|
|
Другие названия и синонимы
Dipyridamole.
Фармакологическая группа
Латинское название
Dipyridamolum ( Dipyridamoli).
Химическое название
2,2 ,2 ,2 -[(4,8-Ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-d]пиримидин-2,6-диил)динитрило]тетра[этанол].
Используется в лечении
- P22 Дыхательное расстройство у новорожденного [дистресс]
- O36.5.0* Плацентарная недостаточность
- N05 Нефритический синдром неуточненный
- J11 Грипп, вирус не идентифицирован
- J06 Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации
- I999* Диагностика болезней системы кровообращения
- I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены
- I79.8 Другие поражения артерий, артериол и капилляров при болезнях, классифицированных в других рубриках
- I78.9 Болезнь капилляров неуточненная
- I74.9 Эмболия и тромбоз неуточненных артерий
- I73.9 Болезнь периферических сосудов неуточненная
- I67.9 Цереброваскулярная болезнь неуточненная
- I63 Инфаркт мозга
- I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца
- G93.4 Энцефалопатия неуточненная
- T82.2 Осложнение механического происхождения, связанное с коронарным артериальным шунтом
- Z95.2 Наличие протеза сердечного клапана
- Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика
- P02.2 Поражения плода и новорожденного, обусловленные неуточненными и другими морфологическими и функциональными аномалиями плаценты
Код CAS
58-32-2.
Фармакологическое действие
Антиагрегационное, антиадгезивное, артериодилатирующее, сосудорасширяющее.
Характеристика вещества
Дипиридамол представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха, имеющий горький вкус. Он растворим в разбавленных кислотах, метаноле и хлороформе и практически нерастворим в воде, имеет эмпирическую формулу с24H40N8O4 и молекулярную массу 504,63.
Фармакодинамика
Считается, что реактивность тромбоцитов и их взаимодействие с поверхностями искуственного сердечного клапана, приводящее к аномальному сокращению времени жизни тромбоцитов, является важным фактором развития тромбоэмболических осложнений, возникающих в связи с протезированием клапана сердца.
Было выявлено, что дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь дозозависимо увеличивает аномально укороченное время жизни тромбоцитов.
В трех рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием 854 пациентов, которым было проведено хирургическое протезирование сердечного клапана, дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь в комбинации с варфарином снижал частоту послеоперационных тромбоэмболических осложнений на 62-91% по сравнению с лечением только варфарином. Частота тромбоэмболических событий у пациентов, принимавших комбинацию дипиридамола в виде таблеток для приема внутрь и варфарина, колебалась от 1,2 до 1,8%. В трех дополнительных исследованиях с участием 392 пациентов, принимавших дипиридамол в виде таблеток и кумариновые антикоагулянты, частота тромбоэмболических событий варьировала от 2,3 до 6,9%.
В этих испытаниях кумариновый антикоагулянт был назначен в период между 24 ч и 4 днями после операции, а дипиридамол в виде таблеток - между 24 ч и 10 днями после операции. Продолжительность наблюдения в этих испытаниях варьировала от 1 до 2 лет.
Дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь не влияет на ПВ или показатели активности тромбоцитов при одновременном применении с варфарином.
Механизм действия.
Дипиридамол ингибирует захват аденозина тромбоцитами, эндотелиальными клетками и эритроцитами in vitro >in vitro и in vivo; ингибирование происходит дозозависимым образом при терапевтических концентрациях (0,5-1,9 мкг/мл). Это ингибирование приводит к увеличению местных концентраций аденозина, который действует на А2-рецепторы тромбоцитов, тем самым стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов и повышая уровень в них цАМФ. Посредством этого механизма агрегация тромбоцитов подавляется в ответ на различные стимулы, такие как ФАТ, коллаген и АДФ.
Дипиридамол подавляет активность ФДЭ в различных тканях. В то время как ингибирование цАМФ-ФДЭ является слабым, терапевтические уровни дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, тем самым увеличивая концентрацию цГМФ, продуцируемого эндотелиевым релаксирующим фактором (оксидом азота).
Гемодинамика.
У собак интрадуоденальные дозы дипиридамола от 0,5 до 4,0 мг/кг вызывали дозозависимое снижение системного и коронарного сосудистого сопротивления, что приводило к снижению системного АД и увеличению коронарного кровотока. Действие наступало примерно через 24 мин, а эффекты сохранялись примерно 3.
Подобные эффекты наблюдались после в/в введения дипиридамола в дозах от 0,025 до 2 мг/кг.
У человека наблюдались такие же качественные гемодинамические эффекты.
Однако однократное в/в введение дипиридамола может ухудшить региональную перфузию миокарда дистальнее частичной окклюзии коронарных артерий.
Фармакокинетика и метаболизм.
После перорального применения дипиридамола в виде таблеток среднее maxTmax составляет около 75 мин. Снижение концентрации в плазме после приема таблеток дипиридамола соответствует двухкомпонентной модели. 1/2T1/2 альфа (начальное снижение после пиковой концентрации) составляет примерно 40 мин, 1/2T1/2 бета (конечное снижение концентрации в плазме) - примерно 10 Дипиридамол хорошо связывается с белками плазмы крови. Он метаболизируется в печени, где образуется его глюкуронид, который выводится с желчью.
Было выявлено, что дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь дозозависимо увеличивает аномально укороченное время жизни тромбоцитов.
В трех рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием 854 пациентов, которым было проведено хирургическое протезирование сердечного клапана, дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь в комбинации с варфарином снижал частоту послеоперационных тромбоэмболических осложнений на 62-91% по сравнению с лечением только варфарином. Частота тромбоэмболических событий у пациентов, принимавших комбинацию дипиридамола в виде таблеток для приема внутрь и варфарина, колебалась от 1,2 до 1,8%. В трех дополнительных исследованиях с участием 392 пациентов, принимавших дипиридамол в виде таблеток и кумариновые антикоагулянты, частота тромбоэмболических событий варьировала от 2,3 до 6,9%.
В этих испытаниях кумариновый антикоагулянт был назначен в период между 24 ч и 4 днями после операции, а дипиридамол в виде таблеток - между 24 ч и 10 днями после операции. Продолжительность наблюдения в этих испытаниях варьировала от 1 до 2 лет.
Дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь не влияет на ПВ или показатели активности тромбоцитов при одновременном применении с варфарином.
Механизм действия.
Дипиридамол ингибирует захват аденозина тромбоцитами, эндотелиальными клетками и эритроцитами in vitro >in vitro и in vivo; ингибирование происходит дозозависимым образом при терапевтических концентрациях (0,5-1,9 мкг/мл). Это ингибирование приводит к увеличению местных концентраций аденозина, который действует на А2-рецепторы тромбоцитов, тем самым стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов и повышая уровень в них цАМФ. Посредством этого механизма агрегация тромбоцитов подавляется в ответ на различные стимулы, такие как ФАТ, коллаген и АДФ.
Дипиридамол подавляет активность ФДЭ в различных тканях. В то время как ингибирование цАМФ-ФДЭ является слабым, терапевтические уровни дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, тем самым увеличивая концентрацию цГМФ, продуцируемого эндотелиевым релаксирующим фактором (оксидом азота).
Гемодинамика.
У собак интрадуоденальные дозы дипиридамола от 0,5 до 4,0 мг/кг вызывали дозозависимое снижение системного и коронарного сосудистого сопротивления, что приводило к снижению системного АД и увеличению коронарного кровотока. Действие наступало примерно через 24 мин, а эффекты сохранялись примерно 3.
Подобные эффекты наблюдались после в/в введения дипиридамола в дозах от 0,025 до 2 мг/кг.
У человека наблюдались такие же качественные гемодинамические эффекты.
Однако однократное в/в введение дипиридамола может ухудшить региональную перфузию миокарда дистальнее частичной окклюзии коронарных артерий.
Фармакокинетика и метаболизм.
После перорального применения дипиридамола в виде таблеток среднее maxTmax составляет около 75 мин. Снижение концентрации в плазме после приема таблеток дипиридамола соответствует двухкомпонентной модели. 1/2T1/2 альфа (начальное снижение после пиковой концентрации) составляет примерно 40 мин, 1/2T1/2 бета (конечное снижение концентрации в плазме) - примерно 10 Дипиридамол хорошо связывается с белками плазмы крови. Он метаболизируется в печени, где образуется его глюкуронид, который выводится с желчью.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к дипиридамолу.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. в.
Тератогенные эффекты.
Исследования репродукции были выполнены на мышах, кроликах и крысах при пероральных дозах дипиридамола до 125, 40 и 1000 мг/кг соответственно (примерно в 1,5, 2 и 25 раз больше МРДЧ (прием внутрь) соответственно, рассчитанные относительно поверхности тела мг/м2) и не выявили признаков вреда для плода, вызванного дипиридамолом. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.
Кормление грудью.
Поскольку дипиридамол выделяется с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при приеме дипиридамола в виде таблеток в период кормления грудью.
Тератогенные эффекты.
Исследования репродукции были выполнены на мышах, кроликах и крысах при пероральных дозах дипиридамола до 125, 40 и 1000 мг/кг соответственно (примерно в 1,5, 2 и 25 раз больше МРДЧ (прием внутрь) соответственно, рассчитанные относительно поверхности тела мг/м2) и не выявили признаков вреда для плода, вызванного дипиридамолом. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.
Кормление грудью.
Поскольку дипиридамол выделяется с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при приеме дипиридамола в виде таблеток в период кормления грудью.
Побочные эффекты
Побочные реакции при терапевтических дозах дипиридамола обычно минимальны и преходящи. При длительном применении дипиридамола в виде таблеток для приема внутрь начальные побочные эффекты обычно исчезают. Следующие реакции. указанные в таблице 1. были зарегистрированы в двух испытаниях по замене сердечного клапана. в которых сравнивали одновременное применение дипиридамола в виде таблеток для приема внутрь и варфарина с применением одного варфарина либо варфарина с плацебо.
Таблица 1.
Побочные реакции, зарегистрированные в 2 испытаниях по замене сердечного клапана.
Другие побочные реакции в результате неконтролируемых исследований включали диарею, рвоту, приливы крови и зуд. Кроме того, редко сообщалось о стенокардии и дисфункции печени. В тех редких случаях, когда побочные реакции были стойкими или непереносимыми, они прекращались после отмены терапии.
Когда дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь применялся одновременно с варфарином, кровотечение не было более частым или серьезным, чем кровотечение, наблюдаемое при применении одного варфарина. В редких случаях наблюдалось усиление кровотечения во время или после операции.
В постмаркетинговых отчетах были редкие сообщения о реакциях гиперчувствительности (таких как сыпь. крапивница. тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек). отеке гортани. усталости. недомогании. миалгии. артрите. тошноте. диспепсии. парестезии. гепатите. тромбоцитопении. алопеции. желчекаменной болезни. артериальной гипотензии. сердцебиении и тахикардии.
Таблица 1.
Побочные реакции, зарегистрированные в 2 испытаниях по замене сердечного клапана.
| Побочное действие | Дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь/Варфарин, n=147, % | Плацебо/Варфарин, n=170, % |
| Головокружение | 13,6 | 8,2 |
| Абдоминальное расстройство | 6,1 | 3,5 |
| Головная боль | 2,3 | 0 |
| Сыпь | 2,3 | 1,1 |
Другие побочные реакции в результате неконтролируемых исследований включали диарею, рвоту, приливы крови и зуд. Кроме того, редко сообщалось о стенокардии и дисфункции печени. В тех редких случаях, когда побочные реакции были стойкими или непереносимыми, они прекращались после отмены терапии.
Когда дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь применялся одновременно с варфарином, кровотечение не было более частым или серьезным, чем кровотечение, наблюдаемое при применении одного варфарина. В редких случаях наблюдалось усиление кровотечения во время или после операции.
В постмаркетинговых отчетах были редкие сообщения о реакциях гиперчувствительности (таких как сыпь. крапивница. тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек). отеке гортани. усталости. недомогании. миалгии. артрите. тошноте. диспепсии. парестезии. гепатите. тромбоцитопении. алопеции. желчекаменной болезни. артериальной гипотензии. сердцебиении и тахикардии.
Взаимодействие
Аденозинергические ЛС (например, аденозин, регаденозон).
Сообщалось, что дипиридамол увеличивает уровни аденозина в плазме крови и усиливает его действие на ССС. Может потребоваться корректировка дозировки аденозина. Дипиридамол также усиливает действие на ССС регаденозона, агониста аденозиновых рецепторов A2A. Потенциальный риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов при в/в применении аденозинергических ЛС может увеличиваться в течение периода тестирования, когда дипиридамол не принимается за 48 ч до стресс-тестирования.
Ингибиторы холинэстеразы.
Дипиридамол может противодействовать антихолинэстеразному эффекту ингибиторов холинэстеразы, тем самым потенциально усугубляя миастению.
Сообщалось, что дипиридамол увеличивает уровни аденозина в плазме крови и усиливает его действие на ССС. Может потребоваться корректировка дозировки аденозина. Дипиридамол также усиливает действие на ССС регаденозона, агониста аденозиновых рецепторов A2A. Потенциальный риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов при в/в применении аденозинергических ЛС может увеличиваться в течение периода тестирования, когда дипиридамол не принимается за 48 ч до стресс-тестирования.
Ингибиторы холинэстеразы.
Дипиридамол может противодействовать антихолинэстеразному эффекту ингибиторов холинэстеразы, тем самым потенциально усугубляя миастению.
Передозировка
Симптомы. На основании известных гемодинамических эффектов дипиридамола могут возникать такие симптомы. как ощущение тепла. приливы. потливость. беспокойство. чувство слабости и головокружение. Также может наблюдаться падение АД и тахикардия.
Лечение. Рекомендуется симптоматическое лечение, возможно, включая вазопрессорную терапию. Следует рассмотреть возможность промывания желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может уменьшить гемодинамические эффекты, возникающие при передозировке дипиридамола. Поскольку дипиридамол сильно связывается с белками плазмы крови, диализ вряд ли принесет пользу.
Лечение. Рекомендуется симптоматическое лечение, возможно, включая вазопрессорную терапию. Следует рассмотреть возможность промывания желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может уменьшить гемодинамические эффекты, возникающие при передозировке дипиридамола. Поскольку дипиридамол сильно связывается с белками плазмы крови, диализ вряд ли принесет пользу.
Способ применения и дозы
Внутрь. Для профилактики тромбоэмболии после замены сердечного клапана на искусственный рекомендуемая доза дипиридамола составляет 75-100 мг четыре раза в день в качестве дополнения к обычной терапии варфарином.
Следует обратить внимание, что ацетилсалициловую кислоту нельзя назначать одновременно с кумариновыми антикоагулянтами.
Следует обратить внимание, что ацетилсалициловую кислоту нельзя назначать одновременно с кумариновыми антикоагулянтами.
Меры предосторожности применения
Общие положения.
ИБС.
Дипиридамол обладает сосудорасширяющим действием и должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой ИБС (например, нестабильной стенокардией или недавно перенесенным инфарктом миокарда). Боль в груди может усиливаться у пациентов с ИБС, получающих дипиридамол.
Печеночная недостаточность.
Сообщалось о повышении активности печеночных ферментов и печеночной недостаточности в связи с приемом дипиридамола.
Гипотония.
Дипиридамол следует с осторожностью назначать пациентам с гипотонией, поскольку он может вызывать периферическое расширение сосудов.
Стресс-тестирование с в/в введением дипиридамола и других аденозинергических ЛС.
Клинический опыт показывает, что пациенты, принимающие дипиридаол в виде таблеток, которым также требуется фармакологический стресс-тест с в/в введением дипиридамола или других аденозинергических ЛС (например, аденозина, регаденозона), должны прерывать прием этих таблеток за 48 ч до стресс-тестирования. Прием дипиридамола в виде таблеток в течение 48 ч до стресс-теста с в/в введением дипиридамола или других аденозинергических средств может увеличить риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов этих ЛС и снизить чувствительность теста.
Лабораторные исследования.
Дипиридамол может вызвать повышение уровня активности печеночных ферментов.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
В исследованиях, в которых дипиридамол вводили с кормом мышам (до 111 нед у самцов и самок) и крысам (до 128 нед у самцов и до 142 нед у самок), не было доказательств канцерогенеза, связанного с применением этого ДВ. Самая высокая доза, вводимая в этих исследованиях (75 мг/кг/день), на основе мг/м2 примерно эквивалентна МРДЧ (прием внутрь) у мышей и примерно вдвое больше МРДЧ (прием внутрь) у крыс. Тесты на мутагенность дипиридамола с помощью клеток бактерий и млекопитающих были отрицательными. Не было доказательств нарушения фертильности при введении дипиридамола самцам и самкам крыс в пероральных дозах до 500 мг/кг/день (примерно в 12 раз больше МРДЧ (прием внутрь) на основе мг/м2). Однако значительное снижение количества желтых тел с последующим уменьшением количества имплантаций и живых плодов наблюдалось у них при дозе 1250 мг/кг (более чем в 30 раз выше МРДЧ (прием внутрь) на основе мг/м2).
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлены.
ИБС.
Дипиридамол обладает сосудорасширяющим действием и должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой ИБС (например, нестабильной стенокардией или недавно перенесенным инфарктом миокарда). Боль в груди может усиливаться у пациентов с ИБС, получающих дипиридамол.
Печеночная недостаточность.
Сообщалось о повышении активности печеночных ферментов и печеночной недостаточности в связи с приемом дипиридамола.
Гипотония.
Дипиридамол следует с осторожностью назначать пациентам с гипотонией, поскольку он может вызывать периферическое расширение сосудов.
Стресс-тестирование с в/в введением дипиридамола и других аденозинергических ЛС.
Клинический опыт показывает, что пациенты, принимающие дипиридаол в виде таблеток, которым также требуется фармакологический стресс-тест с в/в введением дипиридамола или других аденозинергических ЛС (например, аденозина, регаденозона), должны прерывать прием этих таблеток за 48 ч до стресс-тестирования. Прием дипиридамола в виде таблеток в течение 48 ч до стресс-теста с в/в введением дипиридамола или других аденозинергических средств может увеличить риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов этих ЛС и снизить чувствительность теста.
Лабораторные исследования.
Дипиридамол может вызвать повышение уровня активности печеночных ферментов.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
В исследованиях, в которых дипиридамол вводили с кормом мышам (до 111 нед у самцов и самок) и крысам (до 128 нед у самцов и до 142 нед у самок), не было доказательств канцерогенеза, связанного с применением этого ДВ. Самая высокая доза, вводимая в этих исследованиях (75 мг/кг/день), на основе мг/м2 примерно эквивалентна МРДЧ (прием внутрь) у мышей и примерно вдвое больше МРДЧ (прием внутрь) у крыс. Тесты на мутагенность дипиридамола с помощью клеток бактерий и млекопитающих были отрицательными. Не было доказательств нарушения фертильности при введении дипиридамола самцам и самкам крыс в пероральных дозах до 500 мг/кг/день (примерно в 12 раз больше МРДЧ (прием внутрь) на основе мг/м2). Однако значительное снижение количества желтых тел с последующим уменьшением количества имплантаций и живых плодов наблюдалось у них при дозе 1250 мг/кг (более чем в 30 раз выше МРДЧ (прием внутрь) на основе мг/м2).
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлены.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 222-582₽ Дипиридамол (3 фирмы)
- 212-622₽ Дипиридамол-ФПО
- 96-937₽ Агренокс
- 947-1152₽ Курантил (2 фирмы)
- — ДИПИРИДАМОЛ-ФЕРЕЙН
- — Дипиридамол-ВЕРТЕКС
- — Дипиридамол-ЛЕКСВМ (РА Кем Фарма Лтд )
- — Парседил
- — Персантин
- — Саномил-Сановель (Sanovel Pharmaceutical Products Ind. Inc. )