Рибомустин

• Bendamustine (25 мг)

Alkylating agents || Analogues of nitrogenous mustard gas

 L01AA09 Бендамустин.

• C91.1 Chronic lymphocytic leukaemia of B-cell type
• C85.9 Non-Hodgkin lymphoma, unspecified

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
активное вещество:
бендамустина гидрохлорид	25 мг
	100 мг
вспомогательные вещества: маннитол

 Дозировка 25 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 55 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1, 5, 10 или 20 флаконов.
 Дозировка 100 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 220 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1 или 5 флаконов.

 Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

 Фармакологическое действие -.
 Алкилирующее, противоопухолевое.

 Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью.

 Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).
 Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro >in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo - на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.
 Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

 Распределение.
 После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² бета-фаза элиминации (T₁/2β) составляет 28,3 мин. dV_d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении с_SS V_d - от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (>95%), главным образом с альбумином.
 Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.
 Метаболизм.
 Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент сYP1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует сYP1А4, сYP2С9/10, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4.
 Элиминация и экскреция.
 Среднее значение общего сl после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24.
 Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин better бендамустин better дигидроксибендамустин better окисленный метаболит better N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
 Фармакокинетика у различных групп пациентов.
 Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении maxC_max, maxT_max, AUC, 1/2T₁/2, dV_d и выведения.
 Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с сl креатинина >10 мл/мин, в тч находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении maxC_max, maxT_max, AUC, 1/2T₁/2, dV_d и выведения.
 Пожилые пациенты. Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.
 Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

 Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии 1-й линии по сравнению с другими химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не была установлена);
 Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов. У которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 мес после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

 В/в.
 При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
 Хронический лимфоцитарный лейкоз.
 Рибомустин 100 мг/м² в/в в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).
 В случае развития гематологической токсичности 3-4-й степени или негематологической токсичности ≥2-й степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥1000/мкл и количества тромбоцитов ≥75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1-й степени и менее.
 Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м². В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4-й степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м².
 Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4-й степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м².
 Неходжкинская лимфома.
 Монотерапия. Рибомустин 120 мг/м² в виде 60-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов).
 Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м². В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м².
 Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4-й степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м². В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м².
 Комбинированная терапия. Рибомустин в дозе 60 мг/м² поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-й по 5-й дни, винкристин в/в в 1-й день, преднизолон 100 мг/м² в/в ежедневно с 1-й по 5-й дни каждого 21-дневного цикла.
 Применение у пациентов с нарушением функции печени.
 На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл. При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность АЛТ и/или ACT в 2,5-10 раз выше ВГН или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови выше ВГН более чем в 3 раза) бендамустин применять нельзя.
 Применение у пациентов с нарушением функции почек.
 На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с сl креатинина >10 мл/мин.
 Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.
 Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
 Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
 Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10-минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 ч при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.
 С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

 Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина - гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) - образуются под действием Р450 сYP1А2. Ингибиторы сYP1А2 (например флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы сYP1A2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов сYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.
 Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

 Симптомы: при применении максимальной однократной дозы 280 мг/м² у пациентов на 7-21-й день наблюдались нарушения на ЭКГ. Включая удлинение интервала QT. Синусовую тахикардию. Изменения сегмента ST и зубца Т и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса.
 Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

 Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
 На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю, контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов.
 Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20-й день, восстановление - через 3-5 нед.
 При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.
 В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.
 Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

 По рецепту.

 В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.