Бета-адреноблокаторы. Ген CYP2D6. Фармакогенетика

 Тип выдачи результата каждого теста: качественный, заключение врача-генетика на отдельном бланке.

 Метод определения ПЦР, секвенирование.
 Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА).
 Анализ аллельных вариантов гена сYP2D6*.
 Анализируемый ген кодирует аминокислотную последовательность цитохрома Р450IID6 (CYP2D6). Исследование полиморфизма гена сYP2D6 позволяет выявить лиц со сниженной активностью сYP2D6. Этот цитохром участвует в метаболизме лекарственных препаратов, которые широко применяют при лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний и психических расстройств (β-адреноблокаторов, антиаритмиков, аналептиков, антидепрессантов и наркотических анальгетиков). Для лиц со сниженной активностью сYP2D6 требуется подбор индивидуальных, более низких доз препаратов, так как применение стандартной дозировки может приводить к избыточному накоплению препарата в организме и развитию побочных явлений. В рамках данного исследования проводится анализ следующих аллельных вариантов гена сYP2D6:

Полиморфизм	Аллельный вариант	NCBI SNP
с.1846GA	сYP2D6*4	rs3892097
c.2549delA	сYP2D6*3	rs35742686
c.100CT	сYP2D6*10	rs1065852
c.2988GA	сYP2D6*41	rs28371725
c.1707delT	сYP2D6*6	rs5030655
c.2615_2617 delAAG	сYP2D6*9	rs5030656

 Известно более 80 аллельных вариантов гена сYP2D6, ответственных за фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств. сYP2D6 - один из ферментов первой фазы детоксикации организма и выведения ксенобиотиков, участвует в метаболизме примерно 20% лекарственных препаратов, в том числе β- адреноблокаторов (метопролол, пропранолол, тимолол), антиаритмиков, антигипертензивных, психотропных препаратов, антидепрессантов и наркотических анальгетиков.
 «Медленные» метаболизаторы (poor metabolism, PM) по сYP2D6 - это гомо- или гетерозиготные носители функционально дефектных аллельных вариантов данного гена сYP2D6. В зависимости от первичного повреждающего эффекта, возможны следующие результаты:
 • отсутствие синтеза сYP2D6 (аллельный вариант сYP2D6*5);
 • синтез неактивного белка (аллельные варианты сYP2D6*3, сYP2D6*4, сYP2D6*6, сYP2D6*7, сYP2D6*8, сYP2D6*11, сYP2D6*12, сYP2D6*14, сYP2D6*15, сYP2D6*19, сYP2D6*20);
 • синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты сYP2D6*9, сYP2D6*10, сYP2D6*17, сYP2D6*18, сYP2D6*36).
 Препараты, метаболизируемые сYP2D6, имеют низкий терапевтический индекс, разница между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта и токсической дозой невелика. В такой ситуации индивидуальные отклонения в метаболизме лекарств могут сыграть драматическую роль: повышение концентрации препарата до токсического уровня, либо ее снижение до потери эффективности. Поэтому наличие в генотипе аллелей, снижающих активность фермента сYP2D6, увеличивает риск развития нежелательных побочных явлений (артериальной гипотензии, нежелательного седативного эффекта, тремора, кардиотоксичности) при приеме стандартных доз вышеперечисленных групп препаратов. Подобного рода ситуации требуют подбора индивидуальной дозы препарата.
 Среди описанных на сегодняшний день аллелей гена сYP2D6, 95% всех «медленных» метаболизаторов являются носителями вариантов сYP2D6*3,CYP2D6*4 и сYP2D6*5, остальные варианты обнаруживают гораздо реже. Наиболее распространенным аллельным вариантом гена сYP2D6 в российской популяции является сYP2D6*4.
 * ИНВИТРО предлагает два технологически идентичных теста. №7259CYP2D6 рекомендуется, в первую очередь, для оценки активности сYP2D6, а №7259BETA - для прогнозирования возникновения побочных эффектов при приеме β-адреноблокаторов.

 • Чаукина С.В. Клинико-фармакологические аспекты метаболизма лекарственных средств под действием изофермента цитохрома Р-450 сYP2D6 // Трудный пациент. 2007. №14. Том №5 - С. 31 - 33.
 • Андреев Д.А., Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология b-адреноблокаторов // Русский медицинский журнал. 2005; 13: 14.
 • Koren, G., сairns, J., сhitayat, D., Gaedigk, A., Leeder, S. J. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 368: 704, 2006;
 • Liou, Y.-H., Lin, с.-T., Wu, Y.-J., Wu L. S.-H. The high prevalence of the poor and ultrarapid metabolite alleles in сYP2D6, сYP2C9, сYP2C19, сYP3A4, and сYP3A5 in Taiwanese population. J. Hum. Genet. 51: 857-863, 2006;
 • Nelson, D. R., Zeldin, D. с., Hoffman, S. M. G., Maltais, L. J., Wain, H. M., Nebert, D. W. сomparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternative-splice variants. Pharmacogenetics 14: 1-18, 2004;
 • Gasche, Y., Daali, Y., Fathi, M., сhiappe, A., сottini, S., Dayer, P., Desmeules, J. сodeine intoxication associated with ultrarapid сYP2D6 metabolism. New Eng. J. Med. 351: 2827-2831, 2004;
 • Nakamura, K., Ariyoshi, N., Yokoi, T., Ohgiya, S., сhida, M., Nagashima, K., Inoue, K., Kodama, T., Shimada, N., Kamataki, T. сYP2D6.10 present in human liver microsomes shows low catalytic activity and thermal stability. вiochem. вiophys. Res. сommun. 293: 969-973, 2002;
 • Eichelbaum, M., Evans, W., Yamazoe, Y. A tribute to Frank Gonzalez. Editorial) Pharmacogenetics 11: 371, 2001;
 • Lessard, E., Hamelin, в. A., Labbe, L., O Hara, G., вelanger, P. M., Turgeon, J. Involvement of сYP2D6 activity in the N-oxidation of procainamide in man. Pharmacogenetics 9: 683-696, 1999;
 • База OMIM (http://omim.org/entry/124030).

 Специальной подготовки к исследованию не требуется.

 • Плановое назначение антигипертензивных, антиаритмических, психотропных препаратов.
 • Длительный прием вышеуказанных препаратов.
 • Побочные действия при приеме лекарственных препаратов (β-адреноблокаторов, антиаритмиков, аналептиков, антидепрессантов и наркотических анальгетиков) в анамнезе у консультирующегося или родственников I и II степени родства.
 Источник: Invitro.