|
|
Другие названия и синонимы
Kreon Micro.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
A09AA02 Полиферментные препараты (в тч липаза, протеаза).
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, в плотно закрытой упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
После вскрытия - 3 мес.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
После вскрытия - 3 мес.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Product monograph, 2020.
Характеристика вещества
Панкреатин - сложный биологический продукт, получаемый из поджелудочной железы животных (преимущественно свиней) и содержащий ферменты липолитической, амилолитической и протеолитической активности (включая трипсин, химотрипсин, калликреин, амилазу, липазу, колипазу и некоторые изоформы). Порошок, частично растворимый в воде и практически нерастворимый в спирте или эфире.
Ферменты панкреатина, особенно липаза, чувствительны к действию кислоты и в возрастающей степени и необратимо инактивируются со снижением значений pH ниже 4. В связи с этим панкреатин выпускается в виде таблеток с кишечнорастворимой пленочной оболочкой или в виде капсул, содержащих микротаблетки с кишечнорастворимой оболочкой.
Ферменты панкреатина, особенно липаза, чувствительны к действию кислоты и в возрастающей степени и необратимо инактивируются со снижением значений pH ниже 4. В связи с этим панкреатин выпускается в виде таблеток с кишечнорастворимой пленочной оболочкой или в виде капсул, содержащих микротаблетки с кишечнорастворимой оболочкой.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Панкреатин в форме таблеток с кишечнорастворимой пленочной оболочкой или капсул, содержащих микротаблетки с кишечнорастворимой оболочкой, устойчив к инактивации в желудке и обеспечивает предсказуемый высокий уровень биологически активных ферментов поджелудочной железы (липаза, амилаза и протеаза) в двенадцатиперстной кишке. Эти ферменты катализируют гидролиз жиров до глицерина и жирных кислот, белков до пептидов и их производных и крахмала до декстринов и сахаров.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Биодоступность панкреатина в кишечнике определяли in vitro >in vitro при смоделированных физиологических условиях. Результаты показали, что биодоступность панкреатина в капсулах составила почти 100% и происходило быстрое высвобождение высоких уровней ферментов поджелудочной железы.
Экскреция.
Непереваренные ферменты панкреатина выводятся с калом. Переваренные ферменты всасываются и впоследствии выводятся с мочой.
Панкреатин в форме таблеток с кишечнорастворимой пленочной оболочкой или капсул, содержащих микротаблетки с кишечнорастворимой оболочкой, устойчив к инактивации в желудке и обеспечивает предсказуемый высокий уровень биологически активных ферментов поджелудочной железы (липаза, амилаза и протеаза) в двенадцатиперстной кишке. Эти ферменты катализируют гидролиз жиров до глицерина и жирных кислот, белков до пептидов и их производных и крахмала до декстринов и сахаров.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Биодоступность панкреатина в кишечнике определяли in vitro >in vitro при смоделированных физиологических условиях. Результаты показали, что биодоступность панкреатина в капсулах составила почти 100% и происходило быстрое высвобождение высоких уровней ферментов поджелудочной железы.
Экскреция.
Непереваренные ферменты панкреатина выводятся с калом. Переваренные ферменты всасываются и впоследствии выводятся с мочой.
Показания к применению
Недостаточность поджелудочной железы, связанная с муковисцидозом, хроническим панкреатитом или другими состояниями, при которых может потребоваться терапия ферментами поджелудочной железы.
Используется в лечении
- R54 Старость
- K92.8 Другие уточненные болезни органов пищеварения
- K91.5 Постхолецистэктомический синдром
- K91 Нарушения органов пищеварения после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках
- K86.8.0* Гипофункция поджелудочной железы внешнесекреторная
- K86.8 Другие уточненные болезни поджелудочной железы
- K86.1 Другие хронические панкреатиты
- K83.1 Закупорка желчного протока
- K74 Фиброз и цирроз печени
- K31.8 Другие уточненные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
- K31.5 Непроходимость двенадцатиперстной кишки
- E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями
- C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
- Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика
Противопоказания
|
|
При беременности и кормлении грудью
Недостаточно данных о применении панкреатина у беременных женщин. Хотя выполнены некоторые исследования на животных, адекватных, хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Панкреатин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальные преимущества превышают возможный риск.
Недостаточно данных для оценки рисков применения панкреатина при кормлении грудью. Ферменты поджелудочной железы действуют локально в ЖКТ и не абсорбируются из него в неизмененном состоянии. Некоторые из входящих в состав панкреатина аминокислот и нуклеиновых кислоты, вероятно, абсорбируются с пищевым белком, поэтому нельзя исключить попадание белковых компонентов в грудное молоко. Панкреатин следует применять при кормлении грудью только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка.
Недостаточно данных для оценки рисков применения панкреатина при кормлении грудью. Ферменты поджелудочной железы действуют локально в ЖКТ и не абсорбируются из него в неизмененном состоянии. Некоторые из входящих в состав панкреатина аминокислот и нуклеиновых кислоты, вероятно, абсорбируются с пищевым белком, поэтому нельзя исключить попадание белковых компонентов в грудное молоко. Панкреатин следует применять при кормлении грудью только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными реакциями являются дискомфорт в животе, запор и дерматит. Другие реакции со стороны ЖКТ встречаются реже и включают нарушение стула и диарею. Сообщалось о развитии тошноты и рвоты, но эти реакции отмечались нечасто. Сообщалось о случаях раздражения и воспаления в перианальной области ( см «Меры предосторожности») при применении высоких доз, а также о развитии гиперурикозурии и гиперурикемии при очень высоких дозах. Имеются сообщения о кожных аллергических реакциях или реакциях гиперчувствительности.
Во время пострегистрационного наблюдения очень редко (<1/10000) отмечались такие побочные реакции со стороны ЖКТ, как вздутие живота, боль в животе, диарея, кишечная непроходимость, тошнота, рвота. Также очень редко со стороны кожи наблюдалась сыпь. В основном, случаи фиброзирующей колонопатии отмечались у детей с муковисцидозом ( см «Меры предосторожности»).
Во время пострегистрационного наблюдения очень редко (<1/10000) отмечались такие побочные реакции со стороны ЖКТ, как вздутие живота, боль в животе, диарея, кишечная непроходимость, тошнота, рвота. Также очень редко со стороны кожи наблюдалась сыпь. В основном, случаи фиброзирующей колонопатии отмечались у детей с муковисцидозом ( см «Меры предосторожности»).
Взаимодействие
Случаи взаимодействия с другими ЛС не выявлены.
Передозировка
Симптомы. Длительное применение панкреатина в высоких дозах связано с развитием фиброзирующей колонопатии и стриктуры толстой кишки ( см «Меры предосторожности»). Очень высокие дозы ферментов поджелудочной железы могут вызвать гиперурикозурию и гиперурикемию в особенности у пациентов с гиперурикемией, подагрой или почечной недостаточностью в анамнезе.
Лечение. В большинстве случаев достаточно принятия поддерживающих мер, включая прекращение ферментной терапии и обеспечение адекватной гидратации.
Лечение. В большинстве случаев достаточно принятия поддерживающих мер, включая прекращение ферментной терапии и обеспечение адекватной гидратации.
Способ применения и дозы
Внутрь, на фоне высококалорийной, неограниченной по потреблению жиров диеты в соответствии с возрастом и клиническим статусом пациента. Доза и частота приема зависят от степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы и ответа пациента на терапию. Дозу корректируют по результатам 3-дневного измерения содержания жира в кале.
Меры предосторожности применения
Длительное применение ЛС на основе ферментов поджелудочной железы в высоких дозах у пациентов с муковисцидозом было связано с развитием фиброзирующей колонопатии (стриктуры подвздошно-слепой и толстой кишки). Достоверно неизвестно, вызвано ли это осложнение высокими дозами ферментов поджелудочной железы или является следствием болезни. Необходима тщательная оценка необычных абдоминальных симптомов, чтобы исключить возможность повреждения толстой кишки, особенно если пациент получает более 6000 ЕД липазы/кг на один прием пищи.
Фиброзирующая колонопатия является редкой серьезной побочной реакцией, чаще всего наблюдающейся у педиатрических пациентов с муковисцидозом. Механизм развития фиброзирующей колонопатии остается неизвестным. Дозы ферментов поджелудочной железы, превышающие 6000 ЕД липазы/кг на один прием пищи, ассоциировались со стриктурами толстой кишки у детей в возрасте младше 12 лет. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов с фиброзирующей колонопатией, потому что некоторые пациенты могут подвергаться риску прогрессирования образования стриктуры. Неизвестно, происходит ли регрессирование фиброзирующей колонопатии. За исключением случаев, когда это клинически показано, рекомендуется, чтобы дозы фермента составляли менее 2500 ЕД липазы/кг на один прием пищи (соответствует менее 10000 ЕД липазы/кг/сут или 4000 ЕД липазы на 1 г потребляемого жира в сутки). Дозы выше этого уровня должны применяться с осторожностью и только в том случае, если их эффективность документально подтверждена 3-дневными измерениями содержания жира в фекалиях, указывающими на значительное улучшение всасывания жира.
Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие более 6000 ЕД липазы/кг на 1 прием пищи, проверялись у врача, и при возможности сразу же уменьшать или титровать дозу до более низкого диапазона.
Различные ЛС на основе ферментов поджелудочной железы не являются взаимозаменяемыми, различаются по способу производства, составу, активности ферментов, стабильности и биодоступности, поэтому необходимо контролировать реакцию пациента на расчетную дозу и при необходимости корректировать ее. Особое внимание к реакции пациента требуется во время любого перехода на применение другого ЛС, содержащего панкреатин.
Имеются редкие сообщения о случаях тяжелых аллергических реакций, включая анафилаксию, астму, крапивницу и зуд, связанных с применением ЛС, содержащих панкреатин. При возникновении реакции гиперчувствительности прием панкреатина необходимо прекратить и начать симптоматическое лечение.
Важно обеспечить адекватную гидратацию пациентов на протяжении всего периода терапии панкреатинсодержащими ЛС.
Панкреатин в капсулах нельзя разжевывать или измельчать, потому что защитное покрытие, обеспечивающее доставку ферментов в нужное место в кишечнике, будет разрушено. Если из-за затруднений с проглатыванием капсулы открывают и их содержимое смешивают с мягкой пищей, то эта пища (например, молоко, заварной крем, мороженое, другие молочные продукты) не должна иметь щелочное значение pH, это вызовет преждевременное растворение оболочки и ограничит абсорбцию. Во избежание раздражения рта, губ и языка открытые капсулы следует проглатывать непосредственно перед приемом пищи, чтобы свести к минимуму вероятность того, что микротаблетки останутся во рту. Протеолитические ферменты, присутствующие в панкреатинсодержащих ЛС, при задержке во рту могут повредить слизистые оболочки и вызвать изъязвление.
Любые изменения в заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (например, дозировка или другое ЛС) должны производиться осторожно и только под наблюдением врача.
Экстракты поджелудочной железы могут образовывать нерастворимые комплексы с фолиевой кислотой, что приводит к дефициту фолиевой кислоты.
Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы у пациентов с экзокринной и эндокринной недостаточностью поджелудочной железы может влиять на инсулинотерапию сахарного диабета. Высокие дозы панкреатина улучшают, но не полностью нормализуют всасывание жира, возможно, из-за остаточного влияния диабета и погрешностей в питании на всасывание. Поскольку контроль уровня глюкозы в крови у истощенных, инсулинозависимых пациентов может быть нестабильным, необходимо тщательное наблюдение за корректировкой дозы ферментов в стационаре, чтобы избежать обострения дисфункции поджелудочной железы.
Ферменты поджелудочной железы могут вызывать гиперурикозурию и гиперурикемию при очень высоких дозах. Также при очень высоких дозах могут возникнуть раздражение и воспаление в перианальной области.
Следует соблюдать осторожность при применении панкреатина у пациентов с подагрой, почечной недостаточностью или гиперурикемией. Панкреатин свиного происхождения содержит пурины, которые могут повысить уровень мочевой кислоты в крови.
Панкреатин получают из ткани поджелудочной железы свиней, используемых в пищу. Хотя риск передачи инфекционного агента человеку через панкреатин снижается за счет тестирования и деактивации определенных вирусов во время производства, существует теоретический риск передачи вирусных заболеваний, в тч вызванных новыми или неидентифицированными вирусами. Поэтому нельзя однозначно исключить наличие вирусов свиней, которые могут вызвать заражение человека. Тем не менее отсутствуют сообщения о связанных с применением экстрактов поджелудочной железы свиней случаях передачи инфекционного заболевания.
Фиброзирующая колонопатия является редкой серьезной побочной реакцией, чаще всего наблюдающейся у педиатрических пациентов с муковисцидозом. Механизм развития фиброзирующей колонопатии остается неизвестным. Дозы ферментов поджелудочной железы, превышающие 6000 ЕД липазы/кг на один прием пищи, ассоциировались со стриктурами толстой кишки у детей в возрасте младше 12 лет. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов с фиброзирующей колонопатией, потому что некоторые пациенты могут подвергаться риску прогрессирования образования стриктуры. Неизвестно, происходит ли регрессирование фиброзирующей колонопатии. За исключением случаев, когда это клинически показано, рекомендуется, чтобы дозы фермента составляли менее 2500 ЕД липазы/кг на один прием пищи (соответствует менее 10000 ЕД липазы/кг/сут или 4000 ЕД липазы на 1 г потребляемого жира в сутки). Дозы выше этого уровня должны применяться с осторожностью и только в том случае, если их эффективность документально подтверждена 3-дневными измерениями содержания жира в фекалиях, указывающими на значительное улучшение всасывания жира.
Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие более 6000 ЕД липазы/кг на 1 прием пищи, проверялись у врача, и при возможности сразу же уменьшать или титровать дозу до более низкого диапазона.
Различные ЛС на основе ферментов поджелудочной железы не являются взаимозаменяемыми, различаются по способу производства, составу, активности ферментов, стабильности и биодоступности, поэтому необходимо контролировать реакцию пациента на расчетную дозу и при необходимости корректировать ее. Особое внимание к реакции пациента требуется во время любого перехода на применение другого ЛС, содержащего панкреатин.
Имеются редкие сообщения о случаях тяжелых аллергических реакций, включая анафилаксию, астму, крапивницу и зуд, связанных с применением ЛС, содержащих панкреатин. При возникновении реакции гиперчувствительности прием панкреатина необходимо прекратить и начать симптоматическое лечение.
Важно обеспечить адекватную гидратацию пациентов на протяжении всего периода терапии панкреатинсодержащими ЛС.
Панкреатин в капсулах нельзя разжевывать или измельчать, потому что защитное покрытие, обеспечивающее доставку ферментов в нужное место в кишечнике, будет разрушено. Если из-за затруднений с проглатыванием капсулы открывают и их содержимое смешивают с мягкой пищей, то эта пища (например, молоко, заварной крем, мороженое, другие молочные продукты) не должна иметь щелочное значение pH, это вызовет преждевременное растворение оболочки и ограничит абсорбцию. Во избежание раздражения рта, губ и языка открытые капсулы следует проглатывать непосредственно перед приемом пищи, чтобы свести к минимуму вероятность того, что микротаблетки останутся во рту. Протеолитические ферменты, присутствующие в панкреатинсодержащих ЛС, при задержке во рту могут повредить слизистые оболочки и вызвать изъязвление.
Любые изменения в заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (например, дозировка или другое ЛС) должны производиться осторожно и только под наблюдением врача.
Экстракты поджелудочной железы могут образовывать нерастворимые комплексы с фолиевой кислотой, что приводит к дефициту фолиевой кислоты.
Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы у пациентов с экзокринной и эндокринной недостаточностью поджелудочной железы может влиять на инсулинотерапию сахарного диабета. Высокие дозы панкреатина улучшают, но не полностью нормализуют всасывание жира, возможно, из-за остаточного влияния диабета и погрешностей в питании на всасывание. Поскольку контроль уровня глюкозы в крови у истощенных, инсулинозависимых пациентов может быть нестабильным, необходимо тщательное наблюдение за корректировкой дозы ферментов в стационаре, чтобы избежать обострения дисфункции поджелудочной железы.
Ферменты поджелудочной железы могут вызывать гиперурикозурию и гиперурикемию при очень высоких дозах. Также при очень высоких дозах могут возникнуть раздражение и воспаление в перианальной области.
Следует соблюдать осторожность при применении панкреатина у пациентов с подагрой, почечной недостаточностью или гиперурикемией. Панкреатин свиного происхождения содержит пурины, которые могут повысить уровень мочевой кислоты в крови.
Панкреатин получают из ткани поджелудочной железы свиней, используемых в пищу. Хотя риск передачи инфекционного агента человеку через панкреатин снижается за счет тестирования и деактивации определенных вирусов во время производства, существует теоретический риск передачи вирусных заболеваний, в тч вызванных новыми или неидентифицированными вирусами. Поэтому нельзя однозначно исключить наличие вирусов свиней, которые могут вызвать заражение человека. Тем не менее отсутствуют сообщения о связанных с применением экстрактов поджелудочной железы свиней случаях передачи инфекционного заболевания.
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Pancreatin.
Гиперчувствительность к свиным белкам, ферментам поджелудочной железы; острый панкреатит или обострение хронического панкреатита.Противопоказания Pancuronium bromide.
Гиперчувствительность.Противопоказания Panobinostat.
Повышенная чувствительность к панобиностату. активный инфекционный процесс. нарушение функции печени тяжелой степени. терминальная стадия хронической почечной недостаточности. в тч у пациентов. находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа. беременность и период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).Противопоказания Pantoham.
Гиперчувствительность, острые тяжелые заболевания почек, беременность (I триместр).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Pancreatin.
Наиболее частыми побочными реакциями являются дискомфорт в животе, запор и дерматит. Другие реакции со стороны ЖКТ встречаются реже и включают нарушение стула и диарею. Сообщалось о развитии тошноты и рвоты, но эти реакции отмечались нечасто. Сообщалось о случаях раздражения и воспаления в перианальной области ( см «Меры предосторожности») при применении высоких доз, а также о развитии гиперурикозурии и гиперурикемии при очень высоких дозах. Имеются сообщения о кожных аллергических реакциях или реакциях гиперчувствительности.Во время пострегистрационного наблюдения очень редко (<1/10000) отмечались такие побочные реакции со стороны ЖКТ. как вздутие живота. боль в животе. диарея. кишечная непроходимость. тошнота. рвота. Также очень редко со стороны кожи наблюдалась сыпь. В основном, случаи фиброзирующей колонопатии отмечались у детей с муковисцидозом ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Pancuronium bromide.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): повышение АД или снижение АД с развитием коллапса, тахикардия, аритмия (в тч брадикардия).Аллергические реакции. Кожные высыпания, зуд; редко - реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, гиперемия кожного покрова, отек).
Прочие. Местные реакции (покраснение и болезненность в месте введения).
Побочные эффекты Panobinostat.
Нежелательные явления (НЯ) перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA >MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до 1/1000). очень редко (<1/10000). включая отдельные сообщения.Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей. пневмония. часто - септический шок. инфекции мочевыводящих путей. вирусные инфекции. герпес полости рта. колит. вызванный сlostridium difficile. средний отит. флегмона. сепсис. гастроэнтерит. инфекции нижних дыхательных путей. кандидоз. нечасто - пневмония грибковой этиологии. гепатит В. аспергиллез.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - панцитопения. тромбоцитопения. анемия. лейкопения. нейтропения. лимфопения.
Со стороны эндокринной системы. Часто - гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита. гипофосфатемия. гипокалиемия. гипонатриемия. часто - обезвоживание. задержка жидкости. гипергликемия. гипоальбуминемия. гиперурикемия. гипокальциемия. гипомагниемия.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение. головная боль. часто - внутричерепное кровоизлияние. обморок. тремор. дисгевзия.
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивальное кровоизлияние.
Со стороны сердца. Часто - брадикардия. мерцательная аритмия. синусовая тахикардия. тахикардия. сердцебиение. нечасто - инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов. Очень часто - снижение АД; часто - повышение АД, гематома, ортостатическая гипотензия; нечасто - геморрагический шок.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель. одышка. часто - дыхательная недостаточность. хрипы в легких. стридор. носовое кровотечение. нечасто - легочное кровотечение. кровохарканье.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. тошнота. рвота. боль в области живота. диспепсия. часто - желудочно-кишечное кровотечение. кровь в кале. гастрит. хейлит. вздутие живота. сухость во рту. метеоризм. нечасто - колит. рвота с кровью. боль в желудке и кишечнике.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - нарушение функции печени, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - поражения кожи, сыпь, эритема; нечасто - петехии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - опухание суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - утомляемость. периферический отек. лихорадка. астения. часто - озноб. недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение массы тела. часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. повышение активности AЛT в сыворотке крови. повышение активности ACT в сыворотке крови. повышение концентрации мочевины в сыворотке крови. снижение СКФ. повышение активности ЩФ в сыворотке крови. удлинение интервала QT на ЭКГ.
Описание отдельных НЯ.
ЖКТ. Наиболее частыми среди НЯ являются нарушения со стороны ЖКТ, главным образом диарея, тошнота и рвота. Однако отмена лечения по причине этих явлений отмечалась лишь у относительно небольшой части пациентов: по причине диареи - у 4,5% пациентов, по причине тошноты и рвоты - у 0,5% пациентов. Пациентов следует предупреждать о том, что в случае развития тяжелых побочных реакций со стороны ЖКТ следует обратиться к врачу, может потребоваться коррекция дозы или отмена ЛС.
Тромбоцитопения. У пациентов с множественной миеломой. получавших панобиностат. часто отмечалась тромбоцитопения. в тч тяжелой степени. что обусловлено как природой заболевания. так и гематологической токсичностью панобиностата и другого компонента комбинированной терапии. бортезомиба. Тромбоцитопения степени 3-4 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National сancer Institute сommon Toxicity сriteria - NCI-CTC) возникла у 256 пациентов, в среднем через 1 мес после начала лечения. Тромбоцитопения носит преходящий характер (средний срок. необходимый для ее разрешения. составляет 12 дней) и обычно эффективно контролируется коррекцией дозы и временной отменой лечения (с переливанием тромбоцитарной массы или без такового). Тромбоцитопения редко приводила к отмене лечения (1,6% пациентов). У большинства пациентов с тромбоцитопенией кровотечений отмечено не было. Доля пациентов, у которых возникли кровотечения, составила 20,7%; при этом чаще всего возникали носовые кровотечения (4,7%), гематома (2,6%) и конъюнктивальное кровоизлияние (2,1%). Кровотечения степени 3-4 по шкале сTC, были отмечены у 4,2% пациентов; наиболее частыми кровотечениями этой категории были желудочно-кишечные кровотечения.
Нейтропения. В ходе исследования часто отмечалась нейтропения, выявленная по результатам лабораторных исследований (все степени: 75%). В большинстве случаев вновь возникшая нейтропения характеризовалась степенью 3 (28%); нейтропения степени 4 возникала гораздо реже (6,6%). Хотя нейтропения отмечалась у многих пациентов, фебрильная нейтропения имела место лишь у небольшой части пациентов, получавших лечение панобиностатом (1% для любой степени по шкале СТС и для степени 3-4). Пациенты с нейтропенией предрасположены к развитию инфекционных заболеваний, в основном к инфекциям верхних дыхательных путей и пневмонии. По причине развития нейтропении лечение было отменено лишь у 0,3% пациентов.
Утомляемость и астения. Утомляемость и астения были отмечены у 41,2 и 22% пациентов соответственно. Утомляемость степени 3 по шкале СТС была отмечена у 15,7% пациентов, а утомляемость степени 4 - у 1,3% пациентов. Астения степени 3 по шкале СТС была отмечена у 9,4% пациентов; при этом астения степени 4 по шкале СТС не отмечалась. По причине утомляемости лечение было отменено у 2,9% пациентов, у такой же части пациентов лечение было отменено по причине астении.
Инфекции. У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой увеличен риск развития инфекций. Увеличению риска развития инфекционных заболеваний способствует ранее проведенная химиотерапия. трансплантация стволовых клеток. основное заболевание. а также нейтропения или лимфопения. связанные с применением панобиностата. Наиболее часто отмечались такие инфекции, как инфекции верхних дыхательных путей, пневмония и назофарингит. В ряде случаев пневмония или сепсис приводили к летальному исходу. По причине развития инфекций лечение было отменено у 5% пациентов.
Удлинение интервала QT и нарушения ЭКГ. У некоторых пациентов отмечалось удлинение интервала QTc, в большинстве случаев легкой степени. Удлинение интервала QTcF до >450 и ≤480 мс было отмечено у 10,8% пациентов, а удлинение интервала QTcF на >30 и ≤60 мс относительно исходного значения - у 14,5% пациентов. Случаев удлинения интервала QTcF до >500 мс отмечено не было. Изменения зубца Т и депрессия сегмента ST по данным ЭКГ были отмечены у 39,6 и 21,7% пациентов соответственно. Как правило, эти изменения не сопровождались клиническими проявлениями, поэтому их клиническое значение неизвестно.
Особые категории пациентов.
Пациенты старше 65 лет. Частота случаев смерти, не связанной с изучаемым показанием, в группе пациентов в возрасте ≥65 лет составила 8,8%, а в группе пациентов в возрасте <65 лет - 5,4%. Неблагоприятные реакции, ведущие к окончательной отмене лечения, были отмечены у 30% пациентов в возрасте <65 лет, у 44% - в возрасте 65-75 лет и у 47% пациентов в возрасте старше 75 лет. К числу явлений 3-4 степени. которые отмечались чаще у пациентов в возрасте <65. 65-75 и старше 75 лет. относились тромбоцитопения (60. 74 и 91% соответственно). анемия (38. 44 и 62% соответственно). диарея (21. 27 и 47% соответственно) и утомляемость (18. 28 и 47% соответственно).