Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
A07EC02 Месалазин.
Storage conditions
Таблетки пролонгированного действия 500 мг упаковка контурная ячейковая. При температуре не выше 25 °C, во вторичной упаковке (в картонной пачке).
Суппозитории ректальные 500 мг упаковка контурная ячейковая. При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Суппозитории ректальные 500 мг упаковка контурная ячейковая. При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2020-2021.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Механизм действия месалазина до конца неизвестен, но, по всей видимости, он носит местный, а не системный характер. У пациентов с хроническим язвенным колитом увеличивается выработка метаболитов арахидоновой кислоты слизистой оболочкой как посредством циклооксигеназных путей, а именно образования простаноидов, так и через липоксигеназные пути, а именно ЛТ и гидроксиэйкозатетраеновых кислот, и, возможно, что месалазин снижает воспаление за счет блокирования ЦОГ и подавления выработки ПГ в толстой кишке.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
После перорального приема в форме с модифицированным высвобождением абсорбируется приблизительно 28% месалазина. После повторного перорального приема однократной дозы 400 мг натощак у здоровых добровольцев (n=146) средние значения maxCmax, AUC8-48 и AUC0-last составляли (150±235) нг/мл, (640±521) и (909±777) нг·ч/мл соответственно. Медиана (диапазон) maxTmax для месалазина после приема капсулы 400 мг, содержащей четыре таблетки по 100 мг, составляла приблизительно 10 (5,5-48) что отражает характеристики замедленного высвобождения из этой лекарственной формы.
Еда с высоким содержанием жиров увеличивала системное воздействие месалазина (увеличение среднего геометрического maxCmax на 32%; AUC8-48 на 46% и AUC0-last на 29%) и задерживала медианное значение maxTmax примерно на 4 ч по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемые различия в воздействии месалазина из-за сопутствующего приема пищи не считаются клинически значимыми при общей суточной дозе 2,4 г.
После ректального применения абсорбция месалазина вариабельна. У пациентов с язвенным колитом, получавших ректальные суппозитории по 500 мг месалазина, вводимые каждые 8 ч в течение 6 дней, средняя maxCmax в плазме крови составляла 353 нг/мл (коэффициент вариации 55%) после начальной дозы и 361 нг/мл (коэффициент вариации 67%) в состоянии равновесия. Средняя ssCss составляла 89 нг/мл (коэффициент вариации 89%). Абсорбированный месалазин не накапливается в плазме. Месалазин, вводимый в ректально, до некоторой степени распределяется в тканях прямой кишки.
Метаболизм.
Абсорбированный месалазин быстро ацетилируется в стенке слизистой оболочки кишечника и печенью до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты.
У пациентов с язвенным колитом, получавших ректально месалазин в дозе 500 мг каждые 8 ч в течение 6 дней, maxCmax N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты составляла от 467 до 1399 нг/мл после начальной дозы и от 193 до 1304 нг/мл в равновесном состоянии.
Экскреция.
Абсорбированный месалазин выводится в основном почками в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Неабсорбированный месалазин выводится с калом.
После в/в введения 1/2T1/2 месалазина составляет приблизительно 40 мин, после перорального приема средние конечные значения 1/2T1/2 для месалазина обычно составляют около 25 но варьируют в пределах от 1,5 до 296 Существует большая меж- и интраиндивидуальная вариабельность концентрации месалазина и N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты в плазме крови и конечного 1/2T1/2 после его применения.
У пациентов с язвенным проктитом, получавших месалазин в дозе 500 мг в виде ректальных суппозиториев каждые 8 ч в течение 6 дней, средний 1/2T1/2 составил 5 ч (коэффициент вариации 73%) для месалазина и 5 ч (коэффициент вариации 63%) для его активного метаболита после начальной дозы. В состоянии равновесия средний 1/2T1/2 составлял для обоих соединений 7 ч (коэффициент вариации 102 и 82% соответственно).
Особые группы пациентов.
Дети. В фармакокинетическом исследовании по подбору доз, оценивающем дозы месалазина 30, 60 и 90 мг/кг/сут, при применении месалазина в форме с модифицированным высвобождением 2 раза в день в течение 4 нед, средние значения сavg (средняя концентрация) у детей с язвенным колитом варьировали в диапазоне примерно от 400 до 2100 нг/мл с учетом данных для всех уровней доз.
В исследовании по оценке применения месалазина у детей с язвенным колитом (исследование 3) средние концентрации в плазме (выборочное взятие образцов) составляли от 820 до 988 нг/мл при низких дозах ( 1,2; 2 или 2,4 г/сут в зависимости от массы тела в пределах 17-<33 кг, 33-<54 кг и 54-90 кг соответственно).
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Месалазин не проявлял канцерогенности при дозах до 480 мг/кг/сут у крыс и 2000 мг/кг/сут у мышей, которые примерно в 2,9 и 6,1 раза выше максимальной рекомендуемой поддерживающей дозы 1,6 г/сут или 26,7 мг/кг/сут, исходя из массы тела 60 кг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела.
Месалазин показал отрицательные результаты на мутагенность в тестах Эймса, на сестринские хроматидные обмены и хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка in vitro >in vitro и микроядерном тесте в полихроматических эритроцитах костного мозга мышей.
Месалазин в пероральных дозах до 480 мг/кг/сут (примерно 1,9 МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс.
Клинические исследования перорального применения месалазина.
Безопасность и эффективность применения месалазина в пероральной форме с модифицированным высвобождением были установлены на основании адекватных и хорошо контролируемых исследований. Ниже приводится описание результатов этих исследований при лечении взрослых и детей от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом легкой и умеренной степени и для поддержания ремиссии язвенного колита у взрослых.
Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени.
Взрослые. Два плацебо-контролируемых исследования (исследования 1 и 2) продемонстрировали эффективность применения месалазина у пациентов с активным язвенным колитом легкой и средней степени. В одном рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 нед 158 пациентов (исследование 1) получали месалазин в дозах 1,6 г/сут (800 мг 2 раза в день, n=53) и 2,4 г/сут (800 мг 3 раза в день, n=53) в сравнении с плацебо (n=52). Шкала определения эффективности лечения включала оценку частоты стула, наличие ректального кровотечения, результаты сигмоидоскопии, функциональную оценку пациента и глобальную оценку врача. При дозировке 2,4 г/сут 21 из 43 (49%) пациентов показали улучшение при сигмоидоскопическом осмотре кишечника по сравнению с 12 из 44 (27%) пациентов, принимавших плацебо (p=0,048). Кроме того, значительно больше пациентов, получавших месалазин в дозе 2,4 г/сут, показали улучшение в отношении ректального кровотечения и частоты стула. Режим дозирования 1,6 г/сут не был рекомендован, потому что он не показал убедительных доказательств эффективности.
Во втором рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 нед с участием 87 пациентов (исследование 2) пациенты получали месалазин в дозе по 1,6 г/сут (400 мг 4 раза в день, n=11) и 4,8 г/сут (1,2 г 4 раза в день, n=38) в сравнении с плацебо 4 раза день (n=38). Применение месалазина в дозе 4,8 г/сут в течение 6 нед привело к улучшению при сигмоидоскопическом осмотре кишечника у 28 из 38 (74%) пациентов по сравнению с 10 из 38 (26%) пациентов, получавших плацебо (p<0,001). Кроме того, улучшение общих симптомов наблюдалось у большего числа пациентов в группе получавших месалазина в дозе 4,8 г/сут, чем в группе плацебо. Режим дозировки 4,8 г в день не рекомендуется, потому что эта дозировка не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с 2,4 г в день.
Дети. Безопасность и эффективность применения месалазина у педиатрических пациентов от 5 до 17 лет для лечения активного язвенного колита легкой и средней степени тяжести подтверждены данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и одного исследования с участием детей.
Рандомизированное двойное слепое 6-недельное исследование с двумя уровнями режима дозирования месалазина в форме с модифицированным высвобождением (исследование 3) было проведено с участием 82 детей от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом легкой или умеренной степени, определенным по индексу активности детского язвенного колита (PUCAI) в баллах от 10 до 55 и по шкале Мейо (TM-Mayo) (от 1 до 3). PUCAI включает оценку боли в животе, ректального кровотечения, консистенции стула, количества стула за 24 наличие ночного опорожнения кишечника и имеет максимальный общий балл 85. Каждая подшкала оценивается от 0 до 10, за исключением ректального кровотечения, которое оценивается в баллах от 0 до 30, и количества стула за 24 которое оценивается в баллах от 0 до 15.
Все пациенты были разделены по массе тела (17-<33, 33-<54 и 54-90 кг) и рандомизированы для приема низких (1,2; 2 и 2,4 г/сут для соответствующих весовых категорий) или высоких (2; 3,6 и 4,8 г/сут) доз. Дозы вводили каждые 12.
Доля пациентов с положительным результатом по данным модифицированной шкалы Мейо (TM-Mayo) (на основе оценки частоты стула и ректальных кровотечений) и по данным PUCAI измерялась через 6 нед лечения. Ответ по шкале TM-Mayo определялся как частичный (улучшение в баллах по сравнению с исходным уровнем частоты стула или ректального кровотечения без ухудшения в другом) или полный (индекс частоты стула и ректального кровотечения равен 0). Ответ по PUCAI определялся как частичный (снижение на ≥20 баллов от исходного уровня к 6-й нед с оценкой на 6-й нед ≥10) или полный (индекс менее 10 на 6-й нед).
В группах с низкими и высокими дозами было по 41 пациенту, завершили исследование по 36 пациентов в каждой группе. Пациенты исключались из исследования, если лечение не давало положительного результата, или из-за побочной реакции или недостаточной эффективности.
На 6-й нед 73% пациентов в группе с низкими дозами и 70% пациентов в группе с высокими дозами добились успеха в лечении при оценке по TM-Mayo; 34% пациентов в первой и 43% пациентов во второй группе достигли полного ответа. На 6-й нед у 56% пациентов в группе с низкими дозами и 55% пациентов в группе с высокими дозами наблюдался успех в лечении при оценке по PUCAI; 46% пациентов в первой и 43% пациентов во второй группе достигли полного ответа.
Режим высоких доз не был рекомендован, потому что он не показал большей эффективности, чем режим низких доз.
Поддержание ремиссии язвенного колита.
Взрослые. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес с участием 264 человек (исследование 4) пациенты получали месалазин в дозе по 0,8 г/сут (400 мг 2 раза в день, n=90) и 1,6 г/сут (400 мг 4 раза в день, n=87) в сравнении с плацебо 4 раза в сутки (n=87). Доля пациентов, получавших 0,8 г/сут, с эндоскопически подтвержденной ремиссией не была статистически значимой по сравнению с плацебо и режим дозирования 0,8 г/сут не рекомендуется. Число пациентов, получавших месалазин в дозе 1,6 г/сут, у которых наблюдалась эндоскопически подтвержденная ремиссия язвенного колита, составило 61 из 87 (70%) по сравнению с 42 из 87 (48%) в группе плацебо (p=0,005).
Объединенный анализ эффективности четырех исследований по поддерживающему лечению сравнивал применение месалазина в разделенных дозах от 0,8 до 2,8 г/сут от 2 до 4 раз в день, с применением сульфасалазина в дозах от 2 до 4 г/сут. Успех лечения отмечен у 59 из 98 (59%) пациентов, получавших месалазин, и у 70 из 102 (69%) пациентов, принимавших сульфасалазин; различие было незначительным.
Клинические исследования ректального применения месалазина.
Два двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования ректального применения месалазина были проведены в Северной Америке с участием взрослых пациентов с активным язвенным проктитом легкой и средней степени тяжести. В исследовании 1 месалазин в форме суппозиториев с дозой 500 мг вводили ректально 3 раза в день, а в исследовании 2 - 2 раза в день. В обоих исследованиях средняя протяженность поражения (верхняя граница) составляла примерно 10 и примерно у 80% пациентов ранее наблюдались несколько эпизодов проктита. Всего было обследовано 173 пациента (исследование 1, n=79; исследование 2, n=94), из которых 89 пациентов получали месалазин, а 84 - плацебо. Средний возраст пациентов составлял 39 лет (от 17 до 73 лет), 60% составляли женщины и 97% были представителями европеоидной расы.
Первичными показателями эффективности в обоих исследованиях были индекс активности заболевания (DAI) и гистологические оценки в обоих исследованиях. DAI представляет собой совокупную оценку ректального кровотечения, частоты стула, внешнего вида слизистой оболочки при эндоскопии и общую оценку заболевания врачом. Пациенты были обследованы клинически и с применением сигмоидоскопии через 3 и 6 нед лечения.
Суппозитории месалазина статистически (p<0,01) превосходили плацебо в обоих исследованиях в отношении улучшения таких показателей, как частота стула, ректальное кровотечение, внешний вид слизистой оболочки, тяжесть заболевания и общая активность заболевания через 3 и 6 нед лечения. Эффективность применения суппозиториев была статистически значимой независимо от пола, степени тяжести проктита, продолжительности текущего эпизода или заболевания.
В дополнительном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с параллельными группами с участием 99 пациентов с диагнозом язвенный проктит легкой и средней степени тяжести сравнивали применение суппозиториев месалазина 1000 мг, вводимых 1 раз в день перед сном (n=35), и 500 мг, вводимых 2 раза в день, утром и перед сном (n=46), в течение 6 нед.
Первичные критерии эффективности включали оценку по DAI и гистологические оценки. Пациенты были обследованы клинически и с применением сигмоидоскопии через 3 и 6 нед лечения. Эффективность применения через 6 нед не различалась между группами лечения. В обоих исследованиях месалазин показал эффективность при лечении язвенного проктита и его применение привело к значительному снижению DAI через 6 нед: в группе месалазина 500 мг 2 раза в день среднее значение DAI снизилось с 6,6 до 1,6, а в группе получавших месалазин в дозе 1000 мг перед сном - с 6,2 до 1,3, что представляет собой снижение более чем на 75% в обеих группах. После 6 нед лечения показатель DAI менее 3 был достигнут у 78% пациентов в группе получавших месалазин 500 мг 2 раза в день и у 86% пациентов в группе получавших 1000 мг 1 раз в день перед сном.
Механизм действия месалазина до конца неизвестен, но, по всей видимости, он носит местный, а не системный характер. У пациентов с хроническим язвенным колитом увеличивается выработка метаболитов арахидоновой кислоты слизистой оболочкой как посредством циклооксигеназных путей, а именно образования простаноидов, так и через липоксигеназные пути, а именно ЛТ и гидроксиэйкозатетраеновых кислот, и, возможно, что месалазин снижает воспаление за счет блокирования ЦОГ и подавления выработки ПГ в толстой кишке.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
После перорального приема в форме с модифицированным высвобождением абсорбируется приблизительно 28% месалазина. После повторного перорального приема однократной дозы 400 мг натощак у здоровых добровольцев (n=146) средние значения maxCmax, AUC8-48 и AUC0-last составляли (150±235) нг/мл, (640±521) и (909±777) нг·ч/мл соответственно. Медиана (диапазон) maxTmax для месалазина после приема капсулы 400 мг, содержащей четыре таблетки по 100 мг, составляла приблизительно 10 (5,5-48) что отражает характеристики замедленного высвобождения из этой лекарственной формы.
Еда с высоким содержанием жиров увеличивала системное воздействие месалазина (увеличение среднего геометрического maxCmax на 32%; AUC8-48 на 46% и AUC0-last на 29%) и задерживала медианное значение maxTmax примерно на 4 ч по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемые различия в воздействии месалазина из-за сопутствующего приема пищи не считаются клинически значимыми при общей суточной дозе 2,4 г.
После ректального применения абсорбция месалазина вариабельна. У пациентов с язвенным колитом, получавших ректальные суппозитории по 500 мг месалазина, вводимые каждые 8 ч в течение 6 дней, средняя maxCmax в плазме крови составляла 353 нг/мл (коэффициент вариации 55%) после начальной дозы и 361 нг/мл (коэффициент вариации 67%) в состоянии равновесия. Средняя ssCss составляла 89 нг/мл (коэффициент вариации 89%). Абсорбированный месалазин не накапливается в плазме. Месалазин, вводимый в ректально, до некоторой степени распределяется в тканях прямой кишки.
Метаболизм.
Абсорбированный месалазин быстро ацетилируется в стенке слизистой оболочки кишечника и печенью до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты.
У пациентов с язвенным колитом, получавших ректально месалазин в дозе 500 мг каждые 8 ч в течение 6 дней, maxCmax N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты составляла от 467 до 1399 нг/мл после начальной дозы и от 193 до 1304 нг/мл в равновесном состоянии.
Экскреция.
Абсорбированный месалазин выводится в основном почками в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Неабсорбированный месалазин выводится с калом.
После в/в введения 1/2T1/2 месалазина составляет приблизительно 40 мин, после перорального приема средние конечные значения 1/2T1/2 для месалазина обычно составляют около 25 но варьируют в пределах от 1,5 до 296 Существует большая меж- и интраиндивидуальная вариабельность концентрации месалазина и N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты в плазме крови и конечного 1/2T1/2 после его применения.
У пациентов с язвенным проктитом, получавших месалазин в дозе 500 мг в виде ректальных суппозиториев каждые 8 ч в течение 6 дней, средний 1/2T1/2 составил 5 ч (коэффициент вариации 73%) для месалазина и 5 ч (коэффициент вариации 63%) для его активного метаболита после начальной дозы. В состоянии равновесия средний 1/2T1/2 составлял для обоих соединений 7 ч (коэффициент вариации 102 и 82% соответственно).
Особые группы пациентов.
Дети. В фармакокинетическом исследовании по подбору доз, оценивающем дозы месалазина 30, 60 и 90 мг/кг/сут, при применении месалазина в форме с модифицированным высвобождением 2 раза в день в течение 4 нед, средние значения сavg (средняя концентрация) у детей с язвенным колитом варьировали в диапазоне примерно от 400 до 2100 нг/мл с учетом данных для всех уровней доз.
В исследовании по оценке применения месалазина у детей с язвенным колитом (исследование 3) средние концентрации в плазме (выборочное взятие образцов) составляли от 820 до 988 нг/мл при низких дозах ( 1,2; 2 или 2,4 г/сут в зависимости от массы тела в пределах 17-<33 кг, 33-<54 кг и 54-90 кг соответственно).
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Месалазин не проявлял канцерогенности при дозах до 480 мг/кг/сут у крыс и 2000 мг/кг/сут у мышей, которые примерно в 2,9 и 6,1 раза выше максимальной рекомендуемой поддерживающей дозы 1,6 г/сут или 26,7 мг/кг/сут, исходя из массы тела 60 кг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела.
Месалазин показал отрицательные результаты на мутагенность в тестах Эймса, на сестринские хроматидные обмены и хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка in vitro >in vitro и микроядерном тесте в полихроматических эритроцитах костного мозга мышей.
Месалазин в пероральных дозах до 480 мг/кг/сут (примерно 1,9 МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс.
Клинические исследования перорального применения месалазина.
Безопасность и эффективность применения месалазина в пероральной форме с модифицированным высвобождением были установлены на основании адекватных и хорошо контролируемых исследований. Ниже приводится описание результатов этих исследований при лечении взрослых и детей от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом легкой и умеренной степени и для поддержания ремиссии язвенного колита у взрослых.
Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени.
Взрослые. Два плацебо-контролируемых исследования (исследования 1 и 2) продемонстрировали эффективность применения месалазина у пациентов с активным язвенным колитом легкой и средней степени. В одном рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 нед 158 пациентов (исследование 1) получали месалазин в дозах 1,6 г/сут (800 мг 2 раза в день, n=53) и 2,4 г/сут (800 мг 3 раза в день, n=53) в сравнении с плацебо (n=52). Шкала определения эффективности лечения включала оценку частоты стула, наличие ректального кровотечения, результаты сигмоидоскопии, функциональную оценку пациента и глобальную оценку врача. При дозировке 2,4 г/сут 21 из 43 (49%) пациентов показали улучшение при сигмоидоскопическом осмотре кишечника по сравнению с 12 из 44 (27%) пациентов, принимавших плацебо (p=0,048). Кроме того, значительно больше пациентов, получавших месалазин в дозе 2,4 г/сут, показали улучшение в отношении ректального кровотечения и частоты стула. Режим дозирования 1,6 г/сут не был рекомендован, потому что он не показал убедительных доказательств эффективности.
Во втором рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 нед с участием 87 пациентов (исследование 2) пациенты получали месалазин в дозе по 1,6 г/сут (400 мг 4 раза в день, n=11) и 4,8 г/сут (1,2 г 4 раза в день, n=38) в сравнении с плацебо 4 раза день (n=38). Применение месалазина в дозе 4,8 г/сут в течение 6 нед привело к улучшению при сигмоидоскопическом осмотре кишечника у 28 из 38 (74%) пациентов по сравнению с 10 из 38 (26%) пациентов, получавших плацебо (p<0,001). Кроме того, улучшение общих симптомов наблюдалось у большего числа пациентов в группе получавших месалазина в дозе 4,8 г/сут, чем в группе плацебо. Режим дозировки 4,8 г в день не рекомендуется, потому что эта дозировка не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с 2,4 г в день.
Дети. Безопасность и эффективность применения месалазина у педиатрических пациентов от 5 до 17 лет для лечения активного язвенного колита легкой и средней степени тяжести подтверждены данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и одного исследования с участием детей.
Рандомизированное двойное слепое 6-недельное исследование с двумя уровнями режима дозирования месалазина в форме с модифицированным высвобождением (исследование 3) было проведено с участием 82 детей от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом легкой или умеренной степени, определенным по индексу активности детского язвенного колита (PUCAI) в баллах от 10 до 55 и по шкале Мейо (TM-Mayo) (от 1 до 3). PUCAI включает оценку боли в животе, ректального кровотечения, консистенции стула, количества стула за 24 наличие ночного опорожнения кишечника и имеет максимальный общий балл 85. Каждая подшкала оценивается от 0 до 10, за исключением ректального кровотечения, которое оценивается в баллах от 0 до 30, и количества стула за 24 которое оценивается в баллах от 0 до 15.
Все пациенты были разделены по массе тела (17-<33, 33-<54 и 54-90 кг) и рандомизированы для приема низких (1,2; 2 и 2,4 г/сут для соответствующих весовых категорий) или высоких (2; 3,6 и 4,8 г/сут) доз. Дозы вводили каждые 12.
Доля пациентов с положительным результатом по данным модифицированной шкалы Мейо (TM-Mayo) (на основе оценки частоты стула и ректальных кровотечений) и по данным PUCAI измерялась через 6 нед лечения. Ответ по шкале TM-Mayo определялся как частичный (улучшение в баллах по сравнению с исходным уровнем частоты стула или ректального кровотечения без ухудшения в другом) или полный (индекс частоты стула и ректального кровотечения равен 0). Ответ по PUCAI определялся как частичный (снижение на ≥20 баллов от исходного уровня к 6-й нед с оценкой на 6-й нед ≥10) или полный (индекс менее 10 на 6-й нед).
В группах с низкими и высокими дозами было по 41 пациенту, завершили исследование по 36 пациентов в каждой группе. Пациенты исключались из исследования, если лечение не давало положительного результата, или из-за побочной реакции или недостаточной эффективности.
На 6-й нед 73% пациентов в группе с низкими дозами и 70% пациентов в группе с высокими дозами добились успеха в лечении при оценке по TM-Mayo; 34% пациентов в первой и 43% пациентов во второй группе достигли полного ответа. На 6-й нед у 56% пациентов в группе с низкими дозами и 55% пациентов в группе с высокими дозами наблюдался успех в лечении при оценке по PUCAI; 46% пациентов в первой и 43% пациентов во второй группе достигли полного ответа.
Режим высоких доз не был рекомендован, потому что он не показал большей эффективности, чем режим низких доз.
Поддержание ремиссии язвенного колита.
Взрослые. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес с участием 264 человек (исследование 4) пациенты получали месалазин в дозе по 0,8 г/сут (400 мг 2 раза в день, n=90) и 1,6 г/сут (400 мг 4 раза в день, n=87) в сравнении с плацебо 4 раза в сутки (n=87). Доля пациентов, получавших 0,8 г/сут, с эндоскопически подтвержденной ремиссией не была статистически значимой по сравнению с плацебо и режим дозирования 0,8 г/сут не рекомендуется. Число пациентов, получавших месалазин в дозе 1,6 г/сут, у которых наблюдалась эндоскопически подтвержденная ремиссия язвенного колита, составило 61 из 87 (70%) по сравнению с 42 из 87 (48%) в группе плацебо (p=0,005).
Объединенный анализ эффективности четырех исследований по поддерживающему лечению сравнивал применение месалазина в разделенных дозах от 0,8 до 2,8 г/сут от 2 до 4 раз в день, с применением сульфасалазина в дозах от 2 до 4 г/сут. Успех лечения отмечен у 59 из 98 (59%) пациентов, получавших месалазин, и у 70 из 102 (69%) пациентов, принимавших сульфасалазин; различие было незначительным.
Клинические исследования ректального применения месалазина.
Два двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования ректального применения месалазина были проведены в Северной Америке с участием взрослых пациентов с активным язвенным проктитом легкой и средней степени тяжести. В исследовании 1 месалазин в форме суппозиториев с дозой 500 мг вводили ректально 3 раза в день, а в исследовании 2 - 2 раза в день. В обоих исследованиях средняя протяженность поражения (верхняя граница) составляла примерно 10 и примерно у 80% пациентов ранее наблюдались несколько эпизодов проктита. Всего было обследовано 173 пациента (исследование 1, n=79; исследование 2, n=94), из которых 89 пациентов получали месалазин, а 84 - плацебо. Средний возраст пациентов составлял 39 лет (от 17 до 73 лет), 60% составляли женщины и 97% были представителями европеоидной расы.
Первичными показателями эффективности в обоих исследованиях были индекс активности заболевания (DAI) и гистологические оценки в обоих исследованиях. DAI представляет собой совокупную оценку ректального кровотечения, частоты стула, внешнего вида слизистой оболочки при эндоскопии и общую оценку заболевания врачом. Пациенты были обследованы клинически и с применением сигмоидоскопии через 3 и 6 нед лечения.
Суппозитории месалазина статистически (p<0,01) превосходили плацебо в обоих исследованиях в отношении улучшения таких показателей, как частота стула, ректальное кровотечение, внешний вид слизистой оболочки, тяжесть заболевания и общая активность заболевания через 3 и 6 нед лечения. Эффективность применения суппозиториев была статистически значимой независимо от пола, степени тяжести проктита, продолжительности текущего эпизода или заболевания.
В дополнительном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с параллельными группами с участием 99 пациентов с диагнозом язвенный проктит легкой и средней степени тяжести сравнивали применение суппозиториев месалазина 1000 мг, вводимых 1 раз в день перед сном (n=35), и 500 мг, вводимых 2 раза в день, утром и перед сном (n=46), в течение 6 нед.
Первичные критерии эффективности включали оценку по DAI и гистологические оценки. Пациенты были обследованы клинически и с применением сигмоидоскопии через 3 и 6 нед лечения. Эффективность применения через 6 нед не различалась между группами лечения. В обоих исследованиях месалазин показал эффективность при лечении язвенного проктита и его применение привело к значительному снижению DAI через 6 нед: в группе месалазина 500 мг 2 раза в день среднее значение DAI снизилось с 6,6 до 1,6, а в группе получавших месалазин в дозе 1000 мг перед сном - с 6,2 до 1,3, что представляет собой снижение более чем на 75% в обеих группах. После 6 нед лечения показатель DAI менее 3 был достигнут у 78% пациентов в группе получавших месалазин 500 мг 2 раза в день и у 86% пациентов в группе получавших 1000 мг 1 раз в день перед сном.
Indications for use
Перорально.
Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени у пациентов 5 лет и старше; поддержание ремиссии язвенного колита у взрослых.
Ректально.
Язвенный проктит легкой и средней степени тяжести в стадии обострения, активный дистальный язвенный колит, проктосигмоидит у взрослых.
Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени у пациентов 5 лет и старше; поддержание ремиссии язвенного колита у взрослых.
Ректально.
Язвенный проктит легкой и средней степени тяжести в стадии обострения, активный дистальный язвенный колит, проктосигмоидит у взрослых.
Used in the treatment
Contraindications
Гиперчувствительность к салицилатам или аминосалицилатам.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. в.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения месалазина у беременных женщин не проводилось. Ограниченные опубликованные данные не показывают увеличения общей частоты врожденных пороков развития. Некоторые данные показывают повышенный уровень преждевременных родов, мертворождений и низкой массы тела при рождении, однако эти неблагоприятные исходы беременности также ассоциировались с активным воспалительным заболеванием кишечника. Кроме того, все беременности, независимо от воздействия лекарств, имеют фоновую частоту серьезных пороков развития от 2 до 4% и случаев потери беременности от 15 до 20%. В исследованиях репродукции на животных не было обнаружено случаев вреда для плода при пероральном введении месалазина крысам и кроликам в дозе примерно в 1,9 раза (крысы) и 3,9 раза (кролики) выше рекомендуемой дозы для человека.
Месалазин следует использовать во время беременности только по строгим показаниям.
Месалазин и его N-ацетильный метаболит присутствуют в материнском молоке. По опубликованным данным, материнская доза месалазина при различных способах введения варьировала от 500 мг/сут до 3 г/сут. Концентрация месалазина в женском молоке варьировала от необнаруживаемой до 0,11 мг/л, концентрация N-ацетильного метаболита - от 5 до 18,1 мг/л. При этих концентрациях расчетная суточная доза для новорожденных, находящихся исключительно на грудном вскармливании, составляет от 0 до 0,017 мг/кг/сут для месалазина и 0,75-2,72 мг/кг/сут для N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты.
Следует соблюдать осторожность при назначении месалазина кормящей женщине, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, наряду с необходимостью применения месалазина для матери и любыми возможными побочными эффектами для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, из-за его применения или вследствие основного состояния матери.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения месалазина у беременных женщин не проводилось. Ограниченные опубликованные данные не показывают увеличения общей частоты врожденных пороков развития. Некоторые данные показывают повышенный уровень преждевременных родов, мертворождений и низкой массы тела при рождении, однако эти неблагоприятные исходы беременности также ассоциировались с активным воспалительным заболеванием кишечника. Кроме того, все беременности, независимо от воздействия лекарств, имеют фоновую частоту серьезных пороков развития от 2 до 4% и случаев потери беременности от 15 до 20%. В исследованиях репродукции на животных не было обнаружено случаев вреда для плода при пероральном введении месалазина крысам и кроликам в дозе примерно в 1,9 раза (крысы) и 3,9 раза (кролики) выше рекомендуемой дозы для человека.
Месалазин следует использовать во время беременности только по строгим показаниям.
Месалазин и его N-ацетильный метаболит присутствуют в материнском молоке. По опубликованным данным, материнская доза месалазина при различных способах введения варьировала от 500 мг/сут до 3 г/сут. Концентрация месалазина в женском молоке варьировала от необнаруживаемой до 0,11 мг/л, концентрация N-ацетильного метаболита - от 5 до 18,1 мг/л. При этих концентрациях расчетная суточная доза для новорожденных, находящихся исключительно на грудном вскармливании, составляет от 0 до 0,017 мг/кг/сут для месалазина и 0,75-2,72 мг/кг/сут для N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты.
Следует соблюдать осторожность при назначении месалазина кормящей женщине, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, наряду с необходимостью применения месалазина для матери и любыми возможными побочными эффектами для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, из-за его применения или вследствие основного состояния матери.
Side effects
Опыт клинических исследований.
Пероральное применение.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдавшаяся в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными другого клинических исследования и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Безопасность применения месалазина была установлена на основе адекватных и хорошо контролируемых исследований в форме с модифицированным высвобождением. В целом применение месалазина оценивалась у 2690 пациентов с язвенным колитом в контролируемых и открытых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся в этих исследованиях.
Клинические исследования по применению месалазина для лечения активного язвенного колита легкой и средней степени включали два 6-недельных плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследования у взрослых с язвенным колитом легкой или средней степени (исследования 1 и 2) и одно 6-недельное рандомизированное двойное слепое исследование с двумя уровнями дозировки у детей с активным язвенным колитом легкой и средней степени (исследование 3). Клинические исследования по применению месалазина для поддержания ремиссии язвенного колита включали 6-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (исследование 4) и четыре исследования поддерживающей терапии с активным контролем (сульфасалазин). В этих исследованиях применение месалазина было оценено у 427 взрослых и 107 детей с язвенным колитом.
Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени.
Взрослые. В 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 1) с участием 105 пациентов, 53 из которых применяли месалазин в форме с модифицированным высвобождением в дозе 2,4 г/сут, 4% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Средний возраст пациентов составлял 41 год и 49% из них были мужчины. Побочные реакции, приведщие к отмене, включали обострение диареи и колита, головокружение, тошноту, боль в суставах и головную боль.
Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в исследовании, приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследовании 1 при лечении язвенного колита от легкой до средней степени у взрослых1.
1 Как минимум 2% пациентов в группе получавших месалазин и с частотой выше, чем в группе плацебо.
Дети от 5 до 17 лет.
Проведено рандомизированное двойное слепое 6-недельное исследование с 2 уровнями доз месалазина с модифицированным высвобождением (исследование 3) с участием 82 детей от 5 до 17 лет с легкой и умеренной степенью активного язвенного колита. Все пациенты были разделены по массе тела (17-<33, 33-<54 и 54-90 кг) и рандомизированы для приема низких (1,2; 2 и 2,4 г/сут для соответствующей категории массы тела) или высоких (2; 3,6 и 4,8 г/сут соответственно) доз.
Высокодозный режим был исключен из рекомендаций, поскольку он не показал более высокой эффективности по сравнению с приемом низких доз.
Продолжительность воздействия месалазина у 82 пациентов в этом исследовании варьировала от 12 до 50 дней (в среднем 40 дней в каждой группе дозирования). Большинство (88%) пациентов в каждой группе получали лечение более чем в течение 5 нед. В таблице 2 представлены суммарные данные по сообщавшимся побочным реакциям.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5%, пациентов в исследовании 3 при лечении язвенного колита от легкой до умеренный степени у детей1.
1 Включены побочные реакции, о которых сообщалось по телефону в течение 1 нед после посещения. Как минимум 5% пациентов в группах с низкой или высокой дозировкой.
Серьезные побочные реакции имели 12% пациентов в группе с низкими дозами (5 пациентов) и 2% пациентов в группе с высокими дозами (1 пациент). Серьезные побочные реакции включали синусит, аденовирусную инфекцию и панкреатит у одного пациента в группе низких доз. У одного пациента из этой группы наблюдались боль в животе и снижение ИМТ, еще у одного пациента - геморрагический понос и склерозирующий холангит. Анемия и обморок отмечались у одного пациента в группе высоких доз.
Пять пациентов были исключены из исследования из-за побочных реакций: 3 (7% ) в группе низких доз (по одному пациенту с аденовирусной инфекцией, склерозирующим холангитом и панкреатитом) и 2 (5 % ) в группе высоких доз (1 пациент с повышенным уровнем амилазы и липазы и 1 пациент с болью в верхней части живота).
В целом характер и тяжесть реакций в педиатрической популяции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых пациентов с язвенным колитом.
Поддержание ремиссии язвенного колита.
Возможность применения месалазина в форме с модифицированным высвобождением для поддержания ремиссии язвенного колита у взрослых подтверждена в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 6 мес с участием 264 пациентов (исследование 4).
В этом исследовании 87 пациентов были рандомизированы для получения месалазина в дозе 1,6 г/сут и 87 пациентов для получения плацебо. Средний возраст пациентов в исследовании 4 был 42 года и 55% пациентов составляли мужчины. Побочные реакции, приведшие к исключению из исследования, включали (каждая у одного пациента) тревогу, стоматит и астению.
В дополнение к побочным реакциям, перечисленным выше, с частотой 2% или выше в исследовании 4 отмечались такие побочные реакции, как гипертрофия живота, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, инфекция, заболевание суставов, нервозность, парестезия, геморрой, тенезмы, частое мочеиспускание и нарушения зрения.
Ректальное применение.
Наиболее частые побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов с активным язвенным проктитом легкой и средней степени тяжести в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, суммированы в таблице 3.
Таблица 3.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой >1% у пациентов, получавших месалазин в виде суппозиториев, в сравнении с плацебо.
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с параллельными группами с участием 99 пациентов сравнивали суппозитории в дозе 1000 мг, вводимые на ночь, и суппозитории по 500 мг 2 раза в день. Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах были головная боль (14%), метеоризм (5%), боль в животе (5%), диарея (3%) и тошнота (3%). Три пациента прекратили применение из-за побочной реакции, было сделано предположение, что одна из этих побочных реакций (головная боль) могла быть связана с применением месалазина. Рекомендована дозировка 1000 мг ректально 1 раз в день перед сном.
Опыт пострегистрационного наблюдения.
Пероральное применение.
В дополнение к описанным выше побочным реакциям, наблюдавшимся в клинических исследованиях по применению месалазина в форме с модифицированным высвобождением, ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались во время применения месалазина в различных лекарственных формах. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением месалазина.
Со стороны организма в целом. Боль в шее, отек лица, отек, синдром лекарственной волчанки, лекарственная лихорадка.
Со стороны ССС. Перикардит, миокардит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ. Анорексия, панкреатит, гастрит, повышенный аппетит, холецистит, сухость во рту, язвы во рту, прободная язвенная болезнь, геморрагический понос.
Гематологические нарушения. Агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, анемия, лимфаденопатия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Подагра.
Со стороны нервной системы. Депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, гиперестезия, головокружение, спутанность сознания, тремор, периферическая невропатия, поперечный миелит, синдром Гийена-Барре.
Со стороны почек. Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефропатия с минимальными изменениями ( см «Меры предосторожности»).
С стороны органов дыхания. Эозинофильная пневмония, интерстициальный пневмонит, обострение астмы, плеврит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция, псориаз, гангренозная пиодермия, сухость кожи, узловатая эритема, крапивница.
Со стороны органов чувств. Боль в глазах, извращение вкуса, нечеткость зрения, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Дизурия, позывы к мочеиспусканию, гематурия, эпидидимит, меноррагия, обратимая олигоспермия.
Лабораторные отклонения. Повышенный уровень АСТ или АЛТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, билирубина, креатинина сыворотки и концентрации азота мочевины в крови.
Ректальное применение.
В дополнение к побочным реакциям, наблюдавшимся в клинических исследованиях с применением суппозиториев месалазина, отмечались перечисленные ниже побочные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационном периоде. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением месалазина.
Со стороны организма в целом. Лекарственная лихорадка, повышенная утомляемость, волчаночноподобный синдром.
Со стороны сердца. Миокардит, перикардит, выпот в перикард.
Со стороны органа зрения. Отек глаз.
Со стороны ЖКТ. Спазмы в животе, вздутие живота, анальный зуд, аноректальный дискомфорт, запор, обесцвечивание кала, метеоризм, частая дефекация, желудочно-кишечное кровотечение, слизь в кале, тошнота, болезненные дефекации, панкреатит, прокталгия, выделения из прямой кишки, ректальные тенезмы, дискомфорт в желудке, рвота.
Со стороны печени. Холестатическая желтуха, гепатит, желтуха, синдром Кавасаки, включая изменения ферментов печени, некроз печени, печеночная недостаточность.
Со стороны крови. Агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы/нарушения психики. Синдром Гийена-Барре, периферическая невропатия, поперечный миелит.
Со стороны почек. Интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нефропатия с минимальными изменениями.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Гиперчувствительный пневмонит (включая аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит, интерстициальный пневмонит).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция, эритема (в тч узловатая), зуд, псориаз, гангренозная пиодермия, крапивница.
Со стороны мочеполовой системы. Обратимая олигоспермия.
Пероральное применение.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдавшаяся в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными другого клинических исследования и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Безопасность применения месалазина была установлена на основе адекватных и хорошо контролируемых исследований в форме с модифицированным высвобождением. В целом применение месалазина оценивалась у 2690 пациентов с язвенным колитом в контролируемых и открытых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся в этих исследованиях.
Клинические исследования по применению месалазина для лечения активного язвенного колита легкой и средней степени включали два 6-недельных плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследования у взрослых с язвенным колитом легкой или средней степени (исследования 1 и 2) и одно 6-недельное рандомизированное двойное слепое исследование с двумя уровнями дозировки у детей с активным язвенным колитом легкой и средней степени (исследование 3). Клинические исследования по применению месалазина для поддержания ремиссии язвенного колита включали 6-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (исследование 4) и четыре исследования поддерживающей терапии с активным контролем (сульфасалазин). В этих исследованиях применение месалазина было оценено у 427 взрослых и 107 детей с язвенным колитом.
Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени.
Взрослые. В 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 1) с участием 105 пациентов, 53 из которых применяли месалазин в форме с модифицированным высвобождением в дозе 2,4 г/сут, 4% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Средний возраст пациентов составлял 41 год и 49% из них были мужчины. Побочные реакции, приведщие к отмене, включали обострение диареи и колита, головокружение, тошноту, боль в суставах и головную боль.
Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в исследовании, приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследовании 1 при лечении язвенного колита от легкой до средней степени у взрослых1.
| Побочная реакция | Доля пациентов с побочной реакцией, % | |
| Месалазиин, 2,4 г/сут (n=53) | Плацебо (n=52) | |
| Отрыжка | 26 | 19 |
| Боль в животе | 21 | 12 |
| Запор | 11 | 0 |
| Головокружение | 9 | 8 |
| Ринит | 8 | 6 |
| Боль в спине | 6 | 4 |
| Сыпь | 6 | 4 |
| Диспепсия | 4 | 0 |
| Гриппоподобный синдром | 4 | 2 |
1 Как минимум 2% пациентов в группе получавших месалазин и с частотой выше, чем в группе плацебо.
Дети от 5 до 17 лет.
Проведено рандомизированное двойное слепое 6-недельное исследование с 2 уровнями доз месалазина с модифицированным высвобождением (исследование 3) с участием 82 детей от 5 до 17 лет с легкой и умеренной степенью активного язвенного колита. Все пациенты были разделены по массе тела (17-<33, 33-<54 и 54-90 кг) и рандомизированы для приема низких (1,2; 2 и 2,4 г/сут для соответствующей категории массы тела) или высоких (2; 3,6 и 4,8 г/сут соответственно) доз.
Высокодозный режим был исключен из рекомендаций, поскольку он не показал более высокой эффективности по сравнению с приемом низких доз.
Продолжительность воздействия месалазина у 82 пациентов в этом исследовании варьировала от 12 до 50 дней (в среднем 40 дней в каждой группе дозирования). Большинство (88%) пациентов в каждой группе получали лечение более чем в течение 5 нед. В таблице 2 представлены суммарные данные по сообщавшимся побочным реакциям.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5%, пациентов в исследовании 3 при лечении язвенного колита от легкой до умеренный степени у детей1.
| Низкие дозы (n=41) | Высокие дозы (n=41) | |
| Назофарингит | 15 | 12 |
| Головная боль | 10 | 5 |
| 10 | 2 | |
| 7 | 2 | |
| Синусит | 7 | 0 |
| Сыпь | 5 | 5 |
| Кашель | 5 | 0 |
| Диарея | 5 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 2 | 10 |
| Лихорадка | 0 | 7 |
| Повышение уровня липазы | 0 | 5 |
1 Включены побочные реакции, о которых сообщалось по телефону в течение 1 нед после посещения. Как минимум 5% пациентов в группах с низкой или высокой дозировкой.
Серьезные побочные реакции имели 12% пациентов в группе с низкими дозами (5 пациентов) и 2% пациентов в группе с высокими дозами (1 пациент). Серьезные побочные реакции включали синусит, аденовирусную инфекцию и панкреатит у одного пациента в группе низких доз. У одного пациента из этой группы наблюдались боль в животе и снижение ИМТ, еще у одного пациента - геморрагический понос и склерозирующий холангит. Анемия и обморок отмечались у одного пациента в группе высоких доз.
Пять пациентов были исключены из исследования из-за побочных реакций: 3 (7% ) в группе низких доз (по одному пациенту с аденовирусной инфекцией, склерозирующим холангитом и панкреатитом) и 2 (5 % ) в группе высоких доз (1 пациент с повышенным уровнем амилазы и липазы и 1 пациент с болью в верхней части живота).
В целом характер и тяжесть реакций в педиатрической популяции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых пациентов с язвенным колитом.
Поддержание ремиссии язвенного колита.
Возможность применения месалазина в форме с модифицированным высвобождением для поддержания ремиссии язвенного колита у взрослых подтверждена в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 6 мес с участием 264 пациентов (исследование 4).
В этом исследовании 87 пациентов были рандомизированы для получения месалазина в дозе 1,6 г/сут и 87 пациентов для получения плацебо. Средний возраст пациентов в исследовании 4 был 42 года и 55% пациентов составляли мужчины. Побочные реакции, приведшие к исключению из исследования, включали (каждая у одного пациента) тревогу, стоматит и астению.
В дополнение к побочным реакциям, перечисленным выше, с частотой 2% или выше в исследовании 4 отмечались такие побочные реакции, как гипертрофия живота, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, инфекция, заболевание суставов, нервозность, парестезия, геморрой, тенезмы, частое мочеиспускание и нарушения зрения.
Ректальное применение.
Наиболее частые побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов с активным язвенным проктитом легкой и средней степени тяжести в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, суммированы в таблице 3.
Таблица 3.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой >1% у пациентов, получавших месалазин в виде суппозиториев, в сравнении с плацебо.
| Месалазин (n=177), n (%) | Плацебо (n=84), n (%) | |
| 5 (3) | 2 (2,4) | |
| Ректальная боль | 3 (1,8) | 0 (0) |
| 2 (1,2) | 0 (0) | |
| Сыпь | 2 (1,2) | 0 (0) |
| Акне | 2 (1,2) | 0 (0) |
| Колит | 2 (1,2) | 0 (0) |
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с параллельными группами с участием 99 пациентов сравнивали суппозитории в дозе 1000 мг, вводимые на ночь, и суппозитории по 500 мг 2 раза в день. Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах были головная боль (14%), метеоризм (5%), боль в животе (5%), диарея (3%) и тошнота (3%). Три пациента прекратили применение из-за побочной реакции, было сделано предположение, что одна из этих побочных реакций (головная боль) могла быть связана с применением месалазина. Рекомендована дозировка 1000 мг ректально 1 раз в день перед сном.
Опыт пострегистрационного наблюдения.
Пероральное применение.
В дополнение к описанным выше побочным реакциям, наблюдавшимся в клинических исследованиях по применению месалазина в форме с модифицированным высвобождением, ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались во время применения месалазина в различных лекарственных формах. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением месалазина.
Со стороны организма в целом. Боль в шее, отек лица, отек, синдром лекарственной волчанки, лекарственная лихорадка.
Со стороны ССС. Перикардит, миокардит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ. Анорексия, панкреатит, гастрит, повышенный аппетит, холецистит, сухость во рту, язвы во рту, прободная язвенная болезнь, геморрагический понос.
Гематологические нарушения. Агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, анемия, лимфаденопатия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Подагра.
Со стороны нервной системы. Депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, гиперестезия, головокружение, спутанность сознания, тремор, периферическая невропатия, поперечный миелит, синдром Гийена-Барре.
Со стороны почек. Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефропатия с минимальными изменениями ( см «Меры предосторожности»).
С стороны органов дыхания. Эозинофильная пневмония, интерстициальный пневмонит, обострение астмы, плеврит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция, псориаз, гангренозная пиодермия, сухость кожи, узловатая эритема, крапивница.
Со стороны органов чувств. Боль в глазах, извращение вкуса, нечеткость зрения, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Дизурия, позывы к мочеиспусканию, гематурия, эпидидимит, меноррагия, обратимая олигоспермия.
Лабораторные отклонения. Повышенный уровень АСТ или АЛТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, билирубина, креатинина сыворотки и концентрации азота мочевины в крови.
Ректальное применение.
В дополнение к побочным реакциям, наблюдавшимся в клинических исследованиях с применением суппозиториев месалазина, отмечались перечисленные ниже побочные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационном периоде. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением месалазина.
Со стороны организма в целом. Лекарственная лихорадка, повышенная утомляемость, волчаночноподобный синдром.
Со стороны сердца. Миокардит, перикардит, выпот в перикард.
Со стороны органа зрения. Отек глаз.
Со стороны ЖКТ. Спазмы в животе, вздутие живота, анальный зуд, аноректальный дискомфорт, запор, обесцвечивание кала, метеоризм, частая дефекация, желудочно-кишечное кровотечение, слизь в кале, тошнота, болезненные дефекации, панкреатит, прокталгия, выделения из прямой кишки, ректальные тенезмы, дискомфорт в желудке, рвота.
Со стороны печени. Холестатическая желтуха, гепатит, желтуха, синдром Кавасаки, включая изменения ферментов печени, некроз печени, печеночная недостаточность.
Со стороны крови. Агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы/нарушения психики. Синдром Гийена-Барре, периферическая невропатия, поперечный миелит.
Со стороны почек. Интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нефропатия с минимальными изменениями.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Гиперчувствительный пневмонит (включая аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит, интерстициальный пневмонит).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция, эритема (в тч узловатая), зуд, псориаз, гангренозная пиодермия, крапивница.
Со стороны мочеполовой системы. Обратимая олигоспермия.
Interaction
Одновременное применение месалазина и нефротоксичных ЛС, включая НПВС, может повысить риск развития нефротоксичности. Необходимо контролировать состояние пациентов, принимающих нефротоксичные ЛС на предмет изменений функции почек и побочных реакций, связанных с применением месалазина ( см «Меры предосторожности»).
Одновременное применением месалазина с азатиоприном или 6-меркаптопурином может увеличить риск развития нарушений со стороны крови. При необходимости одновременного применения этих ЛС необходимо контролировать анализы крови, включая полный подсчет клеток крови и количество тромбоцитов.
Применение месалазина может привести к ложнозавышенным результатам тестов при измерении концентрации норметанефрина в моче с помощью жидкостной хроматографии с электрохимическим обнаружением из-за сходства хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина, N-ацетиламиносалициловой кислоты. Следует рассмотреть применение альтернативного, селективного метода анализ норметанефрина.
Одновременное применением месалазина с азатиоприном или 6-меркаптопурином может увеличить риск развития нарушений со стороны крови. При необходимости одновременного применения этих ЛС необходимо контролировать анализы крови, включая полный подсчет клеток крови и количество тромбоцитов.
Применение месалазина может привести к ложнозавышенным результатам тестов при измерении концентрации норметанефрина в моче с помощью жидкостной хроматографии с электрохимическим обнаружением из-за сходства хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина, N-ацетиламиносалициловой кислоты. Следует рассмотреть применение альтернативного, селективного метода анализ норметанефрина.
Overdose
Лечение. Не существует специфического антидота при передозировке месалазина, и при подозрении на острую тяжелую токсичность лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Оно может включать предотвращение дальнейшего всасывания в ЖКТ, коррекцию нарушений электролитного равновесия и поддержание адекватной почечной функции.
Method of drug use and dosage
Внутрь, ректально. Режим дозирования зависит от показания и возраста пациента.
Application precautions
Почечная недостаточность.
Месалазин в значительной степени выводится почками, и у пациентов с нарушением функции почек может возникнуть риск развития побочных реакций.
У пациентов, получавших месалазин или ЛС, превращающиеся в 5-аминосалициловую кислоту, наблюдались случаи нарушения функции почек, включая нефропатию с минимальными изменениями, острый и хронический интерстициальный нефрит и почечную недостаточность ( см «Побочные действия»).
Перед началом применения месалазина и периодически во время терапии необходимо оценивать функцию почек.
У пациентов с почечной недостаточностью или заболеванием почек в анамнезе, а также получающих сопутствующие нефротоксичные ЛС необходимо оценить соотношение польза-риск от применения месалазина ( см «Взаимодействие»).
Синдром острой непереносимости, вызванный месалазином.
Применение месалазина было связан с развитием синдрома острой непереносимости, который бывает трудно отличить от обострения язвенного колита. Хотя точная частота появления этого синдрома не установлена, он наблюдался в 3% случаев при контролируемых клинических исследованиях месалазина или сульфасалазина. Симптомы включают спазмы, боль в животе, геморрагический понос, а иногда и лихорадку, головную боль и сыпь. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет нарастания этих симптомов во время лечения. При подозрении на синдром острой непереносимости применение месалазина необходимо немедленно прекратить.
Реакции гиперчувствительности.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших сульфасалазин. У некоторых пациентов может быть аналогичная реакция с месалазином или другими соединениями, которые содержат или превращаются в 5-аминосалициловую кислоту.
Как и в случае с сульфасалазином, реакции гиперчувствительности, вызванные месалазином, могут проявляться в виде поражения внутренних органов, включая миокардит, перикардит, нефрит, гепатит, пневмонит и гематологические нарушения. Необходимо немедленно обследовать пациента, если у него появляются признаки или симптомы реакции гиперчувствительности. Следует прекратить применение месалазина, если происхождение этих признаков или симптомов не может быть объяснено другой этиологией.
Печеночная недостаточность.
Имеются сообщения о случаях развития печеночной недостаточности у пациентов с уже существующим заболеванием печени, которые получали месалазин. У пациентов с известными нарушениями функции печени необходимо оценить соотношение польза-риск от применения месалазина.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения месалазина для лечения активного язвенного колита легкой и умеренной степени у детей от 5 до 17 лет установлена на основании адекватных и хорошо контролируемых исследований с применением его в форме с модифицированным высвобождением. Возможность применения месалазина в этих возрастных группах подтверждена данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых и одного 6-недельного исследования с участием 82 педиатрических пациентов от 5 до 17 лет.
Безопасность и эффективность применения месалазина для лечения активного язвенного колита от легкой до средней степени у детей в возрасте до 5 лет не установлены. Безопасность и эффективность применения месалазина для поддержания ремиссии язвенного колита у пациентов детского возраста не установлены.
Пожилой возраст. Клинические исследования месалазина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить различия в реакции по сравнению с пациентами более молодого возраста. Данные неконтролируемых клинических исследований и пострегистрационного наблюдения дают основания предположить более высокую частоту развития дискразии крови (агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения) у пациентов 65 лет и старше по сравнению с более молодыми людьми. У пожилых пациентов во время лечения месалазином необходимо контролировать общее количество клеток крови и тромбоцитов.
В целом при назначении месалазина пожилым пациентам следует учитывать более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую медикаментозную терапию.
Месалазин в значительной степени выводится почками, и у пациентов с нарушением функции почек может возникнуть риск развития побочных реакций.
У пациентов, получавших месалазин или ЛС, превращающиеся в 5-аминосалициловую кислоту, наблюдались случаи нарушения функции почек, включая нефропатию с минимальными изменениями, острый и хронический интерстициальный нефрит и почечную недостаточность ( см «Побочные действия»).
Перед началом применения месалазина и периодически во время терапии необходимо оценивать функцию почек.
У пациентов с почечной недостаточностью или заболеванием почек в анамнезе, а также получающих сопутствующие нефротоксичные ЛС необходимо оценить соотношение польза-риск от применения месалазина ( см «Взаимодействие»).
Синдром острой непереносимости, вызванный месалазином.
Применение месалазина было связан с развитием синдрома острой непереносимости, который бывает трудно отличить от обострения язвенного колита. Хотя точная частота появления этого синдрома не установлена, он наблюдался в 3% случаев при контролируемых клинических исследованиях месалазина или сульфасалазина. Симптомы включают спазмы, боль в животе, геморрагический понос, а иногда и лихорадку, головную боль и сыпь. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет нарастания этих симптомов во время лечения. При подозрении на синдром острой непереносимости применение месалазина необходимо немедленно прекратить.
Реакции гиперчувствительности.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших сульфасалазин. У некоторых пациентов может быть аналогичная реакция с месалазином или другими соединениями, которые содержат или превращаются в 5-аминосалициловую кислоту.
Как и в случае с сульфасалазином, реакции гиперчувствительности, вызванные месалазином, могут проявляться в виде поражения внутренних органов, включая миокардит, перикардит, нефрит, гепатит, пневмонит и гематологические нарушения. Необходимо немедленно обследовать пациента, если у него появляются признаки или симптомы реакции гиперчувствительности. Следует прекратить применение месалазина, если происхождение этих признаков или симптомов не может быть объяснено другой этиологией.
Печеночная недостаточность.
Имеются сообщения о случаях развития печеночной недостаточности у пациентов с уже существующим заболеванием печени, которые получали месалазин. У пациентов с известными нарушениями функции печени необходимо оценить соотношение польза-риск от применения месалазина.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения месалазина для лечения активного язвенного колита легкой и умеренной степени у детей от 5 до 17 лет установлена на основании адекватных и хорошо контролируемых исследований с применением его в форме с модифицированным высвобождением. Возможность применения месалазина в этих возрастных группах подтверждена данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых и одного 6-недельного исследования с участием 82 педиатрических пациентов от 5 до 17 лет.
Безопасность и эффективность применения месалазина для лечения активного язвенного колита от легкой до средней степени у детей в возрасте до 5 лет не установлены. Безопасность и эффективность применения месалазина для поддержания ремиссии язвенного колита у пациентов детского возраста не установлены.
Пожилой возраст. Клинические исследования месалазина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить различия в реакции по сравнению с пациентами более молодого возраста. Данные неконтролируемых клинических исследований и пострегистрационного наблюдения дают основания предположить более высокую частоту развития дискразии крови (агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения) у пациентов 65 лет и старше по сравнению с более молодыми людьми. У пожилых пациентов во время лечения месалазином необходимо контролировать общее количество клеток крови и тромбоцитов.
В целом при назначении месалазина пожилым пациентам следует учитывать более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую медикаментозную терапию.
Contraindications of the components
Противопоказания Mesalazine.
Гиперчувствительность к салицилатам или аминосалицилатам.Side effects of the components
Побочные эффекты Mesalazine.
Опыт клинических исследований.Пероральное применение.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдавшаяся в одном клиническом исследовании. не может напрямую сравниваться с данными другого клинических исследования и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Безопасность применения месалазина была установлена на основе адекватных и хорошо контролируемых исследований в форме с модифицированным высвобождением. В целом применение месалазина оценивалась у 2690 пациентов с язвенным колитом в контролируемых и открытых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся в этих исследованиях.
Клинические исследования по применению месалазина для лечения активного язвенного колита легкой и средней степени включали два 6-недельных плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследования у взрослых с язвенным колитом легкой или средней степени (исследования 1 и 2) и одно 6-недельное рандомизированное двойное слепое исследование с двумя уровнями дозировки у детей с активным язвенным колитом легкой и средней степени (исследование 3). Клинические исследования по применению месалазина для поддержания ремиссии язвенного колита включали 6-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (исследование 4) и четыре исследования поддерживающей терапии с активным контролем (сульфасалазин). В этих исследованиях применение месалазина было оценено у 427 взрослых и 107 детей с язвенным колитом.
Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени.
Взрослые. В 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 1) с участием 105 пациентов. 53 из которых применяли месалазин в форме с модифицированным высвобождением в дозе 2,4 г/сут. 4% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций. по сравнению с 0% пациентов. получавших плацебо. Средний возраст пациентов составлял 41 год и 49% из них были мужчины. Побочные реакции. приведщие к отмене. включали обострение диареи и колита. головокружение. тошноту. боль в суставах и головную боль.
Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в исследовании, приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследовании 1 при лечении язвенного колита от легкой до средней степени у взрослых1.
| Побочная реакция | Доля пациентов с побочной реакцией, % | |
| Месалазиин, 2,4 г/сут (n=53) | Плацебо (n=52) | |
| Отрыжка | 26 | 19 |
| Боль в животе | 21 | 12 |
| Запор | 11 | 0 |
| Головокружение | 9 | 8 |
| Ринит | 8 | 6 |
| Боль в спине | 6 | 4 |
| Сыпь | 6 | 4 |
| Диспепсия | 4 | 0 |
| Гриппоподобный синдром | 4 | 2 |
1 Как минимум 2% пациентов в группе получавших месалазин и с частотой выше, чем в группе плацебо.
Дети от 5 до 17 лет.
Проведено рандомизированное двойное слепое 6-недельное исследование с 2 уровнями доз месалазина с модифицированным высвобождением (исследование 3) с участием 82 детей от 5 до 17 лет с легкой и умеренной степенью активного язвенного колита. Все пациенты были разделены по массе тела (17-<33, 33-<54 и 54-90 кг) и рандомизированы для приема низких (1,2; 2 и 2,4 г/сут для соответствующей категории массы тела) или высоких (2; 3,6 и 4,8 г/сут соответственно) доз.
Высокодозный режим был исключен из рекомендаций, поскольку он не показал более высокой эффективности по сравнению с приемом низких доз.
Продолжительность воздействия месалазина у 82 пациентов в этом исследовании варьировала от 12 до 50 дней (в среднем 40 дней в каждой группе дозирования). Большинство (88%) пациентов в каждой группе получали лечение более чем в течение 5 нед. В таблице 2 представлены суммарные данные по сообщавшимся побочным реакциям.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5%, пациентов в исследовании 3 при лечении язвенного колита от легкой до умеренный степени у детей1.
| Побочная реакция | Доля пациентов с побочной реакцией, % | |
| Низкие дозы (n=41) | Высокие дозы (n=41) | |
| Назофарингит | 15 | 12 |
| Головная боль | 10 | 5 |
| Боль в животе | 10 | 2 |
| Головокружение | 7 | 2 |
| Синусит | 7 | 0 |
| Сыпь | 5 | 5 |
| Кашель | 5 | 0 |
| Диарея | 5 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 2 | 10 |
| Лихорадка | 0 | 7 |
| Повышение уровня липазы | 0 | 5 |
1 Включены побочные реакции, о которых сообщалось по телефону в течение 1 нед после посещения. Как минимум 5% пациентов в группах с низкой или высокой дозировкой.
Серьезные побочные реакции имели 12% пациентов в группе с низкими дозами (5 пациентов) и 2% пациентов в группе с высокими дозами (1 пациент). Серьезные побочные реакции включали синусит, аденовирусную инфекцию и панкреатит у одного пациента в группе низких доз. У одного пациента из этой группы наблюдались боль в животе и снижение ИМТ, еще у одного пациента - геморрагический понос и склерозирующий холангит. Анемия и обморок отмечались у одного пациента в группе высоких доз.
Пять пациентов были исключены из исследования из-за побочных реакций: 3 (7% ) в группе низких доз (по одному пациенту с аденовирусной инфекцией. склерозирующим холангитом и панкреатитом) и 2 (5 % ) в группе высоких доз (1 пациент с повышенным уровнем амилазы и липазы и 1 пациент с болью в верхней части живота).
В целом характер и тяжесть реакций в педиатрической популяции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых пациентов с язвенным колитом.
Поддержание ремиссии язвенного колита.
Возможность применения месалазина в форме с модифицированным высвобождением для поддержания ремиссии язвенного колита у взрослых подтверждена в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 6 мес с участием 264 пациентов (исследование 4).
В этом исследовании 87 пациентов были рандомизированы для получения месалазина в дозе 1,6 г/сут и 87 пациентов для получения плацебо. Средний возраст пациентов в исследовании 4 был 42 года и 55% пациентов составляли мужчины. Побочные реакции, приведшие к исключению из исследования, включали (каждая у одного пациента) тревогу, стоматит и астению.
В дополнение к побочным реакциям. перечисленным выше. с частотой 2% или выше в исследовании 4 отмечались такие побочные реакции. как гипертрофия живота. гастроэнтерит. желудочно-кишечное кровотечение. инфекция. заболевание суставов. нервозность. парестезия. геморрой. тенезмы. частое мочеиспускание и нарушения зрения.
Ректальное применение.
Наиболее частые побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов с активным язвенным проктитом легкой и средней степени тяжести в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, суммированы в таблице 3.
Таблица 3.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой >1% у пациентов, получавших месалазин в виде суппозиториев, в сравнении с плацебо.
| Побочная реакция | Месалазин (n=177), n (%) | Плацебо (n=84), n (%) |
| Головокружение | 5 (3) | 2 (2,4) |
| Ректальная боль | 3 (1,8) | 0 (0) |
| Лихорадка | 2 (1,2) | 0 (0) |
| Сыпь | 2 (1,2) | 0 (0) |
| Акне | 2 (1,2) | 0 (0) |
| Колит | 2 (1,2) | 0 (0) |
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с параллельными группами с участием 99 пациентов сравнивали суппозитории в дозе 1000 мг, вводимые на ночь, и суппозитории по 500 мг 2 раза в день. Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах были головная боль (14%), метеоризм (5%), боль в животе (5%), диарея (3%) и тошнота (3%). Три пациента прекратили применение из-за побочной реакции, было сделано предположение, что одна из этих побочных реакций (головная боль) могла быть связана с применением месалазина. Рекомендована дозировка 1000 мг ректально 1 раз в день перед сном.
Опыт пострегистрационного наблюдения.
Пероральное применение.
В дополнение к описанным выше побочным реакциям. наблюдавшимся в клинических исследованиях по применению месалазина в форме с модифицированным высвобождением. ниже перечислены побочные реакции. которые отмечались во время применения месалазина в различных лекарственных формах. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке из популяции неопределенного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением месалазина.
Со стороны организма в целом. Боль в шее, отек лица, отек, синдром лекарственной волчанки, лекарственная лихорадка.
Со стороны ССС. Перикардит, миокардит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ. Анорексия. панкреатит. гастрит. повышенный аппетит. холецистит. сухость во рту. язвы во рту. прободная язвенная болезнь. геморрагический понос.
Гематологические нарушения. Агранулоцитоз. апластическая анемия. тромбоцитопения. эозинофилия. лейкопения. анемия. лимфаденопатия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Подагра.
Со стороны нервной системы. Депрессия. сонливость. эмоциональная лабильность. гиперестезия. головокружение. спутанность сознания. тремор. периферическая невропатия. поперечный миелит. синдром Гийена-Барре.
Со стороны почек. Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефропатия с минимальными изменениями ( см «Меры предосторожности»).
С стороны органов дыхания. Эозинофильная пневмония, интерстициальный пневмонит, обострение астмы, плеврит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция. псориаз. гангренозная пиодермия. сухость кожи. узловатая эритема. крапивница.
Со стороны органов чувств. Боль в глазах, извращение вкуса, нечеткость зрения, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Дизурия. позывы к мочеиспусканию. гематурия. эпидидимит. меноррагия. обратимая олигоспермия.
Лабораторные отклонения. Повышенный уровень АСТ или АЛТ. ЩФ. ГГТ. ЛДГ. билирубина. креатинина сыворотки и концентрации азота мочевины в крови.
Ректальное применение.
В дополнение к побочным реакциям. наблюдавшимся в клинических исследованиях с применением суппозиториев месалазина. отмечались перечисленные ниже побочные реакции. о которых сообщалось в пострегистрационном периоде. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке из популяции неопределенного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением месалазина.
Со стороны организма в целом. Лекарственная лихорадка, повышенная утомляемость, волчаночноподобный синдром.
Со стороны сердца. Миокардит, перикардит, выпот в перикард.
Со стороны органа зрения. Отек глаз.
Со стороны ЖКТ. Спазмы в животе. вздутие живота. анальный зуд. аноректальный дискомфорт. запор. обесцвечивание кала. метеоризм. частая дефекация. желудочно-кишечное кровотечение. слизь в кале. тошнота. болезненные дефекации. панкреатит. прокталгия. выделения из прямой кишки. ректальные тенезмы. дискомфорт в желудке. рвота.
Со стороны печени. Холестатическая желтуха. гепатит. желтуха. синдром Кавасаки. включая изменения ферментов печени. некроз печени. печеночная недостаточность.
Со стороны крови. Агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы/нарушения психики. Синдром Гийена-Барре, периферическая невропатия, поперечный миелит.
Со стороны почек. Интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нефропатия с минимальными изменениями.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Гиперчувствительный пневмонит (включая аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит, интерстициальный пневмонит).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция. эритема (в тч узловатая). зуд. псориаз. гангренозная пиодермия. крапивница.
Со стороны мочеполовой системы. Обратимая олигоспермия.