|
|
Другие названия и синонимы
Sebelipase alfa.Фармакологическая группа
Латинское название
Sebelipasum alfa ( Sebelipasi alfa).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Ферментное.
Характеристика вещества
Рекомбинантная человеческая лизосомная кислая липаза, очищенная от яичного белка трансгенных кур и имеющая аминокислотную последовательность нативного человеческого фермента.
Фармакодинамика
Очищенная себелипаза альфа является гликопротеином с шестью N-связанными участками гликозилирования. Гликаны себелипазы альфа состоят преимущественно из N-ацетилглюкозамина и N-связанных структур, заканчивающихся маннозными, а также манноза-6-фосфатными фрагментами. Описанные N-гликановые структуры облегчают поглощение макрофагами белка в клетках с помощью маннозных или манноза-6-фосфатных рецепторов.
Фармакодинамика.
Себелипаза альфа - фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров Хс и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).
ДЛКЛ (болезнь Вольмана или болезнь накопления эфиров Хс) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL-гена и приводящую к заметному снижению или потере активности лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров Хс и триглицеридов в лизосомах.
Лизосомальное накопление эфиров Хс и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровня трансаминаз, сигнализирующему о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови - анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровня ЛПНП и триглицеридов и снижением ЛПВП и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. Пациенты с ДЛКЛ обладают повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокой скоростью развития атеросклероза. ДЛКЛ также ведет к снижению выработки свободного Хс, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.
Другие липидмодифицирующие средства могут дать снижение уровня Хс ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку не воздействуют на первопричину дефицита фермента.
По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что себелипаза альфа, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.
Мехинизм действия.
Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров Хс и триглицеридов до свободного Хс, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров Хс и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровня Хс ЛПНП и липопротеидов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов и росту уровня Хс ЛПВП. Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.
Клиническая эффективность и безопасность.
Дети с впервые выявленным ДЛКЛ. Исследование LAL-CL03 являлось многоцентровым открытым несравнительным исследованием себелипазы альфа у 9 пациентов с ДЛКЛ с нарушением развития или другими признаками быстро прогрессирующего заболевания в возрасте до 6 мес. Пациенты также страдали быстро прогрессирующей недостаточностью функции печени и тяжелой гепатоспленомегалией. Возрастной диапазон при включении в исследование составлял 1-6 мес. Пациенты получали себелипазу альфа в дозе 0,35 мг/кг 1 раз в неделю в течение первых 2 нед и затем 1 мг/кг 1 раз в неделю. В соответствии с клиническим ответом, увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю было произведено уже через 1 мес и вплоть до 20-го мес от начала лечения в дозе 1 мг/кг. Было разрешено дальнейшее увеличение дозы до 5 мг/кг 1 раз в неделю.
Эффективность оценивалась путем сравнения опыта выживаемости пациентов, получавших себелипазу альфа в исследовании LAL-CL03, доживших до возраста 12 мес и старше, с исторической когортой не проходивших лечения младенцев, у которых был выявлен ДЛКЛ со сходными клиническими симптомами. В исследовании LAL-CL03 6 из 9 младенцев, получавших себелипазу альфа, дожили до 12 мес и более (67% 12-месячная выживаемость, 95% ДИ: от 30 до 93%). При продолжении лечения после 12-месячного возраста 1 пациент умер в возрасте 15 мес. В исторической когорте 0 из 21 пациентов пережили 8-месячный возраст (0% 12 месячная выживаемость, 95% ДИ: от 0 до 16%).
Применение себелипазы альфа в дозах до 1 мг/кг 1 раз в неделю привело к снижению уровня АЛТ и ACT и прибавке массы тела в течение первых нескольких недель лечения. К 48-й нед среднее снижение АЛТ и ACT составляло 34 и 44,5 Ед/л соответственно от исходного. Увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю было связано с дополнительным улучшением по показателям прибавки массы тела, лимфаденопатии и сывороточного альбумина. С исходного уровня к 48-й нед средний процентиль массы тела по возрасту улучшился с 12,74 до 29,83%, а средний уровень альбумина сыворотки крови поднялся с 26,7 до 38,7 г/л.
Дети и взрослые с ДЛКЛ. Исследование LAL-CL02 являлось многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое проведено с участием 66 детей и взрослых с ДЛКЛ. Пациенты были рандомизированы для получения себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг (n=36) или плацебо (n=30) 1 раз в 2 нед в течение 20 нед двойного слепого периода. Возрастной диапазон на момент рандомизации составлял 4-58 лет (71% пациентов <18 лет). Для вхождения в исследование пациенты должны были иметь АЛТ на уровне 1,5 ВГН. У большинства пациентов (58%) уровень Хс ЛПНП составлял >190 мг/дл при включении в исследование; 24% пациентов с Хс ЛПНП >190 мл/дл получали гиполипидемические ЛС. Из 32 пациентов, прошедших биопсию печени на момент включения в исследование, у 100% имелся фиброз и 31% - цирроз. Возрастной диапазон пациентов с признаками цирроза, подтвержденного биопсией, составлял 4-21 год.
Были оценены следующие конечные точки: нормализация уровня АЛТ, снижение уровня Хс ЛПНП, Хс ЛПнВП, нормализация уровня ACT, снижение уровня триглицеридов, увеличение уровня Хс ЛПВП, снижение удельной доли жировой ткани печени, оцениваемое с помощью МРТ в режиме множественного градиентного эха (MEGE-MRI), и уменьшение степени жировой дистрофии печени, измеряемой морфометрией.
На момент завершения 20-недельного двойного слепого периода исследования в группе пациентов, получавших себелипазу альфа, наблюдалось статистически значимое улучшение по множественным конечным точкам по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Абсолютное снижение среднего уровня АЛТ составило 57,9 Ед/л (-53%) в группе получавших себелипазу альфа и 6,7 Ед/л (-6%) в группе плацебо.
Парные биопсии печени на исходном уровне и 20-й нед были доступны в субпопуляции пациентов (n=26). Из пациентов с парными биопсиями печени у 63% (10/16), получавших себелипазу альфа, было зафиксировано снижение жировой дистрофии печени (как минимум на 5%), что измерялось методом морфометрии, по сравнению с 40% (4/10) пациентов в группе плацебо. Это различие не было статистически значимым.
Открытый период. 65 из 66 пациентов вошли в открытый период (до 130 нед) с введением себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед. У пациентов, получавших себелипазу альфа в ходе двойного слепого периода, сохранялось снижение уровня АЛТ, достигнутое во время первых 20 нед лечения, и наблюдалось дальнейшее улучшение липидных показателей, включая уровень Хс ЛПНП и Хс ЛПВП.
У пациентов, получавших плацебо во время двойного слепого периода, сохранялись повышенные уровни сывороточных трансаминаз и отклонения в уровнях липидов сыворотки крови. Начало лечения себелипазой альфа во время открытого периода дало быстрое улучшение уровня АЛТ и липидных показателей, включая Хс ЛПНП и Хс ЛПВП, в соответствии с фактами, наблюдавшимися у пациентов, получавших себелипазу альфа в ходе двойного слепого периода.
В отдельном открытом исследовании (LAL-CL01/LAL-CL04) у взрослых с ДЛКЛ нормализация уровня трансаминаз в сыворотке крови и липидов сохранялась на протяжении всего 104-недельного периода лечения.
Педиатрическая популяция. Возраст 56 из 84 пациентов (67%), получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 и LAL-CL03), находился в педиатрическом и подростковом диапазоне (от 1 мес до 18 лет).
Фармакодинамика.
Себелипаза альфа - фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров Хс и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).
ДЛКЛ (болезнь Вольмана или болезнь накопления эфиров Хс) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL-гена и приводящую к заметному снижению или потере активности лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров Хс и триглицеридов в лизосомах.
Лизосомальное накопление эфиров Хс и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровня трансаминаз, сигнализирующему о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови - анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровня ЛПНП и триглицеридов и снижением ЛПВП и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. Пациенты с ДЛКЛ обладают повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокой скоростью развития атеросклероза. ДЛКЛ также ведет к снижению выработки свободного Хс, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.
Другие липидмодифицирующие средства могут дать снижение уровня Хс ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку не воздействуют на первопричину дефицита фермента.
По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что себелипаза альфа, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.
Мехинизм действия.
Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров Хс и триглицеридов до свободного Хс, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров Хс и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровня Хс ЛПНП и липопротеидов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов и росту уровня Хс ЛПВП. Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.
Клиническая эффективность и безопасность.
Дети с впервые выявленным ДЛКЛ. Исследование LAL-CL03 являлось многоцентровым открытым несравнительным исследованием себелипазы альфа у 9 пациентов с ДЛКЛ с нарушением развития или другими признаками быстро прогрессирующего заболевания в возрасте до 6 мес. Пациенты также страдали быстро прогрессирующей недостаточностью функции печени и тяжелой гепатоспленомегалией. Возрастной диапазон при включении в исследование составлял 1-6 мес. Пациенты получали себелипазу альфа в дозе 0,35 мг/кг 1 раз в неделю в течение первых 2 нед и затем 1 мг/кг 1 раз в неделю. В соответствии с клиническим ответом, увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю было произведено уже через 1 мес и вплоть до 20-го мес от начала лечения в дозе 1 мг/кг. Было разрешено дальнейшее увеличение дозы до 5 мг/кг 1 раз в неделю.
Эффективность оценивалась путем сравнения опыта выживаемости пациентов, получавших себелипазу альфа в исследовании LAL-CL03, доживших до возраста 12 мес и старше, с исторической когортой не проходивших лечения младенцев, у которых был выявлен ДЛКЛ со сходными клиническими симптомами. В исследовании LAL-CL03 6 из 9 младенцев, получавших себелипазу альфа, дожили до 12 мес и более (67% 12-месячная выживаемость, 95% ДИ: от 30 до 93%). При продолжении лечения после 12-месячного возраста 1 пациент умер в возрасте 15 мес. В исторической когорте 0 из 21 пациентов пережили 8-месячный возраст (0% 12 месячная выживаемость, 95% ДИ: от 0 до 16%).
Применение себелипазы альфа в дозах до 1 мг/кг 1 раз в неделю привело к снижению уровня АЛТ и ACT и прибавке массы тела в течение первых нескольких недель лечения. К 48-й нед среднее снижение АЛТ и ACT составляло 34 и 44,5 Ед/л соответственно от исходного. Увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю было связано с дополнительным улучшением по показателям прибавки массы тела, лимфаденопатии и сывороточного альбумина. С исходного уровня к 48-й нед средний процентиль массы тела по возрасту улучшился с 12,74 до 29,83%, а средний уровень альбумина сыворотки крови поднялся с 26,7 до 38,7 г/л.
Дети и взрослые с ДЛКЛ. Исследование LAL-CL02 являлось многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое проведено с участием 66 детей и взрослых с ДЛКЛ. Пациенты были рандомизированы для получения себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг (n=36) или плацебо (n=30) 1 раз в 2 нед в течение 20 нед двойного слепого периода. Возрастной диапазон на момент рандомизации составлял 4-58 лет (71% пациентов <18 лет). Для вхождения в исследование пациенты должны были иметь АЛТ на уровне 1,5 ВГН. У большинства пациентов (58%) уровень Хс ЛПНП составлял >190 мг/дл при включении в исследование; 24% пациентов с Хс ЛПНП >190 мл/дл получали гиполипидемические ЛС. Из 32 пациентов, прошедших биопсию печени на момент включения в исследование, у 100% имелся фиброз и 31% - цирроз. Возрастной диапазон пациентов с признаками цирроза, подтвержденного биопсией, составлял 4-21 год.
Были оценены следующие конечные точки: нормализация уровня АЛТ, снижение уровня Хс ЛПНП, Хс ЛПнВП, нормализация уровня ACT, снижение уровня триглицеридов, увеличение уровня Хс ЛПВП, снижение удельной доли жировой ткани печени, оцениваемое с помощью МРТ в режиме множественного градиентного эха (MEGE-MRI), и уменьшение степени жировой дистрофии печени, измеряемой морфометрией.
На момент завершения 20-недельного двойного слепого периода исследования в группе пациентов, получавших себелипазу альфа, наблюдалось статистически значимое улучшение по множественным конечным точкам по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Абсолютное снижение среднего уровня АЛТ составило 57,9 Ед/л (-53%) в группе получавших себелипазу альфа и 6,7 Ед/л (-6%) в группе плацебо.
Парные биопсии печени на исходном уровне и 20-й нед были доступны в субпопуляции пациентов (n=26). Из пациентов с парными биопсиями печени у 63% (10/16), получавших себелипазу альфа, было зафиксировано снижение жировой дистрофии печени (как минимум на 5%), что измерялось методом морфометрии, по сравнению с 40% (4/10) пациентов в группе плацебо. Это различие не было статистически значимым.
Открытый период. 65 из 66 пациентов вошли в открытый период (до 130 нед) с введением себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед. У пациентов, получавших себелипазу альфа в ходе двойного слепого периода, сохранялось снижение уровня АЛТ, достигнутое во время первых 20 нед лечения, и наблюдалось дальнейшее улучшение липидных показателей, включая уровень Хс ЛПНП и Хс ЛПВП.
У пациентов, получавших плацебо во время двойного слепого периода, сохранялись повышенные уровни сывороточных трансаминаз и отклонения в уровнях липидов сыворотки крови. Начало лечения себелипазой альфа во время открытого периода дало быстрое улучшение уровня АЛТ и липидных показателей, включая Хс ЛПНП и Хс ЛПВП, в соответствии с фактами, наблюдавшимися у пациентов, получавших себелипазу альфа в ходе двойного слепого периода.
В отдельном открытом исследовании (LAL-CL01/LAL-CL04) у взрослых с ДЛКЛ нормализация уровня трансаминаз в сыворотке крови и липидов сохранялась на протяжении всего 104-недельного периода лечения.
Педиатрическая популяция. Возраст 56 из 84 пациентов (67%), получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 и LAL-CL03), находился в педиатрическом и подростковом диапазоне (от 1 мес до 18 лет).
Фармакокинетика
|
|
Возраст <6 мес.
В исследовании LAL-CL03 себелипаза альфа элиминировалась из системного кровотока с медианой Т1/2 0,1 ч (диапазон 0,1-0,2) при дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю (n=4).
Различия в экспозиции себелипазы альфа между группами, получавшими 0,35 мг/кг 1 раз в неделю и 3 мг/кг 1 раз в неделю, были более дозопропорциональны: 8,6-кратное увеличение дозы давало 9,6-кратное нарастание экспозиции по AUC и 10-кратное увеличение Сmах.
Линейность.
На основании полученных данных, фармакокинетика себелипазы альфа была сочтена, по всей видимости, нелинейной с бóльшим дозопропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг.
Особые группы пациентов.
В ходе анализа ковариат популяционной фармакокинетической модели себелипазы альфа не было выявлено значительного влияния возраста, массы тела и пола на клиренс и Vc себелипазы альфа. У пациентов от 2 до 4 лет и в возрасте 65 лет или старше себелипаза альфа не исследовалась.
Информация о фармакокинетике себелипазы альфа в неевропеоидных этнических группах ограничена.
Себелипаза альфа является белком, ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться пептидным гидролизом. Следовательно, не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику себелипазы альфа.
Почечная элиминация себелипазы альфа считается вторичным путем выведения. Данные у пациентов с нарушенной функцией почек ограничены.
Информация по влиянию антител на фармакокинетику себелипазы альфа ограничена.
Показания к применению
Длительная заместительная ферментная терапия у пациентов всех возрастов с дефицитом ЛКЛ.
Противопоказания
Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) при безуспешных попытках повторного введения.
Ограничения к использованию
Доклинические данные не выявили особых угроз для человека в традиционных исследованиях фармакологической безопасности и токсичности при повторном введении у крыс и обезьян.
Исследования по оценке мутагенного и канцерогенного потенциала себелипазы альфа на данный момент не выполнялись.
Исследования по оценке мутагенного и канцерогенного потенциала себелипазы альфа на данный момент не выполнялись.
При беременности и кормлении грудью
Данных по применению себелипазы альфа беременными женщинами нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов с точки зрения репродуктивной токсичности. В целях предосторожности следует по возможности избегать применения себелипазы во время беременности.
Результаты доклинического исследования по показателям эмбрионального и пери- и постнатального развития у крыс и кроликов не выявили влияния себелипазы альфа на данные показатели. При этом не наблюдалось нежелательных результатов в исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов в дозах, как минимум в 50 раз превышающих дозы для человека.
Данных исследований с участием женщин, осуществляющих грудное вскармливание, не имеется. Неизвестно, экскретируется ли себелипаза альфа с грудным молоком. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению применения себелипазы альфа, принимая во внимание пользу кормления грудью для ребенка и пользу лечения для женщины.
Фертильность. Клинические данные о воздействии себелипазы альфа на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности.
Результаты доклинического исследования по показателям эмбрионального и пери- и постнатального развития у крыс и кроликов не выявили влияния себелипазы альфа на данные показатели. При этом не наблюдалось нежелательных результатов в исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов в дозах, как минимум в 50 раз превышающих дозы для человека.
Данных исследований с участием женщин, осуществляющих грудное вскармливание, не имеется. Неизвестно, экскретируется ли себелипаза альфа с грудным молоком. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению применения себелипазы альфа, принимая во внимание пользу кормления грудью для ребенка и пользу лечения для женщины.
Фертильность. Клинические данные о воздействии себелипазы альфа на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности.
Побочные эффекты
Резюме по профилю безопасности.
Наиболее серьезные нежелательные реакции, отмеченные у 3% пациентов в клинических исследованиях, имели признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией. Симптомы включали дискомфорт в груди. конъюнктивальную инъекцию. одышку. генерализованную и зудящую сыпь. гиперемию. легкий отек век. ринорею. тяжелый респираторный дистресс. тахикардию. тахипноэ и крапивницу.
Перечень нежелательных реакций.
В табл. 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований в дозе до 3 мг/кг еженедельно. Данные табл. 2 отражают нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед.
Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов, сгруппированы по частоте и в каждой группе представлены в порядке снижения серьезности. Частота определена в следующих условных пределах: наиболее часто (1/10). часто (от 1/100 до <1/10). нечасто (от 1/1 000 до <1/100). редко (от 1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000) и обладающие неизвестной частотой (расчет по имеющимся данным произвести не удается).
Таблица 1.
Нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших себелипазу альфа (возраст на момент первого введения от 1 до 6 мес).
1Часто - отмеченные у ≥1 пациента, получавших себелипазу альфа.
2Отмеченные у ≥2 пациентов, получавших себелипазу альфа.
Таблица 2.
Нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших себелипазу альфа (возраст на момент первого введения от 4 до 58 лет).
1Часто - отмеченные у ≥1 пациента, получавшего себелипазу альфа.
2Отмеченные в рамках нежелательной реакции у одного пациента, получавшего себелипазу альфа в исследовании LAL-CL02.
3Отмеченные у ≥2 пациентов, получавших себелипазу альфа.
4Сообщаемые с той же частотой у пациентов, получавших себелипазу альфа или плацебо, или чаще у пациентов, получавших плацебо, в двойной слепой период исследования LAL-CL02.
Один младенец получал лечение в дозе 5 мг/кг 1 раз в неделю в рамках исследования LAL-CL03, при использовании этой дозы о новых нежелательных реакциях не сообщалось. В отсутствие дополнительных клинических данных эта доза для применения не рекомендуется.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гиперчувствительность. У 3 из 106 (3%) пациентов, получавших себелипазу альфа в клинических исследованиях, развились признаки и симптомы, соответствующие анафилаксии. Анафилаксия развивалась во время проведения инфузии не позже чем через год после начала лечения.
В клинических исследованиях у 21 из 106 (20%) пациентов. получавших себелипазу альфа. включая 9 из 14 (64%) младенцев и 12 из 92 (13%) детей и взрослых. развились признаки и симптомы. либо соответствующие реакции гиперчувствительности. либо. возможно. связанные с ней. Отмеченные признаки и симптомы. возникшие у двух или более участников. включали боль в животе. возбуждение. озноб. диарею. экзему. артериальную гипертензию. раздражительность. отек гортани. тошноту. отеки. бледность. зуд. лихорадку/повышение температуры тела. сыпь. тахикардию. крапивницу и рвоту. Большинство реакций развились во время инфузии или в течение 4 ч с момента завершения инфузии.
Транзиторная гиперлипидемия. Согласно известному механизму действия себелипазы альфа, бессимптомный подъем уровня циркулирующих в кровотоке Хс и триглицеридов наблюдался после начала лечения. Этот подъем обычно возникал в течение первых 2-4 нед и ослаблялся в течение дальнейших 8 нед лечения.
Иммуногенность. У пациентов возникали антитела к себелипазе альфа. В исследовании LAL-CL03 у 4 из 7 младенцев (57%) во время лечения себелипазой альфа появились антитела. Во время первого выявления антител 3 пациента получали дозу 1 мг/кг 1 раз в неделю и 1 пациент получал дозу 3 мг/кг 1 раз в неделю. У большинства пациентов, у которых образовались антитела, это произошло в течение первых 2 мес экспозиции. Титры антител упали до неопределяемых уровней при продолжении лечения у 3 из 4 пациентов. У двух пациентов выделены антитела, которые in vitro >in vitro ингибируют активность фермента и его поглощение клетками.
В исследовании LAL-CL02 у 5 из 35 детей и взрослых (14%), которым назначалась себелипаза альфа во время 20-недельного двойного слепого периода исследования, сформировались антитела. Все пациенты получали 1 мг/кг 1 раз в 2 нед. У тех пациентов, у которых образовались антитела, это произошло в течение первых 3 мес экспозиции. При продолжении лечения титры антител упали до неопределяемых уровней у всех пациентов. Два пациента имели положительную реакцию только в одной контрольной точке. Ни у одного пациента не возникло антител, in vitro >in vitro ингибирующих активность фермента или поглощение фермента клетками. Взаимосвязь между возникновением антител к себелипазе альфа и снижением эффективности лечения или развитием нежелательных реакций не выявлена.
Наиболее серьезные нежелательные реакции, отмеченные у 3% пациентов в клинических исследованиях, имели признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией. Симптомы включали дискомфорт в груди. конъюнктивальную инъекцию. одышку. генерализованную и зудящую сыпь. гиперемию. легкий отек век. ринорею. тяжелый респираторный дистресс. тахикардию. тахипноэ и крапивницу.
Перечень нежелательных реакций.
В табл. 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований в дозе до 3 мг/кг еженедельно. Данные табл. 2 отражают нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед.
Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов, сгруппированы по частоте и в каждой группе представлены в порядке снижения серьезности. Частота определена в следующих условных пределах: наиболее часто (1/10). часто (от 1/100 до <1/10). нечасто (от 1/1 000 до <1/100). редко (от 1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000) и обладающие неизвестной частотой (расчет по имеющимся данным произвести не удается).
Таблица 1.
Нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших себелипазу альфа (возраст на момент первого введения от 1 до 6 мес).
| Класс систем органов по MedDRA | Частота1 | Предпочтительный термин по MedDRA |
| Со стороны иммунной системы | Часто | Отек века |
| Психические нарушения | Часто | Возбуждение2, раздражительность2 |
| Со стороны нервной системы | Часто | Мышечная гипотония |
| Со стороны ССС | Часто | Артериальная гипертензия, бледность2, тахикардия2 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Респираторный дистресс, свистящее дыхание, кашель, ринит, заложенность носа и чихание |
| Со стороны пищеварительной системы | Часто | Диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, позывы на рвоту, рвота2 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Часто | Крапивница2, сыпь2 (включая пятнисто-узелковую), экзема2, зуд |
| Общие нарушения и осложнения в месте введения | Часто | Озноб, гипертермия, лихорадка2, отек |
| Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях | Часто | Повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом, повышение АД, увеличение ЧСС, учащение дыхания |
1Часто - отмеченные у ≥1 пациента, получавших себелипазу альфа.
2Отмеченные у ≥2 пациентов, получавших себелипазу альфа.
Таблица 2.
Нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших себелипазу альфа (возраст на момент первого введения от 4 до 58 лет).
| Класс систем органов по MedDRA | Частота1 | Предпочтительный термин по MedDRA |
| Со стороны мочевыводящих путей | Часто | Инфекция мочевыводящих путей |
| Со стороны иммунной системы | Часто | Анафилактическая реакция, отек век |
| Со стороны обмена веществ и питания | Часто | Транзиторная гиперхолестеринемия, транзиторная гипертриглицеридемия |
| Психические нарушения | Часто | Беспокойство2, бессонница |
| Со стороны нервной системы | Часто | Головокружение |
| Со стороны ССС | Часто | Гиперемия3, артериальная гипотензия, тахикардия |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Отек гортани3, одышка2,3,4 |
| Со стороны пищеварительной системы | Часто | Диарея3,4, боль в животе3,4, вздутие живота, тошнота3,4 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Часто | Крапивница, сыпь2,3 (включая папулезную и зудящую), зуд3, экзема3 |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Часто | Меноррагия |
| Общие нарушения и осложнения в месте введения | Часто | Озноб. дискомфорт в груди2,3. отек. утомляемость. уплотнения в месте введения. лихорадка |
| Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях | Часто | Повышение температуры тела2,4 |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | Часто | Реакция, связанная с инфузией2 |
1Часто - отмеченные у ≥1 пациента, получавшего себелипазу альфа.
2Отмеченные в рамках нежелательной реакции у одного пациента, получавшего себелипазу альфа в исследовании LAL-CL02.
3Отмеченные у ≥2 пациентов, получавших себелипазу альфа.
4Сообщаемые с той же частотой у пациентов, получавших себелипазу альфа или плацебо, или чаще у пациентов, получавших плацебо, в двойной слепой период исследования LAL-CL02.
Один младенец получал лечение в дозе 5 мг/кг 1 раз в неделю в рамках исследования LAL-CL03, при использовании этой дозы о новых нежелательных реакциях не сообщалось. В отсутствие дополнительных клинических данных эта доза для применения не рекомендуется.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гиперчувствительность. У 3 из 106 (3%) пациентов, получавших себелипазу альфа в клинических исследованиях, развились признаки и симптомы, соответствующие анафилаксии. Анафилаксия развивалась во время проведения инфузии не позже чем через год после начала лечения.
В клинических исследованиях у 21 из 106 (20%) пациентов. получавших себелипазу альфа. включая 9 из 14 (64%) младенцев и 12 из 92 (13%) детей и взрослых. развились признаки и симптомы. либо соответствующие реакции гиперчувствительности. либо. возможно. связанные с ней. Отмеченные признаки и симптомы. возникшие у двух или более участников. включали боль в животе. возбуждение. озноб. диарею. экзему. артериальную гипертензию. раздражительность. отек гортани. тошноту. отеки. бледность. зуд. лихорадку/повышение температуры тела. сыпь. тахикардию. крапивницу и рвоту. Большинство реакций развились во время инфузии или в течение 4 ч с момента завершения инфузии.
Транзиторная гиперлипидемия. Согласно известному механизму действия себелипазы альфа, бессимптомный подъем уровня циркулирующих в кровотоке Хс и триглицеридов наблюдался после начала лечения. Этот подъем обычно возникал в течение первых 2-4 нед и ослаблялся в течение дальнейших 8 нед лечения.
Иммуногенность. У пациентов возникали антитела к себелипазе альфа. В исследовании LAL-CL03 у 4 из 7 младенцев (57%) во время лечения себелипазой альфа появились антитела. Во время первого выявления антител 3 пациента получали дозу 1 мг/кг 1 раз в неделю и 1 пациент получал дозу 3 мг/кг 1 раз в неделю. У большинства пациентов, у которых образовались антитела, это произошло в течение первых 2 мес экспозиции. Титры антител упали до неопределяемых уровней при продолжении лечения у 3 из 4 пациентов. У двух пациентов выделены антитела, которые in vitro >in vitro ингибируют активность фермента и его поглощение клетками.
В исследовании LAL-CL02 у 5 из 35 детей и взрослых (14%), которым назначалась себелипаза альфа во время 20-недельного двойного слепого периода исследования, сформировались антитела. Все пациенты получали 1 мг/кг 1 раз в 2 нед. У тех пациентов, у которых образовались антитела, это произошло в течение первых 3 мес экспозиции. При продолжении лечения титры антител упали до неопределяемых уровней у всех пациентов. Два пациента имели положительную реакцию только в одной контрольной точке. Ни у одного пациента не возникло антител, in vitro >in vitro ингибирующих активность фермента или поглощение фермента клетками. Взаимосвязь между возникновением антител к себелипазе альфа и снижением эффективности лечения или развитием нежелательных реакций не выявлена.
Взаимодействие
|
|
Передозировка
В клинических исследованиях были изучены дозы себелипазы альфа до 5 мг/кг 1 раз в неделю. Особых симптомов после применения более высоких доз выявлено не было. В экспериментальных исследованиях на животных по изучению хронической токсичности у молодых яванских макак полученные результаты не продемонстрировали токсичности в дозах, до 30 раз превышавших дозы у человека.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии, в начальной дозе 1 мг/кг 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед.
Меры предосторожности применения
Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
У пациентов, получавших себелипазу альфа, сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая случаи анафилаксии. По этой причине при введении себелипазы альфа соответствующие медицинские принадлежности должны быть наготове. В случае развития подобных реакций необходимо незамедлительно прекратить введение себелипазы альфа и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.
Следует взвешивать риск и пользу повторных попыток введения себелипазы альфа после наступления тяжелых реакций. У пациентов, испытавших в ходе инфузии аллергические реакции, при повторном введении необходимо проявлять осторожность.
Меры по борьбе с реакциями гиперчувствительности могут включать временное прекращение инфузии, снижение ее скорости и (или) введение антигистаминных ЛС, антипиретиков и (или) ГКС. При временной остановке инфузии она может быть затем возобновлена с меньшей скоростью, с последующим ее увеличением в соответствии с переносимостью. Превентивное лечение антипиретиками и (или) антигистаминными ЛС может предупредить последующие реакции в случаях, когда потребовалось симптоматическое лечение.
В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен пациенты должны быть протестированы на наличие антител.
После первой инфузии себелипазы альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее 1 ч с целью мониторинга состояния и выявления симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
У пациентов, получавших себелипазу альфа, сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая случаи анафилаксии. По этой причине при введении себелипазы альфа соответствующие медицинские принадлежности должны быть наготове. В случае развития подобных реакций необходимо незамедлительно прекратить введение себелипазы альфа и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.
Следует взвешивать риск и пользу повторных попыток введения себелипазы альфа после наступления тяжелых реакций. У пациентов, испытавших в ходе инфузии аллергические реакции, при повторном введении необходимо проявлять осторожность.
Меры по борьбе с реакциями гиперчувствительности могут включать временное прекращение инфузии, снижение ее скорости и (или) введение антигистаминных ЛС, антипиретиков и (или) ГКС. При временной остановке инфузии она может быть затем возобновлена с меньшей скоростью, с последующим ее увеличением в соответствии с переносимостью. Превентивное лечение антипиретиками и (или) антигистаминными ЛС может предупредить последующие реакции в случаях, когда потребовалось симптоматическое лечение.
В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен пациенты должны быть протестированы на наличие антител.
После первой инфузии себелипазы альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее 1 ч с целью мониторинга состояния и выявления симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.
Входит в состав
- — Канума (5 фирм)