|
|
Другие названия и синонимы
Ribonucleinic acid.![Синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) [двуцепочечная]](img_full/p/9060.jpg)
Фармакологическая группа
Латинское название
Acidum ribonucleinicum ( Acidi ribonucleinici).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Противовирусное.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) - короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22-й пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5 позициях и DNA-модификацию в 2 позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.
Молекулы миРНК направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермент репликации вируса - РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства сoronaviridae (например, SARS-CoV), вызывающих атипичную пневмонию.
Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходит репликация его генома, транскрипция мРНК и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незаряженные клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее уязвим для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК, после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия, встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блокирование AGO этого комплекса за счет хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остается одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счет антисмысловой цепи комплекс RISC по принципу комплементарности нацеливается на геном SARS-CoV-2 и его мРНК-транскрипты и за счет экзонуклезной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.
Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия, в цитоплазму клеток. Для их доставки используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счет своей разветвленной структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза проникают в цитоплазму клетки, к месту репликации вируса. Исследования в культуре клеток показали, что миРНК в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 сут уменьшала число копий генома SARS-CoV-2 до 10000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, молекулы миРНК препарата не оказывают «ложное нацеливание» на мРНК генов человека.
В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2, продемонстрировано, что ежедневные ингаляции миРНК в дозе 0,35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.
Синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) - короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22-й пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5 позициях и DNA-модификацию в 2 позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.
Молекулы миРНК направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермент репликации вируса - РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства сoronaviridae (например, SARS-CoV), вызывающих атипичную пневмонию.
Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходит репликация его генома, транскрипция мРНК и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незаряженные клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее уязвим для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК, после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия, встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блокирование AGO этого комплекса за счет хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остается одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счет антисмысловой цепи комплекс RISC по принципу комплементарности нацеливается на геном SARS-CoV-2 и его мРНК-транскрипты и за счет экзонуклезной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.
Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия, в цитоплазму клеток. Для их доставки используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счет своей разветвленной структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза проникают в цитоплазму клетки, к месту репликации вируса. Исследования в культуре клеток показали, что миРНК в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 сут уменьшала число копий генома SARS-CoV-2 до 10000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, молекулы миРНК препарата не оказывают «ложное нацеливание» на мРНК генов человека.
В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2, продемонстрировано, что ежедневные ингаляции миРНК в дозе 0,35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.
Фармакокинетика
Фармакокинетика миРНК изучалась на крысах и кроликах при в/в и ингаляционном введении. Для проведения исследований в состав компонентов для введения (миРНК siRk-12 и пептид КК-16) были введены флуоресцентные метки. Доказана линейная зависимость Сmах, AUC0-t и AUC0-∞ от введенной дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0,35 до 3,5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении.
В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении 1/2T1/2 из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21,53 мин, а для пептида - 23,22 мин. Из этого следует, что полное выведение миРНК можно ожидать примерно через 2 При дозировании с интервалом более 2 ч можно утверждать, что накопление и кумуляция миРНК в организме наблюдаться не будут.
При изучении распределения миРНК по органам крыс было показано, что она не обнаруживается в органах иммунной системы (тимус и селезенка), репродуктивной системы (семенники) и ЦНС (головной мозг). Самое большое количество миРНК при ингаляционном введении было обнаружено в легких, как месте введения (Tmax 3 мин), а также в печени и почках, как органах выведения (Tmax 15 мин).
Основным путем метаболизма миРНК является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты всасываются в системный кровоток. Исследования фармакокинетики в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.
В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении 1/2T1/2 из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21,53 мин, а для пептида - 23,22 мин. Из этого следует, что полное выведение миРНК можно ожидать примерно через 2 При дозировании с интервалом более 2 ч можно утверждать, что накопление и кумуляция миРНК в организме наблюдаться не будут.
При изучении распределения миРНК по органам крыс было показано, что она не обнаруживается в органах иммунной системы (тимус и селезенка), репродуктивной системы (семенники) и ЦНС (головной мозг). Самое большое количество миРНК при ингаляционном введении было обнаружено в легких, как месте введения (Tmax 3 мин), а также в печени и почках, как органах выведения (Tmax 15 мин).
Основным путем метаболизма миРНК является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты всасываются в системный кровоток. Исследования фармакокинетики в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.
Показания к применению
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых от 18 до 65 лет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу. тяжелое течение коронавирусной инфекции (COVID-19). пациенты. которые на постоянной основе применяют системные ГКС. беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности). возраст младше 18 и старше 65 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).
С осторожностью. Хронические заболеваниях печени и почек. эндокринные заболевания (выраженные нарушения функции щитовидной железы и сахарный диабет в стадии декомпенсации). тяжелые заболевания системы кроветворения. эпилепсия и другие заболевания ЦНС. острый коронарный синдром и острое нарушение мозгового кровообращения. миокардит. эндокардит. перикардит. первичный и вторичный иммунодефицит. аутоиммунные заболевания. пациенты с аллергическими реакциями.
Вследствие недостатка информации применение миРНК может представлять риск для следующих групп пациентов:
- с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжелых и жизнеугрожающих состояний);
- со злокачественными новообразованиями.
Принятие решения о применении миРНК в каждой конкретной ситуации должно основываться на оценке соотношения польза-риск.
С осторожностью. Хронические заболеваниях печени и почек. эндокринные заболевания (выраженные нарушения функции щитовидной железы и сахарный диабет в стадии декомпенсации). тяжелые заболевания системы кроветворения. эпилепсия и другие заболевания ЦНС. острый коронарный синдром и острое нарушение мозгового кровообращения. миокардит. эндокардит. перикардит. первичный и вторичный иммунодефицит. аутоиммунные заболевания. пациенты с аллергическими реакциями.
Вследствие недостатка информации применение миРНК может представлять риск для следующих групп пациентов:
- с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжелых и жизнеугрожающих состояний);
- со злокачественными новообразованиями.
Принятие решения о применении миРНК в каждой конкретной ситуации должно основываться на оценке соотношения польза-риск.
Побочные эффекты
Частота развития побочных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований у пациентов 18-65 лет, представлена ниже в соответствии с классификацией ВОЗ.
Частота встречаемости определяется на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000. включая отдельные случаи).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - лейкоцитоз.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - сухость во рту.
Со стороны нервной системы. Нечасто - головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - раздражение горла.
Указанные нежелательные реакции носят легкий характер, обычно исчезают самостоятельно через 1-3 дня, дополнительного лечения не требуется.
Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других побочных реакций. При возникновении нежелательных реакций при применении ЛС необходимо обращаться к медицинскому работнику. фармацевтическому работнику или напрямую в организацию. принимающую претензии от потребителей ( см соответствующий раздел инструкции).
Частота встречаемости определяется на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000. включая отдельные случаи).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - лейкоцитоз.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - сухость во рту.
Со стороны нервной системы. Нечасто - головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - раздражение горла.
Указанные нежелательные реакции носят легкий характер, обычно исчезают самостоятельно через 1-3 дня, дополнительного лечения не требуется.
Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других побочных реакций. При возникновении нежелательных реакций при применении ЛС необходимо обращаться к медицинскому работнику. фармацевтическому работнику или напрямую в организацию. принимающую претензии от потребителей ( см соответствующий раздел инструкции).
Взаимодействие
|
|
Передозировка
Случаев передозировки миРНК не зарегистрировано.
Способ применения и дозы
Ингаляционно, с помощью небулайзера, в условиях стационара или амбулаторно. Курс лечения составляет до 7 дней (до 21 ингаляции) при легкой степени тяжести и 14 дней (28 ингаляций) при средней степени тяжести сOVID-19.
Меры предосторожности применения
Применение миРНК возможно в условиях стационарной или амбулаторной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность, данные по влиянию миРНК на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность, данные по влиянию миРНК на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.
Ограничения к использованию
| Данное ЛС зарегистрировано по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Описание подготовлено на основании ограниченного объема клинических данных по применению ЛС и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение ЛС возможно в условиях стационарной или амбулаторной медицинской помощи. |
Список литературы
Www.grls.rosminzdrav.ru, 2023.