях - острой почечной недостаточности. Таким образом, у пациентов с сердечной недостаточностью комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует применять с осторожностью.
Комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил содержит амлодипин, который, как и другие сосудорасширяющие средства, следует применять с осторожностью у пациентов с аортальным и/или митральным стенозом, а также у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
БКК следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, имеются данные, что они могут повышать риск возникновения осложнений со стороны ССС и смертность. Однако в исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV класс по классификации NYHA) было отмечено увеличение числа сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо.
Как и при приеме любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта или ишемического инсульта.
У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли с пищей, диареи или рвоты может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил. Данные состояния должны быть скорректированы до назначения этой комбинации, или же пациент должен находиться под тщательным наблюдением на начальном этапе терапии.
Как и в случае других АРА II и ингибиторов АПФ, при применении комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил возможно развитие гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью. При назначении данной комбинации пациентам этой группы рекомендуется тщательный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови. Применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина <20 мл/мин).
Опыт применения комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, или с терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <12 мл/мин) отсутствует.
У пациентов с печеночной недостаточностью возможно усиление эффекта амлодипина и олмесартана медоксомила. Комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг. У пациентов с печеночной недостаточностью применение амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует применять с осторожностью одновременно с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями пищевой соли, содержащими калий или другими ЛС, которые могут повысить содержание калия (например гепарин), при этом рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови.
Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные средства, подавляющие РААС. Поэтому назначение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил нецелесообразно пациентам данной категории.
Как и при применении других АРА II, антигипертензивный эффект комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил у представителей негроидной расы может быть несколько меньше чем у других пациентов, возможно, вследствие большей распространенности низкого уровня ренина в данной популяции.
Сообщалось о случаях, когда у пациентов, принимающих БКК, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных в отношении потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточно.
Учитывая наличие в составе амлодипина, в период применения комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил необходим контроль массы тела, количества потребляемой поваренной соли, соблюдение гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Спруподобная энтеропатия. В очень редких случаях сообщалось о развитии тяжелой хронической диареи, сопровождающейся существенной потерей массы тела у пациентов, принимавших олмесартана медоксомил от нескольких месяцев до нескольких лет. Возможно, что в основе данных эффектов лежит локальная отсроченная реакция гиперчувствительности. По результатам биопсии, в этих случаях часто наблюдалась атрофия ворсинок кишечника. В случае появления указанных выше симптомов на фоне применения олмесартана медоксомила следует исключить другие возможные причины возникновения диареи. Если же установить возможные причины не удается, применение средств, содержащих олмесартана медоксомил, следует прекратить. В случае подтверждения при биопсии наличия спруподобной энтеропатии применение средств, содержащих олмесартана медоксомил, возобновлять не следует, даже после исчезновения симптомов.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В период лечения комбинацией амлодипин + олмесартана медоксомил необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций ( возможно развитие таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, особенно в начале лечения).
Комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил содержит амлодипин, который, как и другие сосудорасширяющие средства, следует применять с осторожностью у пациентов с аортальным и/или митральным стенозом, а также у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
БКК следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, имеются данные, что они могут повышать риск возникновения осложнений со стороны ССС и смертность. Однако в исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV класс по классификации NYHA) было отмечено увеличение числа сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо.
Как и при приеме любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта или ишемического инсульта.
У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли с пищей, диареи или рвоты может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил. Данные состояния должны быть скорректированы до назначения этой комбинации, или же пациент должен находиться под тщательным наблюдением на начальном этапе терапии.
Как и в случае других АРА II и ингибиторов АПФ, при применении комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил возможно развитие гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью. При назначении данной комбинации пациентам этой группы рекомендуется тщательный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови. Применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина <20 мл/мин).
Опыт применения комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, или с терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <12 мл/мин) отсутствует.
У пациентов с печеночной недостаточностью возможно усиление эффекта амлодипина и олмесартана медоксомила. Комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг. У пациентов с печеночной недостаточностью применение амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует применять с осторожностью одновременно с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями пищевой соли, содержащими калий или другими ЛС, которые могут повысить содержание калия (например гепарин), при этом рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови.
Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные средства, подавляющие РААС. Поэтому назначение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил нецелесообразно пациентам данной категории.
Как и при применении других АРА II, антигипертензивный эффект комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил у представителей негроидной расы может быть несколько меньше чем у других пациентов, возможно, вследствие большей распространенности низкого уровня ренина в данной популяции.
Сообщалось о случаях, когда у пациентов, принимающих БКК, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных в отношении потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточно.
Учитывая наличие в составе амлодипина, в период применения комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил необходим контроль массы тела, количества потребляемой поваренной соли, соблюдение гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Спруподобная энтеропатия. В очень редких случаях сообщалось о развитии тяжелой хронической диареи, сопровождающейся существенной потерей массы тела у пациентов, принимавших олмесартана медоксомил от нескольких месяцев до нескольких лет. Возможно, что в основе данных эффектов лежит локальная отсроченная реакция гиперчувствительности. По результатам биопсии, в этих случаях часто наблюдалась атрофия ворсинок кишечника. В случае появления указанных выше симптомов на фоне применения олмесартана медоксомила следует исключить другие возможные причины возникновения диареи. Если же установить возможные причины не удается, применение средств, содержащих олмесартана медоксомил, следует прекратить. В случае подтверждения при биопсии наличия спруподобной энтеропатии применение средств, содержащих олмесартана медоксомил, возобновлять не следует, даже после исчезновения симптомов.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В период лечения комбинацией амлодипин + олмесартана медоксомил необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций ( возможно развитие таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, особенно в начале лечения).
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Amlodipine+Olmasartan medoxomil.
Повышенная чувствительность к олмесартана медоксомилу. амлодипину и другим производным дигидропиридина. печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). обструкция желчевыводящих путей и холестаз. тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм ). шок (включая кардиогенный). гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <20 мл/мин. опыт клинического применения отсутствует). состояние после трансплантации почки (опыт клинического применения отсутствует). состояния. сопровождающиеся выраженным нарушением оттока крови из левого желудочка (например стеноз устья аорты тяжелой степени). одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). беременность. период грудного вскармливания. возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Противопоказания Olmesartan medoxomil.
Гиперчувствительность. обструкция желчевыводящих путей. почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин). состояние после трансплантации почки (нет опыта клинического применения). беременность. кормление грудью.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Amlodipine+Olmasartan medoxomil.
Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по убыванию частоты возникновения: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко. включая отдельные сообщения (<1/10000). частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).Комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил.
Со стороны иммунной системы. Редко - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение. головная боль. нечасто - гипестезия. парестезия. постуральное головокружение. сонливость. редко - синкопе.
Нарушения психики. Нечасто - снижение либидо.
Со стороны ССС. Нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - приливы крови к лицу.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - кашель, диспноэ.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны органов пищеварения. Нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта. боль в животе. запор. диарея. диспепсия. тошнота. рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь; редко - крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция/импотенция.
Общие нарушения. Часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, отек мягких тканей; нечасто - астения; редко - отек лица.
Со стороны лабораторных показателей. Нечасто - повышение/понижение содержания калия в плазме крови. повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. повышение концентрации креатинина в плазме крови. повышение активности ГГТ.
Олмесартана медоксомил (монотерапия).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови; редко - повышение содержания калия в плазме крови.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - фарингит, ринит, бронхит, кашель.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны органов пищеварения. Часто - диарея. диспепсия. гастроэнтерит. боль в животе. тошнота. нечасто - рвота. очень редко - спруподобная энтеропатия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - экзантема. аллергический дерматит. крапивница. кожная сыпь. зуд. редко - ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине, боль в костях, артрит; нечасто - миалгия; редко - судороги мышц.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - гематурия, инфекции мочевых путей; редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.
Со стороны ССС. Нечасто - стенокардия; редко - выраженное снижение АД.
Общие нарушения. Часто - боль в грудной клетке. периферические отеки. гриппоподобные симптомы. повышенная утомляемость. боль неуточненной локализации. нечасто - отек лица. астения. общее недомогание. редко - сонливость.
Со стороны лабораторных показателей. Часто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности КФК; редко - повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Также сообщалось о единичных случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом АРА II.
Амлодипин (монотерапия).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови.
Нарушения психики. Нечасто - депрессия, бессонница, раздражительность, лабильность настроения (включая тревогу); редко - спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение. головная боль. сонливость. нечасто - нарушение вкусовых ощущений. нарушение сна. гипестезия. парестезия. синкопе. тремор. атаксия. амнезия. периферическая нейропатия. очень редко - гипертонус. паросмия. апатия. ажитация.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения (включая диплопию), ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах.
Со стороны ССС. Часто - приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения. нечасто - стенокардия (включая обострение ИБС). выраженное снижение АД. очень редко - нарушение ритма сердца (включая брадикардию. желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию). развитие или усугубление течения ХСН. ортостатическая гипотензия. инфаркт миокарда. васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - диспноэ, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны органов пищеварения. Часто - боль в животе. тошнота. нечасто - функциональные нарушения кишечника (включая диарею и запор). сухость слизистой оболочки полости рта. диспепсия. рвота. очень редко - гастрит. гиперплазия десен. панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - повышение активности ферментов печени (в большинстве случаев на фоне холестаза), гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция. экзантема. повышенное потоотделение. кожный зуд. кожная сыпь (в тч геморрагическая). нарушения пигментации кожи. очень редко - ангионевротический отек. полиморфная эритема. эксфолиативный дерматит. фотосенсибилизация. отек Квинке. синдром Стивенса-Джонсона. крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - отек в области лодыжек. нечасто - артралгия (боль в суставах). боль в спине. миалгия. судороги мышц. редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Нечасто - эректильная дисфункция/импотенция, гинекомастия.
Общие нарушения. Часто - повышенная утомляемость. отеки. нечасто - астения. боль в грудной клетке. общее недомогание. боль неуточненной локализации.
Прочие нарушения. Нечасто - снижение/увеличение массы тела.
У пациентов, принимавших амлодипин, также сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.
Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
| 2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
| Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
| Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
| Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
| Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
| Усталость | 4,5 | 2,8 |
| Тошнота | 2,9 | 1,9 |
| Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
| Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. которые. по-видимому. были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. чем у мужчин. представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
| Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
| Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
| Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
| Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
| Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. где причинно-следственная связь является неопределенной. они перечислены. чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). брадикардия. боль в груди. периферическая ишемия. обморок. тахикардия. васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. запор. дисфагия. диарея. метеоризм. панкреатит. рвота. гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. астения. боль в спине. покраснение кожи с ощущением жара. недомогание. боль. озноб. увеличение массы тела. снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). инсомния. нервозность. депрессия. необычные сновидения. тревожность. деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. многоформная эритема. кожный зуд*. сыпь*. эритематозная сыпь. макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. глюкозы в сыворотке. общих триглицеридов. общего Хс. Хс ЛПВП. мочевой кислоты. азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). ассоциированных с применением амлодипина. в некоторых случаях достаточно серьезных. чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Побочные эффекты Olmesartan medoxomil.
Оценка безопасности олмесартана медоксомила была проведена у 3825 пациентов, включая 3275 пациентов, получавших препарат в контролируемых клинических испытаниях. При этом у 900 пациентов терапия проводилась по крайней мере 6 мес, более чем у 525 пациентов - по крайней мере 1 год.Побочные эффекты. которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях с частотой более 1% у пациентов. получавших олмесартана медоксомил. но также были отмечены с той же или большей частотой у пациентов. получавших плацебо: боль в спине. бронхит. повышение уровня креатинфосфокиназы. диарея. головная боль. гематурия. гипергликемия. гипертриглицеридемия. гриппоподобные симптомы. фарингит. ринит и синусит.
Частота кашля была сходной в группе плацебо (0,7%) и у пациентов, получавших олмесартана медоксомил (0,9%).
Ниже приведены другие (потенциально важные) побочные эффекты. которые отмечались с частотой более 0,5% и могли быть связаны с лечением. наблюдавшиеся при лечении более 3100 пациентов с артериальной гипертензией при проведении монотерапии олмесартаном медоксомилом в контролируемых или открытых клинических испытаниях.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): боль в груди, тахикардия.
Со стороны органов ЖКТ. Абдоминальная боль, диспепсия, гастроэнтерит, тошнота, гиперхолестеринемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны кожных покровов. Сыпь.
Прочие. Периферические отеки, гиперлипемия, гиперурикемия.
Аллергические реакции. Отек лица был зафиксирован у 5 пациентов, получавших олмесартана медоксомил.
Лабораторные тесты. Небольшое снижение гемоглобина и гематокрита, повышение активности печеночных ферментов и/или билирубина. В контролируемых клинических испытаниях клинически важные изменения стандартных лабораторных параметров были ассоциированы с приемом олмесартана медоксомила очень редко.
Постмаркетинговый опыт.
Астения. рвота. рабдомиолиз. острая почечная недостаточность. повышение уровня креатинина в крови. алопеция. крапивница. зуд. ангионевротический отек.