Препараты лития

 Препараты лития - это психотропные лекарственные средства из группы нормотимиков.

 N05AN.

 Это исторически первые препараты данной группы, открытые в 1949 году; однако они сохраняют важнейшее значение в лечении аффективных расстройств, прежде всего маниакальных и гипоманиакальных фаз биполярного расстройства, а также в профилактике его обострений и для лечения тяжёлых и резистентных депрессий, обладая свойствами предотвращать самоубийства. Препараты лития имеют и другие области применения.
 Литий - щелочной металл, поэтому в медицине он применяется в виде солей, в основном в виде карбоната, а также цитрата, сукцината, оротата, хлорида и сульфата лития. Бромид лития в медицине больше не используется, так как вызывает хроническое отравление - бромизм - уже при дозировке 250 мг в день. В России из солей лития используют только карбонат, ранее применялись оксибутират и никотинат лития.

 Ионы лития оказывают многообразное действие на нервную систему, в частности выступая антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом они ослабляют проведение нервного импульса (этим также объясняется одно из частых побочных действий препаратов лития: мышечная слабость). Литий также влияет на метаболизм и транспорт моноаминов (норадреналина, серотонина), повышает чувствительность некоторых областей мозга к дофамину. По некоторым данным, основную роль в механизме действия лития играет его способность блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола, играющего определенную роль в регуляции чувствительности нейронов.
 В основе лечения препаратами лития биполярных расстройств лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу 3 гликогенсинтетазы (GSK-3) путём конкуренции с ионами магния. Кроме того, было установлено, что при маниях происходит нерегулярное усиление активности протеинкиназы с (англ. PkC), и недавнее исследование показало, что литий, как и другой известный нормотимик, вальпроат натрия, ингибирует её активность, а с другой стороны, новые ингибиторы PkC проявляют антиманиакальные свойства.

 Соли лития быстро всасываются после приёма внутрь и диссоциируют в организме. Ионы лития обнаруживаются в различных органах и тканях через 2-4 ч после однократного приема.
 Выделяются они почками, причем этот процесс зависит от концентраций ионов натрия (и калия): при недостаточном количестве натрия в организме литий подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах и его концентрация в крови сохраняется; выраженный недостаток натрия в организме может привести к токсическому уровню лития. При избытке натрия (или калия) выделение лития усиливается, и может наступить чрезмерное снижение его уровня. Поэтому в процессе лечения важно поддерживать нормальный водно-солевой баланс, а естественным противоядием при чрезмерной концентрации лития служит хлорид натрия - поваренная соль. Снижение количества жидкости в организме (например, при повышенном потоотделении) может приводить к интоксикации литием.
 Период полувыведения солей лития из организма варьирует по времени, оставаясь в среднем индивидуально стабильным (за исключением случаев нехватки соли, дегидратации (обезвоживания организма), применения мочегонных средств и подобных опасных ситуаций).
 Ионы лития проникают через плаценту, а также выделяются с грудным молоком.

 Прежде всего препараты лития применяют для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний различного происхождения (особенно при частых приступах), в том числе они широко применяются для профилактики и лечения аффективных психозов (биполярного, шизоаффективного). При устойчивости депрессии к терапии антидепрессантами добавление к лечению лития часто оказывает благоприятный эффект.
 Имеются данные об эффективности лития не только при эндогенных психозах, но и у пациентов, страдающих органическими психозами, эпилепсией, фазными аффективными колебаниями, не достигающими уровня биполярного расстройства. Кроме того, препараты лития находят применение для профилактики и лечения аффективных нарушений у больных хроническим алкоголизмом.
 Карбонат лития успешно использовался для коррекции нейтропении при лучевой терапии лимфогранулематоза. Препараты лития вызывают усиленную пролиферацию белых клеток крови в костном мозге и могут использоваться при лейкопении. При агранулоцитозе они применяются вместо мерказолила для лечения гипертиреоза. В 2008 году итальянские исследователи заявили, что терапия литием существенно замедлила развитие БАС в исследовании, включавшем 44 пациента, но последующие исследования это опровергли.
 Вызывает интерес наружное применение солей лития при дерматологических заболеваниях, таких как вирусные инфекции, микозы, себорейный дерматит и даже злокачественные опухоли. В настоящее время для наружного применения используется сукцинат лития.

 Пациент должен знать о необходимости соблюдения диеты: исключение потребления больших количеств жидкости и соли, ограничение пищи, богатой литием (копчёностей, некоторых видов твёрдых сыров, красного вина). Вместе с тем всё же важен регулярный прием пищи, жидкости и соли. Никакая другая специальная диета, кроме описанной выше, не может назначаться без консультации с врачом.
 Перед назначением долговременной терапии препаратами лития, во избежание токсических эффектов, желательно располагать данными следующих обследований: клинический анализ крови и мочи, а у пациентов старше 40 лет - данными ЭКГ. В моче следует определить белок, сахар. Необходимо измерить кровяное давление, полезно также взвесить больного. Кроме того, при возможности проводятся концентрационная проба Зимницкого, определение уровня креатинина, общего тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), антитиреоидных антител, АМК, гемоглобина, СОЭ, электролитов крови.
 Пациентов, находящихся на поддерживающей терапии, врач должен осматривать каждые 3-6 мес.; время от времени следует проводить определение содержания в крови лития, натрия, калия, кальция, а при возможности также тироксина и ТТГ, антитиреоидных антител, АМК и креатинина, исследовать концентрационную функцию почек (по пробе Зимницкого), провести полный клинический анализ крови. Частота проведений анализов зависит от полученных значений и состояния пациента. Некоторые считают достаточным ежегодное определение клиренса креатинина. В связи с тем, что концентрация лития в крови зависит от концентрации натрия, исследование лития крови у пациентов, находящихся на диете с низким содержанием поваренной соли или получающих мочегонные средства, следует проводить чаще.
 К факторам риска интоксикации, способствующим повышению концентрации лития в сыворотке крови, относятся приём большой дозы, снижение клиренса[57] (при поражении почек, взаимодействии с другими лекарственными средствами, гипосолевой диете, обильном потоотделении в жаркую погоду или вследствие высокой температуры тела, артериальной гипотензии любого происхождения), уменьшение объёма распределения (дегидратация); к факторам, увеличивающим восприимчивость организма к токсическому действию лития, - пожилой возраст, соматические или неврологические заболевания.

 При передозировке литий действует прежде всего на центральную нервную систему и на почки; передозировка сравнительно часто заканчивается смертью.
 Симптомы.
 Чаще всего первыми проявлениями интоксикации служат повышение глубоких сухожильных рефлексов и мышечные подёргивания. Передозировка проявляется металлическим привкусом во рту, жаждой, выраженным тремором, дизартрией, атаксией, двигательной заторможенностью, нарушением координации движений, замедленностью речи, нистагмом, тошнотой, рвотой, диареей, болями в животе, нередко - спутанностью сознания, беспокойством, сонливостью и невнятностью речи, при дальнейшем нарастании интоксикации - фасцикулярными подёргиваниями мышц, миоклонусом, судорогами, очаговой неврологической симптоматикой, олигурией, изменениями на ЭКГ, падением артериального давления, сердечными аритмиями, сопором, комой. Чем длительней сохраняется токсический уровень лития в крови, тем больше вероятность необратимых изменений ЦНС, в особенно тяжёлых случаях - летального исхода. Интоксикация литием напоминает по клиническим признакам интоксикацию при передозировке барбитуратов; смерть наступает от вторичного угнетения дыхания с последующими осложнениями.
 При хронической передозировке уровень лития в плазме крови постепенно нарастает, не развивается тошнота и рвота, и повышенный уровень лития не распознаётся до тех пор, пока не станут очевидными психопатологические и неврологические симптомы, к которым относятся нарастающая неповоротливость, скованность, атаксия, дизартрия, нарушение координации движений, рассеянность, апатия, плохая память, дезориентировка; эти симптомы могут быть более заметными для родственников, чем для самого пациента. Если данные симптомы проявляются в течение недели, то после отмены лития и продолжающегося его выделения могут исчезнуть. Без отмены лития состояние пациента неуклонно ухудшается вплоть до развития комы и смертельного исхода, когда концентрация лития в плазме достигает 4-6 ммоль/л.
 При подозрении на симптомы интоксикации следует прекратить приём лития и немедленно измерить его концентрацию в плазме крови. Уровень лития необходимо измерить как минимум дважды с интервалом не менее 4 часов, причём второй замер должен оказаться ниже, чем первый.
 Лечение.
 Заключается в поддержании основных физиологических параметров и хорошей гидратации. Период полувыведения лития равен примерно суткам, и проведение адекватного лечения за это время позволяет сохранить жизнь пациента до тех пор, пока почки не выведут избыток ионов лития. Такие методы лечения передозировки, как увеличение экскреции лития с помощью аминофиллина или алкализации мочи, не дали обнадёживающих результатов. В случаях, когда передозировка угрожает смертью, прибегают к почечному гемодиализу или гемоперфузии с активированным углём, но интоксикация редко бывает настолько значительной, чтобы возникла необходимость в этих процедурах. Кроме того, может потребоваться лечение аритмий и искусственное дыхание, а также предотвращение дальнейшего всасывания лития из ЖКТ.

 Препараты, влияющие на функцию почек, могут повлиять на сывороточную концентрацию лития, а даже небольшое повышение его концентрации может быть опасно, так как терапевтический диапазон лития узок.
 Ионы лития не влияют на активность ферментов печени и сам не подвергаются биотрансформации, выводится из организма в неизменном виде.
 Взаимодействие с отдельными классами лекарственных средств:
 Нейролептики. Литий при необходимости можно назначать одновременно с нейролептиками. Есть данные о том, что при его сочетании с нейролептиками у лиц среднего возраста и престарелых иногда возникает обратимая нейротоксичность. Тем не менее, эта лекарственная комбинация достаточно безопасна и эффективна в случае, если антипсихотики и литий используются в умеренных дозах и за пациентом ведётся тщательное наблюдение; однако применение этого сочетания препаратов необходимо прекращать сразу же по достижении терапевтического эффекта лития. При сочетании нейролептиков и лития тремор может приобретать генерализованный характер; у некоторых больных также наблюдается своеобразное ухудшение психического состояния, внутренняя напряжённость, взбудораженность, раздражительность, эксплозивность, эмоциональная лабильность, импульсивность, нарушение памяти на текущие события. Возможны экстрапирамидные побочные эффекты и гиперкинезии; отмечались случаи возникновения клинической картины, напоминающей злокачественный нейролептический синдром. Тяжёлые нейроксические реакции возникают крайне редко: так, может развиваться острая токсическая энцефалопатия с глубоким помрачением сознания, общемозговой, мозжечковой и стволовой неврологической симптоматикой, признаками отёка мозга. Чаще всего энцефалопатия отмечалась при сочетании лития с галоперидолом, но описана и при сочетании с тиоридазином, перфеназином и тиотиксеном. К нейротоксическим реакциям при данном сочетании препаратов предрасполагают такие факторы, как высокие дозы препаратов, органическая патология ЦНС, наличие инфекции, лихорадка, дегидратация. Применение лития совместно с нейролептиками также может приводить к увеличению массы тела.
 Карбамазепин («Финлепсин»). Сочетание лития с карбамазепином используют при стойком МДП, однако, по некоторым данным карбамазепин способен усиливать побочные эффекты лития.
 В большинстве случаев комбинация карбамазепина и лития хорошо переносится, но у пациентов группы риска (с признаками нейротоксического действия лития или с неврологическими заболеваниями в анамнезе) возможны симптомы нейротоксического эффекта даже на фоне средних концентраций препаратов в крови. Оба препарата вызывают гипотиреоз, поэтому во время терапии необходимо следить за функцией щитовидной железы. Литий может уменьшить лейкопению и нейтропению, вызванную карбамазепином, однако средством профилактики угнетения кроветворения литий не является. Он также может уменьшать гипонатриемию, вызванную карбамазепином.
 Вальпроевая кислота. Иногда может повышать эффективность лития при стойком МДП.
 Трициклические антидепрессанты (амитриптилин ). Литий может усиливать терапевтическое действие антидепрессантов, однако возрастает и риск интоксикации. Описаны редкие случаи судорог при сочетании амитриптилина в высокой дозе и лития, а также сердечно-сосудистых осложнений и гипотиреоза при одновременном приёме лития и трициклических антидепрессантов более полугода. Существуют данные о возникновении признаков нейротоксического эффекта в виде тремора, нарушений памяти, отвлекаемости, дезорганизации мышления даже при нормальной концентрации лития в крови и средних дозах амитриптилина. У ряда пациентов на фоне сочетания лития и кломипрамина был диагностирован серотониновый синдром.
 Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин ). Сочетание лития с антидепрессантами указанной группы, как правило, переносится хорошо, но может вызывать и неблагоприятные последствия: интоксикацию ЦНС и артериальную гипертензию или гипотензию. В целом литий может усиливать серотонинергическое действие СИОЗС, вызывая тем самым характерные неврологические и желудочно-кишечные побочные явления. Иногда отмечались случаи серотонинового синдрома. Антидепрессанты данной группы могут усиливать побочные эффекты лития.
 Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы. Сочетание лития с препаратами этой группы может вызвать серотониновый синдром.
 Дофаминергические препараты. На фоне сочетания лития и леводопы возможно развитие дискинезий и галлюцинаций; при сочетании с метилдопой нейротоксические побочные эффекты могут развиться непропорционально концентрации лития в плазме крови.
 Верапамил. Возможно появление кардиотоксических и других побочных эффектов у пациентов с неопластическими процессами, осложнёнными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
 Гормоны щитовидной железы. При сочетании лития с тироксином или лиотиронином снижается выделение тиреоидного гормона.
 Препараты йода. Сочетать не рекомендуется из-за выраженного побочного влияния на функцию щитовидной железы.
 Гипотензивные средства. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина 1-го типа могут повышать сывороточную концентрацию лития, что приводит к литиевой интоксикации; поэтому пациентам, принимающим литий, лучше назначать гипотензивные средства других групп (бета-адреноблокаторы, празозин). Метилдофа в сочетании с литием может вызвать спутанность сознания, тремор, дизартрию, нечёткость зрения, заторможенность, дисфорию. Литий снижает гипотензивный эффект клонидина.
 Диуретики («мочегонные средства»). При сочетании с тиазидными диуретиками (например, гидрохлортиазидом) снижается выведение лития и возрастает его сывороточная концентрация, что может приводить к литиевой интоксикации. Более безопасны калийсберегающие диуретики; данные о сочетании лития с петлевыми диуретиками и ингибиторами карбоангидразы противоречивы. Иногда литий сочетают с калийсберегающим или тиазидным диуретиком для уменьшения вызванной применением лития полиурии или нефрогенного несахарного диабета. Осмотические диуретики снижают концентрацию лития в крови, что может приводить к снижению эффективности терапии и возникновению «прорывной» мании или депрессии.
 Некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, фенилбутазон) повышают реабсорбцию лития в почках и в результате его концентрацию в крови, что может приводить к интоксикации. с препаратами лития несовместим кеторолак.
 Метронидазол, тетрациклины. Повышается сывороточная концентрация лития. Описаны случаи тяжёлой почечной интоксикации при сочетанном применении лития и метронидазола.
 Теофиллин, аминофиллин. Снижается сыворочная концентрация лития, что может повлечь за собой снижение эффективности терапии, возникновение мании или депрессии.
 Сердечные гликозиды (дигитоксин ). Такое сочетание не рекомендуется по причине усиления токсических эффектов лития и развития аритмий.
 Миорелаксанты. Литий может потенцировать их действие. При необходимости хирургического лечения с применением миорелаксантов необходимо предупредить анестезиолога о приёме лития и прекратить его приём за 48-72 часа до операции.
 Ингаляционные анестетики. Необходимо отменять препарат лития за 1-2 дня до операции.
 Кофеин. Может усиливаться тремор, вызванный литием.
 Этанол. Литий снимает алкогольную эйфорию, уменьшает тягу к спиртному и вызванные алкоголизмом когнитивные нарушения. При алкогольной абстиненции литий неэффективен. Как и другие средства, угнетающие ЦНС, этанол, взаимодействуя с литием, может вызывать седацию или спутанность сознания.

• F10-F19 Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ
• F10.2 Синдром алкогольной зависимости
• F25 Шизоаффективные расстройства
• F30 Маниакальный эпизод
• F31 Биполярное аффективное расстройство
• F34.0 Циклотимия
• G43 Мигрень
• H81.0 Болезнь Меньера
• R45.6 Физическая агрессивность