|
|
Другие названия и синонимы
Secukinumab.Фармакологическая группа
Латинское название
Secukinumabum ( Secukinumabi).
Используется в лечении
Код CAS
875356-43-7.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное, противовоспалительное.
Характеристика вещества
Полностью человеческое антитело (IgG1).
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия. Секукинумаб селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин - ИЛ-17А. Оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирование его взаимодействия с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей и снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. В клинически значимых концентрациях секукинумаб достигает кожи и снижает концентрацию местных воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является снижение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения, являющихся результатом псориатического поражения.
ИЛ-17А является естественным цитокином, который участвует в нормально протекающих реакциях воспаления и иммунного ответа. ИЛ-17А играет ключевую роль в патогенезе развития бляшечного псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита. Повышение концентрации ИЛ-17А, продуцируемого лимфоцитами и врожденными иммунными клетками, было обнаружено в крови и пораженных участках кожи у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Продукция ИЛ-17А является высокой в пораженной коже по сравнению с неповрежденной кожей у пациентов с бляшечным псориазом. В синовиальной жидкости у пациентов с псориатическим артритом и в субхондральном костном мозге фасеточных суставов у пациентов с анкилозирующим спондилитом обнаруживается высокая концентрация клеток, продуцирующих ИЛ-17А.
ИЛ-17А также способствует развитию воспаления тканей, инфильтрации нейтрофилами, деструкции костей и тканей, а также ремоделированию тканей, включая ангиогенез и фиброз.
Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом ИЛ-17А) повышается вследствие снижения клиренса связанного с секукинумабом ИЛ-17А в течение 2-7 дней у пациентов, получающих секукинумаб, указывая на то, что секукинумаб селективно захватывает свободный ИЛ-17А, играющий ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.
В исследовании с секукинумабом инфильтрация эпидермальными нейтрофилами и различными нейтрофилсвязанными маркерами, которые повышены в поврежденной коже у пациентов с бляшечным псориазом, были значительно снижены после 1-2 нед лечения.
На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в течение 1-2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.
Механизм действия. Секукинумаб селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин - ИЛ-17А. Оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирование его взаимодействия с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей и снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. В клинически значимых концентрациях секукинумаб достигает кожи и снижает концентрацию местных воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является снижение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения, являющихся результатом псориатического поражения.
ИЛ-17А является естественным цитокином, который участвует в нормально протекающих реакциях воспаления и иммунного ответа. ИЛ-17А играет ключевую роль в патогенезе развития бляшечного псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита. Повышение концентрации ИЛ-17А, продуцируемого лимфоцитами и врожденными иммунными клетками, было обнаружено в крови и пораженных участках кожи у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Продукция ИЛ-17А является высокой в пораженной коже по сравнению с неповрежденной кожей у пациентов с бляшечным псориазом. В синовиальной жидкости у пациентов с псориатическим артритом и в субхондральном костном мозге фасеточных суставов у пациентов с анкилозирующим спондилитом обнаруживается высокая концентрация клеток, продуцирующих ИЛ-17А.
ИЛ-17А также способствует развитию воспаления тканей, инфильтрации нейтрофилами, деструкции костей и тканей, а также ремоделированию тканей, включая ангиогенез и фиброз.
Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом ИЛ-17А) повышается вследствие снижения клиренса связанного с секукинумабом ИЛ-17А в течение 2-7 дней у пациентов, получающих секукинумаб, указывая на то, что секукинумаб селективно захватывает свободный ИЛ-17А, играющий ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.
В исследовании с секукинумабом инфильтрация эпидермальными нейтрофилами и различными нейтрофилсвязанными маркерами, которые повышены в поврежденной коже у пациентов с бляшечным псориазом, были значительно снижены после 1-2 нед лечения.
На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в течение 1-2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.
Фармакокинетика
Всасывание. После однократного п/к введения в дозе 150 или 300 мг при бляшечном псориазе maxCmax секукинумаба в сыворотке крови составляла соответственно (13,7±4,8) или (27,3±9,5) мкг/мл в интервале между 5-м и 6-м днем после введения.
После первоначального еженедельного введения во время первого месяца maxTmax было между 31-м и 34-м днем.
Cmax в равновесном состоянии после п/к введения 150 или 300 мг составила 27,6 и 55,2 мкг/мл соответственно. Равновесное состояние достигается после 20 нед при ежемесячном режиме введения.
По сравнению с экспозицией после однократной дозы, отмечено двукратное повышение maxCmax и AUC после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии. Секукинумаб абсорбируется со средним показателем абсолютной биодоступности 73%.
Распределение. Средний dVd в терминальной фазе (Vz) после однократного в/в введения варьировал между 7,1 и 8,6 л у пациентов с бляшечным псориазом, вероятно, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.
Концентрация секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировала от 28 до 39% от таковой в сыворотке крови на 1-2-й нед после однократного п/к введения в дозе 300 мг.
Выведение. Средний системный клиренс у пациентов с бляшечным псориазом составил 0,19 л/сут. Клиренс был дозо- и времязависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG1 моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А.
Средний 1/2T1/2 у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. 1/2T1/2 у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня.
Линейность/нелинейность. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном введении секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом были определены в отдельных исследованиях с в/в введением доз, варьировавших от 0,3 мг/кг однократно до 10 мг/кг трехкратно, и с п/к введением доз, варьировавших от 25 мг однократно до 300 мг многократно. При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе.
Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, анкилозирующим артритом и бляшечным псориазом одинаковы.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (старше 65 лет). Основываясь на популяционном анализе фармакокинетических параметров, клиренс у пациентов старше 65 лет и пациентов младшего возраста был сходным.
Нарушение функции печени или почек. Доступные данные по фармакокинетике у пациентов с нарушениями функции печени или почек отсутствуют.
После первоначального еженедельного введения во время первого месяца maxTmax было между 31-м и 34-м днем.
Cmax в равновесном состоянии после п/к введения 150 или 300 мг составила 27,6 и 55,2 мкг/мл соответственно. Равновесное состояние достигается после 20 нед при ежемесячном режиме введения.
По сравнению с экспозицией после однократной дозы, отмечено двукратное повышение maxCmax и AUC после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии. Секукинумаб абсорбируется со средним показателем абсолютной биодоступности 73%.
Распределение. Средний dVd в терминальной фазе (Vz) после однократного в/в введения варьировал между 7,1 и 8,6 л у пациентов с бляшечным псориазом, вероятно, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.
Концентрация секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировала от 28 до 39% от таковой в сыворотке крови на 1-2-й нед после однократного п/к введения в дозе 300 мг.
Выведение. Средний системный клиренс у пациентов с бляшечным псориазом составил 0,19 л/сут. Клиренс был дозо- и времязависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG1 моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А.
Средний 1/2T1/2 у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. 1/2T1/2 у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня.
Линейность/нелинейность. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном введении секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом были определены в отдельных исследованиях с в/в введением доз, варьировавших от 0,3 мг/кг однократно до 10 мг/кг трехкратно, и с п/к введением доз, варьировавших от 25 мг однократно до 300 мг многократно. При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе.
Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, анкилозирующим артритом и бляшечным псориазом одинаковы.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (старше 65 лет). Основываясь на популяционном анализе фармакокинетических параметров, клиренс у пациентов старше 65 лет и пациентов младшего возраста был сходным.
Нарушение функции печени или почек. Доступные данные по фармакокинетике у пациентов с нарушениями функции печени или почек отсутствуют.
Показания к применению
Псориаз среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов. которым показана системная терапия или фототерапия. активный псориатический артрит в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными ЛС. активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.
Противопоказания
Тяжелые реакции гиперчувствительности к секукинумабу. клинически значимые инфекции в стадии обострения (например активный туберкулез). беременность. кормление грудью. возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
Ограничения к использованию
Хронические инфекции или анамнестические указания на них из-за повышенного риска развития инфекции; активная стадия болезни Крона.
Пациенты, получающие секукинумаб, могут быть вакцинированы инактивированными вакцинами, введение живых вакцин не должно проводиться.
Пациенты, получающие секукинумаб, могут быть вакцинированы инактивированными вакцинами, введение живых вакцин не должно проводиться.
При беременности и кормлении грудью
Исследования у лабораторных животных не показали прямое или косвенное негативное влияние на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Так как отсутствуют адекватные данные применения секукинумаба у беременных женщин, его применение у данной категории пациентов не рекомендовано.
Неизвестно, проникает ли секукинумаб в грудное молоко у человека. Поскольку Ig экскретируются с грудным молоком человека, не рекомендуется применять секукинумаб в период грудного вскармливания.
Данных о влиянии секукинумаба на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.
Неизвестно, проникает ли секукинумаб в грудное молоко у человека. Поскольку Ig экскретируются с грудным молоком человека, не рекомендуется применять секукинумаб в период грудного вскармливания.
Данных о влиянии секукинумаба на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.
Побочные эффекты
|
|
Нежелательные явления перечислены ниже в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA >MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные явления распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1 /10000). включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит. инфекция верхних отделов дыхательных путей. часто - ринит. фарингит. герпетическая инфекция слизистой оболочки полости рта. нечасто - синусит. тонзиллит. кандидозная инфекция полости рта. грибковое поражение кожи. воспаление наружного уха.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - нейтропения.
Со стороны органа зрения. Нечасто - конъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - ринорея.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - крапивница; редко - анафилактические реакции.
Иммуногенность. По данным клинических исследований, в <1% случаев наблюдалось образование антител к секукинумабу, что не отразилось на эффективности терапии и фармакокинетических параметрах.
Взаимодействие
Секукинумаб нельзя назначать вместе с живыми вакцинами. Данных о взаимодействии секукинумаба с другими ЛС у человека нет. Нет прямых данных, свидетельствующих об участии ИЛ-17А в экспрессии изоферментов сYP450. Повышенная концентрация цитокинов в условиях хронического воспалительного процесса подавляет образование некоторых изоферментов системы цитохрома. Таким образом, противовоспалительная терапия, в тч секукинумабом - ингибитором ИЛ-17А, может привести к нормализации активности изоферментов системы цитохрома, сопровождающейся уменьшением экспозиции одновременно применяемых ЛС, метаболизм которых осуществляется с участием указанных изоферментов. Таким образом, не может быть исключено клинически значимое влияние на ЛС с узким терапевтическим индексом, являющиеся субстратами изоферментов системы цитохрома, доза которых подбирается индивидуально (например варфарин). Следует рассмотреть возможность проведения терапевтического контроля при начале терапии секукинумабом у пациентов, получающих лечение вышеуказанными ЛС.
При назначении секукинумаба одновременно с метотрексатом и/или ГКС у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом лекарственного взаимодействия выявлено не было.
Секукинумаб нельзя смешивать с другими ЛС.
При назначении секукинумаба одновременно с метотрексатом и/или ГКС у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом лекарственного взаимодействия выявлено не было.
Секукинумаб нельзя смешивать с другими ЛС.
Передозировка
В ходе клинических исследований секукинумаба сообщений о случаях передозировки не было.
В ходе клинических исследований дозы до 30 мг/кг ( приблизительно 2000-3000 мг) вводились в/в без развития дозолимитирующей токсичности.
Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами для выявления признаков и симптомов нежелательных явлений. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическое лечение.
В ходе клинических исследований дозы до 30 мг/кг ( приблизительно 2000-3000 мг) вводились в/в без развития дозолимитирующей токсичности.
Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами для выявления признаков и симптомов нежелательных явлений. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическое лечение.
Способ применения и дозы
П/ рекомендуемая доза 150 (однократно) или 300 (в виде двух отдельных инъекций) мг в зависимости от показания. Следует избегать введения в участки кожи, пораженные псориазом.
Меры предосторожности применения
Инфекции.
Секукинумаб может повышать риск развития инфекций. В клинических исследованиях у пациентов, получавших секукинумаб, наблюдались случаи развития инфекций, большинство которых были легкой или средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении секукинумаба у пациентов с хроническими инфекциями или наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.
Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, предполагающих развитие инфекции. В случае развития тяжелой инфекции пациент должен находиться под наблюдением, секукинумаб не должен вводиться до разрешения инфекции.
В клинических исследованиях не сообщалось о повышенной восприимчивости к туберкулезу, тем не менее секукинумаб не следует назначать пациентам с активной формой туберкулеза. До начала лечения должно быть принято решение о проведении противотуберкулезной терапии у пациентов с латентными формами туберкулеза.
Болезнь Крона.
Следует соблюдать осторожность при назначении секукинумаба пациентам с обострением болезни Крона, поскольку в клинических исследованиях наблюдалось усугубление течения болезни Крона, в некоторых случаях тяжелое. Пациенты с обострением болезни Крона на фоне лечения секукинумабом должны тщательно наблюдаться.
Реакции гиперчувствительности.
При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций необходимо немедленно прекратить применение секукинумаба и начать соответствующую симптоматическую терапию.
Вакцинация.
Вакцинация живыми вакцинами не должна проводиться на фоне лечения секукинумабом.
Пациенты, получающие секукинумаб, могут быть вакцинированы инактивированными вакцинами. После вакцинации инактивированной менингококковой и гриппозной вакциной у пациентов, получавших секукинумаб, отмечался адекватный иммунный ответ в виде как минимум четырехкратного повышения титра антител к менингококковой и гриппозной вакцине. Эти данные свидетельствуют о том, что секукинумаб не подавляет развитие иммунного ответа на введение менингококковой и гриппозной вакцины.
Фертильность.
Женщинам с сохраненным детородным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения секукинумабом и как минимум в течение 20 нед после прекращения терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами. Отсутствуют данные о влиянии секукинумаба на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами.
Секукинумаб может повышать риск развития инфекций. В клинических исследованиях у пациентов, получавших секукинумаб, наблюдались случаи развития инфекций, большинство которых были легкой или средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении секукинумаба у пациентов с хроническими инфекциями или наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.
Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, предполагающих развитие инфекции. В случае развития тяжелой инфекции пациент должен находиться под наблюдением, секукинумаб не должен вводиться до разрешения инфекции.
В клинических исследованиях не сообщалось о повышенной восприимчивости к туберкулезу, тем не менее секукинумаб не следует назначать пациентам с активной формой туберкулеза. До начала лечения должно быть принято решение о проведении противотуберкулезной терапии у пациентов с латентными формами туберкулеза.
Болезнь Крона.
Следует соблюдать осторожность при назначении секукинумаба пациентам с обострением болезни Крона, поскольку в клинических исследованиях наблюдалось усугубление течения болезни Крона, в некоторых случаях тяжелое. Пациенты с обострением болезни Крона на фоне лечения секукинумабом должны тщательно наблюдаться.
Реакции гиперчувствительности.
При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций необходимо немедленно прекратить применение секукинумаба и начать соответствующую симптоматическую терапию.
Вакцинация.
Вакцинация живыми вакцинами не должна проводиться на фоне лечения секукинумабом.
Пациенты, получающие секукинумаб, могут быть вакцинированы инактивированными вакцинами. После вакцинации инактивированной менингококковой и гриппозной вакциной у пациентов, получавших секукинумаб, отмечался адекватный иммунный ответ в виде как минимум четырехкратного повышения титра антител к менингококковой и гриппозной вакцине. Эти данные свидетельствуют о том, что секукинумаб не подавляет развитие иммунного ответа на введение менингококковой и гриппозной вакцины.
Фертильность.
Женщинам с сохраненным детородным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения секукинумабом и как минимум в течение 20 нед после прекращения терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами. Отсутствуют данные о влиянии секукинумаба на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Входит в состав
- 40091-45500₽ Козэнтикс (3 фирмы)