Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L04AD02 Такролимус.
Используется в лечении
- L20 Атопический дерматит
- T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки
- T86.2 Отмирание и отторжение трансплантата сердца
- T86.3 Отмирание и отторжение сердечно-легочного трансплантата
- T86.4 Отмирание и отторжение трансплантата печени
- Z94.0 Наличие трансплантированной почки
- Z94.1 Наличие трансплантированного сердца
- Z94.2 Наличие трансплантированного легкого
- Z94.4 Наличие трансплантированной печени
Противопоказания компонентов
Противопоказания Tacrolimus.
Такролимус противопоказан пациентам с гиперчувствительностью. Инъекция такролимуса противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к ПЭГ-60 гидрогенизированному касторовому маслу (PEG-60 Hydrogenated сastor Oil, HCO-60). Сообщалось о таких симптомах гиперчувствительности как одышка, сыпь, зуд и острый респираторный дистресс-синдром ( см «Побочные действия»).Использование препарата Tacrolimus при кормлении грудью.
Беременность.Теоретическое обоснование рисков.
Если такролимус назначен беременной женщине, то он может нанести вред плоду. Данные пострегистрационного наблюдения позволяют предположить, что у младенцев, подвергшихся воздействию такролимуса внутриутробно, повышается риск недоношенности, врожденных дефектов/аномалий, низкой массы тела при рождении и патологического состояния плода. Пероральное введение такролимуса беременным кроликам и крысам в течение периода органогенеза вызвало материнскую токсичность/летальность, увеличило частоту выкидышей, пороков развития плода и эмбриофетальную летальность при клинически значимых дозах (в 0,5-6,9 раза превышающих рекомендованный клинический диапазон доз (0,2-0,075 мг/кг/сут) при расчете в мг/м2). Пероральное введение такролимуса в клинически значимых дозах (в 0,8-6,9 раза превышающих рекомендованный клинический диапазон доз при расчете в мг/м2) беременным крысам после органогенеза и в течение лактации приводило к материнской токсичности, влияло на роды, снижало жизнеспособность и вес потомства. Пероральное введение такролимуса в клинически значимых дозах (в 0,8-6,9 раза превышающих рекомендованный клинический диапазон доз в мг/м2) крысам до спаривания, а также на протяжении беременности и лактации вызывало материнскую токсичность/летальность, заметное влияние на роды, потерю эмбрионов, пороки развития и снижение жизнеспособности потомства. У погибшего потомства наблюдались дефекты межжелудочковой перегородки, гидронефроз, черепно-лицевые пороки развития и скелетные изменения ( см Данные о животных).
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей в указанной популяции неизвестен.
Клинические соображения.
Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриофетальный риск. Риски во время беременности повышаются у реципиентов трансплантатов органов.
Риск преждевременных родов после трансплантации увеличивается. Гипертония и диабет в анамнезе создают дополнительный риск для реципиента трансплантата во время беременности. Прегестационный и гестационный диабет связан с врожденными дефектами/аномалиями, гипертонией, низким весом при рождении и внутриутробной летальностью плодов. О холестазе беременных сообщалось у 7% реципиентов трансплантатов печени или печени и почек по сравнению с примерно 1% беременностей в общей популяции. Однако симптомы холестаза беременных исчезли после родов, и о долгосрочных последствиях для потомства не сообщалось.
Побочные реакции со стороны матери. Такролимус может вызывать гипергликемию у беременных женщин с диабетом (включая гестационный диабет). Рекомендуется регулярно измерять уровень глюкозы в крови матери ( см «Меры предосторожности»).
Такролимус может усиливать гипертонию при преэклампсии у беременных женщин. Рекомендуется мониторинг АД ( см «Меры предосторожности»).
Побочные реакции в эмбриональном/неонатальном периоде. Сообщалось о почечной дисфункции, транзиторной неонатальной гиперкалиемии и низкой (<2500 г) массе тела при рождении у детей, матери которых получали такролимус.
Предродовые схватки и роды. Существует повышенный риск преждевременных родов (<37 недель) после трансплантации и воздействия такролимуса на мать.
Кормление грудью.
Теоретическое обоснование рисков.
Контролируемые исследования лактации у людей не проводились; однако сообщалось, что такролимус содержится в грудном молоке. Влияние такролимуса на грудного ребенка или выработку молока не оценивалось.Такролимус выделяется с молоком крыс в исследованиях на крысах в пери. И постнатальном периодах; воздействие такролимуса в постнатальный период было связано с токсичностью для развития потомства в клинически значимых дозах ( см Особые группы пациентов и Доклиническая токсикология).
Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в такролимусе и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, вызванными приемом такролимуса или основным заболеванием матери.
Данные.
Данные о человеке. Международный регистр трансплантационной беременности (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) сообщил о 450 и 241 беременностях у реципиентов трансплантатов почек и печени, подвергшихся воздействию такролимуса, соответственно. Исходы беременности по данным TPRI обобщены в таблице 13. В таблице показано, что большое количество реципиентов получали такролимус одновременно с препаратами микофеноловой кислоты (МФК) в период до зачатия и в первом триместре (27 и 29% реципиентов трансплантатов почек и печени соответственно). Поскольку продукты МФК также могут вызывать врожденные дефекты, информация о доле пациентов с врожденными дефектами может быть искажена, и это следует принимать во внимание при анализе данных, особенно в отношении врожденных дефектов. Наблюдаемые врожденные дефекты включают порок сердца, черепно-лицевые пороки развития, почечные/мочеполовые нарушения, аномалии скелета, неврологические нарушения и множественные пороки развития.
Таблица 13.
Исходы беременности у реципиентов трансплантата, подвергшихся воздействию такролимуса по данным TPRI.
| Показатель | Почки | Печень |
| Исходы беременностиa, n | 462 | 253 |
| Выкидыш, % | 24,5% | 25% |
| Рождение живого ребенка, n | 331 | 180 |
| Преждевременные роды (<37 нед), % | 49% | 42% |
| Низкий вес при рождении (<2500 г), % | 42% | 30% |
| Врожденные дефекты, % | 8%b | 5% |
aВключает множественные роды и прерывания беременности.
bЧастота врожденных дефектов усугубляется сопутствующим воздействием препаратов МФК у более чем половины потомков с врожденными дефектами.
По дополнительным данным о беременных пациентках с трансплантатом, получавших такролимус, предоставленным TPRI, диабет во время беременности развивался у 9% реципиентов почек и 13% реципиентов печени, гипертония - у 53% реципиентов почек и 16,2% реципиентов печени.
Данные о животных. У беременных кроликов пероральный прием такролимуса в дозе 0,32 мг/кг (в 0,5-1,4 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз (0,2-0,075 мг/кг/день) в мг/м2) на протяжении всего органогенеза вызывал материнскую токсичность и выкидыши. При применении дозы 1 мг/кг (в 1,6-4,3 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз) наблюдались эмбриофетальная летальность и пороки развития плода (гипоплазия желудочков, дефект межжелудочковой перегородки, луковицеобразная дуга аорты, стеноз артериального протока, омфалоцеле, агенезия желчного пузыря, аномалии скелета). Введение 3,2 мг/кг такролимуса перорально (в 2,6-6,9 раза превышающее рекомендуемый клинический диапазон доз) беременным крысам на протяжении всего органогенеза вызывало материнскую токсичность/летальность, эмбриофетальную летальность и снижение массы тела плодов у потомства самок с кесаревым сечением; у потомства от самок, родивших естественным путем, наблюдалось снижение жизнеспособности и дефект межжелудочковой перегородки у потомства.
В исследовании пери- и постнатального развития пероральное введение такролимуса беременным крысам на поздних сроках беременности (после органогенеза) и в течение лактации вызывало материнскую токсичность, влияло на роды и снижало жизнеспособность детенышей при дозе 3,2 мг/кг (в 2,6-6,9 раза выше рекомендуемого клинического диапазона доз); среди потомства, погибшего рано, наблюдалась повышенная заболеваемость гидронефрозом почек. Снижение веса потомства наблюдалось при дозе 1,0 мг/кг (в 0,8-2,2 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз).
Пероральное введение такролимуса крысам до спаривания, а также во время беременности и лактации вызывало материнскую токсичность/летальность, потерю эмбриона и снижение жизнеспособности детенышей при дозе 3,2 мг/кг (в 2,6-6,9 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз). У умершего потомства наблюдались дефекты межжелудочковой перегородки, гидронефроз, черепно-лицевые пороки развития и скелетные изменения.Влияние на роды (неполное рождение нежизнеспособных детенышей) наблюдалось при дозе 1 мг/кг (в 0,8-2,2 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз) ( см Доклиническая токсикология).
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Tacrolimus.
В/в и перорально.Следующие серьезные и прочие важные побочные реакции на такролимус более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- лимфома и другие злокачественные новообразования;
- серьезные инфекции;
- впервые выявленный диабет после трансплантации;
- нефротоксичность;
- нейротоксичность;
- гиперкалиемия;
- гипертония;
- анафилактические реакции при инъекции такролимуса;
- гипертрофия миокарда;
- чистая красноклеточная аплазия;
- тромботическая микроангиопатия, включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП).
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата. Нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата. И они могут не отражать частоту. Наблюдаемую на практике. Кроме того, клинические исследования не были предназначены для установления сравнительных различий между группами исследования в отношении побочных реакций, обсуждаемых ниже.
Трансплантация почки.
Частота побочных реакций была определена в трех рандомизированных исследованиях по трансплантации почки. В одном из исследований использовали азатиоприн и кортикостероиды, а в двух других исследованиях одновременно использовали ММФ и кортикостероиды для поддерживающей иммуносупрессии.
Иммуносупрессию на основе такролимуса в сочетании с азатиоприном и кортикостероидами после трансплантации почки оценивали в исследовании. В котором 205 пациентов получали иммуносупрессию на основе такролимуса. А 207 пациентов получали иммуносупрессию на основе циклоспорина. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 43 года (среднее ± СО составило (43±13) лет в группе такролимуса и (44±12) лет в группе циклоспорина), 61% составили мужчины. А этнический состав включал латиноамериканцев (12%). Представителей европеоидной (58%). Негроидной (25%) и других рас (5%). Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥30%). Наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом почки. Получавших такролимус. Являются инфекция. Тремор. Гипертония. Нарушение функции почек. Запор. Диарея. Головная боль. Боль в животе. Бессонница. Тошнота. Гипомагниемия. Инфекция мочевыводящих путей. Гипофосфатемия. Периферические отеки. Астения. Боль. Гиперлипидемия. Гиперкалиемия и анемия. Судя по сообщениям о побочных реакциях, связанных со снижением функции почек, нефротоксичность наблюдалась примерно у 52% пациентов, перенесших пересадку почки.
Побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном, представлены ниже.
Таблица 14.
Трансплантация почки: побочные реакции, возникшиее у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном.
| Побочные реакции | Такролимус + азатиоприн (n=205) | Циклоспорин + азатиоприн (n=207) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 54% | 34% |
| Головная боль | 44% | 38% |
| Бессонница | 32% | 30% |
| Парестезия | 23% | 16% |
| Головокружение | 19% | 16% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 44% | 41% |
| Тошнота | 38% | 36% |
| Запор | 35% | 43% |
| Рвота | 29% | 23% |
| Диспепсия | 28% | 20% |
| Со стороны ССС | ||
| Гипертония | 50% | 52% |
| Боль в груди | 19% | 13% |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Повышенный креатинин | 45% | 42% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 34% | 35% |
| Расстройства питания и нарушения обмена веществ | ||
| Гипофосфатемия | 49% | 53% |
| Гипомагниемия | 34% | 17% |
| Гиперлипемия | 31% | 38% |
| Гиперкалиемия | 31% | 32% |
| Сахарный диабет | 24% | 9% |
| Гипокалиемия | 22% | 25% |
| Гипергликемия | 22% | 16% |
| Отек | 18% | 19% |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 30% | 24% |
| Лейкопения | 15% | 17% |
| Прочее | ||
| Инфекционное заболевание | 45% | 49% |
| Периферический отек | 36% | 48% |
| Астения | 34% | 30% |
| Боль в животе | 33% | 31% |
| Боль | 32% | 30% |
| Высокая температура | 29% | 29% |
| Боль в спине | 24% | 20% |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Одышка | 22% | 18% |
| Сильный кашель | 18% | 15% |
| Со стороны опорно-двигательной системы | ||
| Артралгия | 25% | 24% |
| Со стороны кожи | ||
| Сыпь | 17% | 12% |
| Зуд | 15% | 7% |
Было проведено два исследования иммуносупрессии на основе такролимуса в сочетании с ММФ и кортикостероидами. В исследовании. Проводимом вне США (исследование 1). Частота побочных реакций была основана на данных 1195 пациентов. Перенесших трансплантацию почки. Которые получали такролимус (группа с. N=403) или одну из двух схем циклоспорина (CsA) (группа A. N=384 и группа в. N=408) в сочетании с ММФ и кортикостероидами. Все пациенты. За исключением пациентов одной из двух групп циклоспорина. Также получали индукционную терапию даклизумабом. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 46 лет (17-76 лет); 65% составили мужчины, а этнический состав включал 93% европеоидов. Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.
Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с ММФ в исследовании 1 (примечание: данное исследование проводилось полностью за пределами США. В таких исследованиях часто сообщается о более низкой частоте побочных реакций по сравнению с исследованиями в США) представлены ниже.
Таблица 15.
Трансплантация почки: побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов, получавших такролимус в сочетании с ММФ (исследование 1).
| Побочная реакция | Такролимус (группа с) (n=403) | Циклоспорин (группа A) (n=384) | Циклоспорин (группа в) (n=408) |
| Диарея | 25% | 16% | 13% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 24% | 28% | 24% |
| Анемия | 17% | 19% | 17% |
| Гипертония | 13% | 14% | 12% |
| Лейкопения | 13% | 10% | 10% |
| Периферический отек | 11% | 12% | 13% |
| Гиперлипидемия | 10% | 15% | 13% |
Группа A = ЦА + ММФ + КС. в = ЦА + ММФ + КС + даклизумаб. с = Так + ММФ + КС + даклизумаб. ЦА = циклоспорин. КС = кортикостероиды. Так = такролимус.
В исследовании иммуносупрессии на основе такролимуса в сочетании с ММФ и кортикостероидами. Проведенном в США (исследование 2), 424 пациента с трансплантатом почки получали такролимус (n=212) или циклоспорин (n=212) в сочетании с ММФ по 1 г два раза в день. Индукционную терапию базиликсимабом и кортикостероиды. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 48 лет (17-77 лет); 63% составили мужчины, а этнический состав включал европеоидов (74%), негроидов (20%), монголоидов (3%) и другие расы (3%). Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.
Побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с ММФ в исследовании 2, представлены ниже.
Таблица 16.
Трансплантация почки: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с ММФ (исследование 2).
| Побочная реакция | Такролимус + ММФ (n=212) | Циклоспорин + ММФ (n=212) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 44% | 26% |
| Тошнота | 39% | 47% |
| Запор | 36% | 41% |
| Рвота | 26% | 25% |
| Диспепсия | 18% | 15% |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | ||
| Постпроцедурная боль | 29% | 27% |
| Осложнение в месте разреза | 28% | 23% |
| Дисфункция трансплантата | 24% | 18% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Гипомагниемия | 28% | 22% |
| Гипофосфатемия | 28% | 21% |
| Гиперкалиемия | 26% | 19% |
| Гипергликемия | 21% | 15% |
| Гиперлипидемия | 18% | 25% |
| Гипокалиемия | 16% | 18% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 34% | 20% |
| Головная боль | 24% | 25% |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 30% | 28% |
| Лейкопения | 16% | 12% |
| Прочее | ||
| Периферический отек | 35% | 46% |
| Гипертония | 32% | 35% |
| Бессонница | 30% | 21% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 26% | 22% |
| Повышеный креатинин в крови | 23% | 23% |
Реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию почки, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.
Трансплантация печени.
Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования по трансплантации печени. В исследовании, проведенном в США, 263 взрослых и детей получали такролимус и стероиды, а 266 пациентов получали иммуносупрессивную терапию на основе циклоспорина (циклоспорин + азатиоприн). Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 44 года (0,4-70 лет); 52% составили мужчины. А этнический состав включал латиноамериканцев (13%). Представителей европеоидной (78%). Негроидной (5%). Монголоидной (2%) и других рас (2%). В европейском исследовании 270 пациентов получали такролимус и стероиды, а 275 пациентов получали циклоспорин + азатиоприн. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 46 лет (15-68 лет); 59% составили мужчины, а этнический состав включал представителей европеоидной (95,4%), негроидной (1%), монголоидной (2%) и других рас (2%).
Доля пациентов, сообщивших о более чем одном нежелательном явлении, составила >99% как в группе такролимуса, так и в группе циклоспорин + азатиоприн. Необходимо соблюдать меры предосторожности при сравнении частоты побочных реакций в американском и европейском исследованиях. Информация о 12-месячном периоде после трансплантации, полученная в ходе исследований в США и в Европе, представлена ниже. В двух исследованиях также участвовали разные группы пациентов, и пациенты получали иммуносупрессивную терапию разной интенсивности. Побочные реакции, зарегистрированные у ≥15% пациентов в группе такролимуса (объединенные результаты исследований), представлены ниже для двух контролируемых исследований по трансплантации печени.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥40%). Наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом печени. Получавших такролимус. Являются тремор. Головная боль. Диарея. Гипертония. Тошнота. Нарушение функции почек. Боль в животе. Бессонница. Парестезия. Анемия. Боль. Лихорадка. Астения. Гиперкалиемия. Гипомагниемия и гипергликемия. Все они возникают при пероральном и в/в введении такролимуса. А некоторые из них могут возникать в результате снижения дозы (например. Тремор. Головная боль. Парестезия. Гипертензия). Диарея иногда сочеталась с другими побочными реакциями со стороны ЖКТ, такими как тошнота и рвота. Судя по сообщениям о побочных реакциях. Связанных со снижением функции почек. Нефротоксичность была зарегистрирована примерно у 40 и 36% пациентов с трансплантацией печени. Получавших такролимус в рандомизированных исследованиях в США и Европе.
Таблица 17.
Трансплантация печени: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус.
| Побочная реакция | Исследование в США | Исследование в Европе | ||
| Такролимус (n=250) | Циклоспорин + азатиоприн (n=250) | Такролимус (n=264) | Циклоспорин + азатиоприн (n=265) | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 64% | 60% | 37% | 26% |
| Бессонница | 64% | 68% | 32% | 23% |
| Тремор | 56% | 46% | 48% | 32% |
| Парестезия | 40% | 30% | 17% | 17% |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 72% | 47% | 37% | 27% |
| Тошнота | 46% | 37% | 32% | 27% |
| Атипичные показатели функции печени | 36% | 30% | 6% | 5% |
| Анорексия | 34% | 24% | 7% | 5% |
| Рвота | 27% | 15% | 14% | 11% |
| Запор | 24% | 27% | 23% | 21% |
| Со стороны ССС | ||||
| Гипертония | 47% | 56% | 38% | 43% |
| Со стороны мочеполовой системы | ||||
| Нарушение функции почек | 40% | 27% | 36% | 23% |
| Повышенный креатинин | 39% | 25% | 24% | 19% |
| Повышенный азот мочевины крови | 30% | 22% | 12% | 9% |
| Олигурия | 18% | 15% | 19% | 12% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 16% | 18% | 21% | 19% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Гипомагниемия | 48% | 45% | 16% | 9% |
| Гипергликемия | 47% | 38% | 33% | 22% |
| Гиперкалиемия | 45% | 26% | 13% | 9% |
| Гипокалиемия | 29% | 34% | 13% | 16% |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Анемия | 47% | 38% | 5% | 1% |
| Лейкоцитоз | 32% | 26% | 8% | 8% |
| Тромбоцитопения | 24% | 20% | 14% | 19% |
| Прочее | ||||
| Боль | 63% | 57% | 24% | 22% |
| Боль в животе | 59% | 54% | 29% | 22% |
| Астения | 52% | 48% | 11% | 7% |
| Высокая температура | 48% | 56% | 19% | 22% |
| Боль в спине | 30% | 29% | 17% | 17% |
| Асцит | 27% | 22% | 7% | 8% |
| Периферический отек | 26% | 26% | 12% | 14% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||||
| Плевральный выпот | 30% | 32% | 36% | 35% |
| Одышка | 29% | 23% | 5% | 4% |
| Ателектаз | 28% | 30% | 5% | 4% |
| Нарушения со стороны кожи и придатков | ||||
| Зуд | 36% | 20% | 15% | 7% |
| Сыпь | 24% | 19% | 10% | 4% |
Таблица 18.
Трансплантация печени у детей: побочные реакции, возникшие у >10% пациентов, получавших гранулы такролимуса (исследование 01-13).
| Побочная реакция | Гранулы такролимуса (n=91) | Циклоспорин (n=90) |
| Организм в целом | ||
| Высокая температура | 46% | 51% |
| Инфекция | 25% | 29% |
| Сепсис | 22% | 20% |
| ЦМВ-инфекция | 15% | 24% |
| Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) | 26% | 11% |
| Асцит | 17% | 20% |
| Перитонит | 12% | 7% |
| Со стороны ССС | ||
| Гипертония | 39% | 47% |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Атипичные показатели функции печени | 37% | 28% |
| Диарея | 26% | 26% |
| Рвота | 15% | 13% |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 11% | 12% |
| Заболевания желчного пузыря и его протоков | 12% | 8% |
| Гастроэнтерит | 12% | 4% |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 29% | 19% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Гипомагниемия | 40% | 29% |
| Ацидоз | 26% | 17% |
| Гиперкалиемия | 12% | 10% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||
| Плевральный выпот | 22% | 19% |
| Бронхит | 11% | 8% |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Нарушение функции почек | 13% | 14% |
Реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию печени, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.
Трансплантация сердца.
Частота побочных реакций была определена на основе двух исследований первичной ортотопической трансплантации сердца. В исследовании, проведенном в Европе, 314 пациентов получали курс лечения с индуцированием образования антител, кортикостероиды и азатиоприн в сочетании с такролимусом (n=157) или циклоспорином (n=157) в течение 18 мес. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 51 год (18-65 лет); 82% составили мужчины, а этническое распределение включало представителей европеоидной (96%), негроидной (3%) и других рас (1%).
Наиболее частыми побочными реакциями (≥15%). Наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом сердца. Которые получали такролимус. Являются нарушение функции почек. Гипертония. Сахарный диабет (СД). ЦМВ-инфекция. Тремор. Гипергликемия. Лейкопения. Инфекция. Анемия. Бронхит. Перикардиальный выпот. Инфекция мочевыводящих путей и гиперлипемия. Судя по сообщениям о побочных реакциях, связанных со снижением функции почек, нефротоксичность была зарегистрирована примерно у 59% пациентов, перенесших трансплантацию сердца, в европейском исследовании.
Побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию сердца в европейском исследовании, представлены ниже.
Таблица 19.
Трансплантация сердца: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном.
| Побочная реакция | Такролимус + азатиоприн (n=157) | Циклоспорин + азатиоприн (n=157) |
| Со стороны ССС | ||
| Гипертония | 62% | 69% |
| Перикардиальный экссудат | 15% | 14% |
| Организм в целом | ||
| Цитомегаловирусная инфекция | 32% | 30% |
| Инфекционное заболевание | 24% | 21% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Сахарный диабет | 26% | 16% |
| Гипергликемия | 23% | 17% |
| Гиперлипемия | 18% | 27% |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 50% | 36% |
| Лейкопения | 48% | 39% |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Нарушение функции почек | 56% | 57% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 16% | 12% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||
| Бронхит | 17% | 18% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 15% | 6% |
В европейском исследовании сmin циклоспорина превышали заранее определенный целевой диапазон (100-200 нг/мл) на 122-й день и далее у 32-68% пациентов в группе лечения циклоспорином. Тогда как сmin такролимуса находились в пределах заранее определенного целевого диапазона (5-15 нг/мл) у 74-86% пациентов в группе лечения такролимусом.
В исследовании. Проведенном в США. Частота побочных реакций была основана на данных 331 пациента. Перенесших трансплантацию сердца. Которые получали кортикостероиды и такролимус в сочетании с сиролимусом (n=109). Такролимус в сочетании с ММФ (n=107) или модифицированный циклоспорин в сочетании с ММФ (n=115) в течение 1 года. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 53 года (18-75 лет), 78% составили мужчины, а этническое распределение включало представителей европеоидной (83%), негроидной (13%) и други рас (4%). В ходе исследования по трансплантации сердца в США были собраны только отдельные побочные реакции, возникшие в результате лечения. Реакции. О которых сообщалось с частотой ≥15% у пациентов. Получавших такролимус и ММФ. Включали следующие: любые целевые побочные реакции (99%). Артериальная гипертензия (89%). Гипергликемия. Требующая антигипергликемической терапии (70%). Гипертриглицеридемия (65%). Анемия (Hb <10,0 г/дл) (65%). Уровень глюкозы в крови натощак >140 мг/дл (в двух отдельных случаях) (61%). Гиперхолестеринемия (57%). Гиперлипидемия (34%). Лейкоциты <3000 клеток/мкл (34%). Серьезные бактериальные инфекции (30%). Магний <1,2 мэкв/л (24%). Количество тромбоцитов <75000 клеток/мкл (19%) и другие условно-патогенные инфекции (15%).
Другие нежелательные реакции. Возникшие в результате лечения. У пациентов. Получавших такролимус. Встречались с частотой <15% и включали кушингоидные проявления. Нарушение заживления ран. Гиперкалиемию. Кандидозную инфекцию и ЦМВ-инфекцию/синдром. Другие, реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.
Посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД).
Трансплантация почки.
ПТСД определяется как совокупность глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл, HbA1c ≥6%, применение инсулина на протяжениии ≥30 дней или прием пероральных гипогликемических средств. В исследовании с участием пациентов. Перенесших трансплантацию почки (исследование 2). ПТСД наблюдался у 75% пациентов. Получавших такролимус. И 61% пациентов. Получавших циклоспорин. Без СД в анамнезе до трансплантации (таблица 20) ( см Клинические исследования).
Таблица 20.
Частота возникновения ПТСД через 1 год у реципиентов при пересадке почки в исследовании III фазы (исследование 2).
| Параметр | Группа лечения | |
| Такролимус + ММФ (n=212) | Циклопорин + ММФ (n=212) | |
| Впервые возникший СД после трансплантации | 112/150 (75%) | 93/152 (61%) |
| Уровень глюкозы натощак ≥126 мг/дл | 96/150 (64%) | 80/152 (53%) |
| HbA1c ≥6% | 59/150 (39%) | 28/152 (18%) |
| Использование инсулина ≥30 дней | 9/150 (6%) | 4/152 (3%) |
| Использование перорального антидиабетического средства | 15/150 (10%) | 5/152 (3%) |
В ранних исследованиях такролимуса ПТСД оценивался по более ограниченному критерию - «использование инсулина в течение ≥30 дней подряд с интервалом <5 дней» у пациентов без ранее отмеченного в анамнезе инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД. Данные представлены в таблицах 21-24. ПТСД был зарегистрирован у 20% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус + азатиоприн, без СД в анамнезе до трансплантации в исследовании III фазы (таблица 21). Среднее время до начала ПТСД составило 68 дней. Инсулиновая зависимость была обратимой у 15% пациентов с ПТСД через год и у 50% через 2 года после трансплантации. Представители негроидной расы и латиноамериканцы, перенесшие трансплантацию почки, подвергались повышенному риску развития ПТСД (таблица 22).
Таблица 21.
Частота развития ПТСД и использования инсулина через 2 года у реципиентов при пересадке почки в исследовании III фазы с использованием азатиоприна.
| Состояние ПТСДa | Такролимус + азатиоприн | Циклопорин + азатиоприн |
| Пациенты без сахарного диабета в анамнезе до трансплантации | 151 | 151 |
| Выявленный впервые ПТСДa, 1-й год | 30/151 (20%) | 6/151 (4%) |
| Пациенты без ранее выявленного диабета в анамнезе, все еще инсулинозависимые через 1 год | 25/151 (17%) | 5/151 (3%) |
| Выявленный впервые ПТСДa через 1 год | 1 | 0 |
| Пациенты с ПТСДa через 2 года | 16/151 (11%) | 5/151 (3%) |
aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.
Таблица 22.
Развитие ПТСД по группам лечения в зависимости от расы или этнической принадлежности пациентов в течение первого года после пересадки почки в исследовании III фазы.
| Раса пациента | Пациенты, у которых развился ПТСДa | |
| Такролимус | Циклоспорин | |
| Представитель негроидной расы | 15/41 (37%) | 3 (8%) |
| Латиноамериканец | 5/17 (29%) | 1 (6%) |
| Представитель европеоидной расы | 10/82 (12%) | 1 (1%) |
| Представители других рас | 0/11 (0%) | 1 (10%) |
| Итого | 30/151 (20%) | 6 (4%) |
aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.
Трансплантация печени.
В рандомизированных исследованиях в США и Европе инсулинозависимый ПТСД наблюдался у 18 и 11% пациентов с трансплантацией печени. Получавших такролимус. И был обратимым у 45 и 31% из этих пациентов через 1 год после трансплантации (таблица 23).
Гипергликемия была связана с применением такролимуса у 47 и 33% реципиентов печени в рандомизированных исследованиях в США и Европе соответственно и может потребовать лечения ( см «Побочные действия»).
Таблица 23.
Частота развития ПТСД и использования инсулина у реципиентов через 1 год после трансплантации печени.
| Состояние ПТСДa | Исследование в США | Исследование в Европе | ||
| Такролимус | Циклоспорин | Такролимус | Циклоспорин | |
| Пациенты группы рискаb | 239 | 236 | 239 | 249 |
| Выявленный впервые ПТСДa | 42 (18%) | 30 (13%) | 26 (11%) | 12 (5%) |
| Пациенты, все еще принимающие инсулин через 1 год | 23 (10%) | 19 (8%) | 18 (8%) | 6 (2%) |
aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.
bПациенты без СД в анамнезе до трансплантации.
Трансплантация сердца.
Инсулинзависимый ПТСД наблюдался у 13 и 22% пациентов с трансплантатом сердца. Получавших такролимус и ММФ или азатиоприн. И был обратимым у 30 и 17% этих пациентов через год после трансплантации. По данным рандомизированных исследований в США и Европе соответственно (таблица 24). Гипергликемия. Определяемая как два уровня глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл. Была зарегистрирована при использовании такролимуса + ММФ или азатиоприна у 32 и 35% реципиентов трансплантата сердца в рандомизированных исследованиях в США и Европе соответственно и может потребовать лечения ( см «Побочные действия»).
Таблица 24.
Частота развития ПТСД и использования инсулина у реципиентов через 1 год после трансплантации сердца.
| Состояние ПТСДa | Исследование в США | Исследование в Европе | ||
| Такролимус + ММФ | Циклоспорин + ММФ | Такролимус + азатиоприн | Циклоспорин + азатиоприн | |
| Пациенты группы рискаb | 75 | 83 | 132 | 138 |
| Выявленный впервые ПТСДa | 10 (13%) | 6 (7%) | 29 (22%) | 5 (4%) |
| Пациенты, все еще принимающие инсулин через 1 годc | 7 (9%) | 1 (1%) | 24 (18%) | 4 (3%) |
aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд без предшествующего инсулинозависимого или неинсулинозависимого СД в анамнезе.
bПациенты без СД в анамнезе до трансплантации.
c7-12 мес для исследования в США.
Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.
Следующие побочные реакции были зарегистрированы у реципиентов трансплантатов печени, почек и/или сердца, принимавших такролимус в клинических исследованиях.
Нарушения со стороны нервной системы. Нарушения сна. Возбуждение. Амнезия. Тревога. Спутанность сознания. Судороги. Плач. Депрессия. Повышенное настроение. Эмоциональная неустойчивость. Энцефалопатия. Геморрагический инсульт. Галлюцинации. Гипертония. Нарушение координации. Монопарез. Миоклонус. Сдавление нервов. Нервозность. Невралгия. Невропатия. Вялый паралич. Нарушение психомоторных навыков. Психоз. Квадрипарез. Сонливость. Нарушение мышления. Головокружение. Нарушение письма.
Нарушения со стороны органов чувств. Нарушение зрения, амблиопия, боль в ушах, средний отит, шум в ушах.
Нарушения со стороны ЖКТ. Холангит. Холестатическая желтуха. Дуоденит. Дисфагия. Эзофагит. Метеоризм. Гастрит. Гастроэзофагит. Желудочно-кишечное кровотечение. Повышение ГГТ. Расстройство ЖКТ. Перфорация ЖКТ. Гепатит. Гранулематозный гепатит. Кишечная непроходимость. Повышенный аппетит. Желтуха. Поражение печени. Язвенный эзофагит. Монилиаз полости рта. Псевдокисты поджелудочной железы. Стоматит.
Нарушения со стороны ССС. Атипичная ЭКГ. Стенокардия. Аритмия. Фибрилляция предсердий. Трепетание предсердий. Брадикардия. Мерцательная аритмия. Сердечно-легочная недостаточность. Застойная сердечная недостаточность. Глубокий тромбофлебит. Аномалии эхокардиограммы. Аномалия комплекса QRS на ЭКГ. Аномалия сегмента ST на ЭКГ. Сердечная недостаточность. Снижение частоты сердечных сокращений. Кровоизлияния. Артериальная гипотензия. Флебит. Постуральная гипотензия. Обморок. Тахикардия. Тромбоз. Расширение сосудов.
Нарушения со стороны мочеполовой системы. Острая почечная недостаточность. Альбуминурия. Полиомавирус-нефропатия. Спазм мочевого пузыря. Цистит. Дизурия. Гематурия. Гидронефроз. Почечная недостаточность. Тубулярный некроз почек. Никтурия. Пиурия. Токсическая нефропатия. Недержание мочи. Учащенное мочеиспускание. Задержка мочи. Вагинит.
Нарушения метаболизма и питания. Ацидоз. Повышение ЩФ. Алкалоз. Повышение АЛТ. Повышение АСТ. Понижение бикарбоната. Билирубинемия. Обезвоживание. Повышение ГГТ. Подагра. Нарушения заживления. Гиперкальциемия. Гиперхолестеринемия. Гиперфосфатемия. Гиперурикемия. Гиперволемия. Гипокальциемия. Гипогликемия. Гипонатриемия. Гипопротеинемия. Повышение ЛДГ. Увеличение веса.
Эндокринные нарушения. Синдром Кушинга.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Нарушение свертываемости крови. Экхимозы. Повышение гематокрита. Гипохромная анемия. Лейкоцитоз. Полицитемия. Понижение протромбина. Снижение уровня железа в сыворотке.
Прочие. Увеличение живота. Абсцесс. Случайная травма. Аллергическая реакция. Целлюлит. Озноб. Падения. Гриппоподобный синдром. Генерализованный отек. Грыжа. Снижение подвижности. Перитонит. Реакция фоточувствительности. Сепсис. Непереносимость температуры. Язва.
Нарушения со стороны скелетной системы. Мышечной. И соединительной ткани: артралгия. Судороги. Генерализованный спазм. Судороги ног. Миалгия. Миастения. Остеопороз.
Нарушения со стороны дыхательной системы. Астма. Эмфизема. Икота. Снижение функции легких. Фарингит. Пневмония. Пневмоторакс. Отек легких. Ринит. Синусит. Изменение голоса.
Нарушения со стороны кожи. Акне. Алопеция. Эксфолиативный дерматит. Грибковый дерматит. Простой герпес. Опоясывающий герпес. Гирсутизм. Доброкачественные новообразования кожи. Изменение цвета кожи. Язвы на коже. Потливость.
Трансплантация легких.
Побочные реакции у пациентов. Перенесших трансплантацию легких. Были аналогичны побочным реакциям у пациентов. Получавших такролимус. Перенесших трансплантацию почек. Печени или сердца ( см «Побочные реакции»).
Пострегистрационный период.
В ходе пострегистрационного использования такролимуса, по всему миру сообщалось о следующих побочных реакциях. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата. Решения о включении этих реакций в маркировку обычно принимаются на основе одного или нескольких из следующих факторов: (1) серьезность реакции, (2) частота сообщений или (3) степень причинно-следственной связи с препаратом.
Нарушения со стороны ССС. Фибрилляция предсердий. Трепетание предсердий. Сердечная аритмия. Остановка сердца. Аномальный зубец Т на ЭКГ. Гиперемия. Инфаркт миокарда. Ишемия миокарда. Выпот в перикарде. Удлинение интервала QT. Трепетание-мерцание предсердий. Венозный тромбоз глубоких конечностей. Желудочковая экстрасистолия. Фибрилляция желудочков. Гипертрофия миокарда.
Нарушения со стороны ЖКТ. Стеноз желчных протоков. Колит. Энтероколит. Гастроэнтерит. ГЭРБ. Цитолиз печени. Некроз печени. Гепатотоксичность. Нарушение опорожнения желудка. Ожирение печени. Изъязвление во рту. Геморрагический панкреатит. Некротизирующий панкреатит. Язва желудка. Веноокклюзионная болезнь печени.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Гемолитическая анемия. Нейтропения. Фебрильная нейтропения. Панцитопения. Тромбоцитопеническая пурпура. ТТП. ИЭЦА. Тромботическая микроангиопатия.
Инфекции. Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом; нефропатия, ассоциированная с вирусом полиомы, включая потерю трансплантата.
Нарушения метаболизма и питания. Глюкозурия, повышение уровня амилазы, включая панкреатит, снижение веса.
Прочее. Ощущение жара или холода, нервозность, гиперемия, полиорганная недостаточность, первичная дисфункция трансплантата.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани. Боль в конечностях, включая болевой синдром, индуцированный ингибитором кальциневрина (CIPS).
Нарушения со стороны нервной системы. Синдром запястного канала. Церебральный инфаркт. Гемипарез. Лейкоэнцефалопатия. Психические расстройства. Мутизм. Синдром задней обратимой энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome. PRES). ПМЛ. Квадриплегия. Нарушение речи. Обморок.
Нарушения со стороны дыхательной системы. Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи. Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны органов чувств. Слепота. Оптическая невропатия. Кортикальная слепота. Потеря слуха. Включая глухоту. Светобоязнь.
Нарушения со стороны мочеполовой системы. Острая почечная недостаточность, геморрагический цистит, гемолитико-уремический синдром.
Пострегистрационные побочные реакции при трансплантации легких.
На основании данных SRTR. Опубликованных клинических исследований и пострегистрационных отчетов. Профиль безопасности для пациентов с трансплантацией легких. Получающих такролимус. Соответствует профилю безопасности для пациентов с трансплантацией почек. Печени и сердца. Получающих такролимус. Описанные первичные побочные реакции включают почечную дисфункцию. Инфекцию. Диабет. Желудочно-кишечные расстройства (например. Диарею). Гипертонию и неврологические нарушения (например. Тремор). Как и ожидалось. У пациентов с трансплантацией легких частота легочных осложнений (например. Пневмонии. Синдрома облитерирующего бронхиолита) выше. Чем у других пациентов с трансплантацией сóлидных органов. Что частично связано с основным заболеванием и свойствами пересаженного органа.
Местно.
В клинических исследованиях с участием 12 и 216 здоровых добровольцев при местном применении не было обнаружено фототоксичности и фотоаллергенности. В исследовании контактной сенсибилизации у 1 из 198 здоровых добровольцев были обнаружены признаки сенсибилизации.
В трех 12-недельных рандомизированных контролируемых исследованиях и четырех исследованиях безопасности 655 и 9163 пациента соответственно получали лечение мазью такролимуса. Продолжительность наблюдения за взрослыми и детьми в исследованиях безопасности представлена в таблице ниже.
Таблица 25.
Продолжительность наблюдения в четырех открытых исследованиях безопасности при лечении взрослых и детей мазью такролимуса.
| Продолжительность наблюдения | Взрослые | Дети | Итого |
| <1 года | 4682 | 4481 | 9163 |
| ≥1 года | 1185 | 1349 | 2534 |
| ≥2 лет | 200 | 275 | 475 |
| ≥3 лет | 118 | 182 | 300 |
В следующей таблице представлена скорректированная частота нежелательных явлений. Объединенная в трех идентичных 12-недельных контролируемых исследованиях для пациентов в группах лечения мазью плацебо. Мазью такролимуса 0,03% и 0,1%. В таблице также показана нескорректированная частота нежелательных явлений в четырех исследованиях безопасности, независимо от связи с исследуемым препаратом.
Таблица 26.
Частота нежелательных явлений, возникших при лечении пациентов мазью плацебо и такролимуса.
| Нежелательное явление | 12-недельные рандомизированные двойные слепые исследования III фазы, частота явлений, скорректированная по 12 неделям (%) | Частота явлений в открытых исследованиях (до 3 лет) 0,1 и 0,03% мази такролимуса | ||||||
| Взрослые | Дети | Взрослые | Дети | Итого | ||||
| Плацебо (n=212) % | 0,03% мазь такролимуса (n=210) % | 0,1% мазь такролимуса (n=209) % | Плацебо (n=116) % | 0,03% мазь такролимуса (n=118) % | (n=4682) % | (n=4481) % | (n=9163) % | |
| Жжение кожиa | 26 | 46 | 58 | 29 | 43 | 28 | 20 | 24 |
| Зудa | 37 | 46 | 46 | 27 | 41 | 25 | 19 | 22 |
| Гриппозные симптомыa | 19 | 23 | 31 | 25 | 28 | 22 | 34 | 28 |
| Аллергическая реакция | 8 | 12 | 6 | 8 | 4 | 9 | 13 | 11 |
| Кожная эритема | 20 | 25 | 28 | 13 | 12 | 12 | 7 | 9 |
| Головная больa | 11 | 20 | 19 | 8 | 5 | 13 | 9 | 11 |
| Кожная инфекция | 11 | 12 | 5 | 14 | 10 | 9 | 16 | 12 |
| Жар | 4 | 4 | 1 | 13 | 21 | 2 | 14 | 8 |
| Инфекция | 1 | 1 | 2 | 9 | 7 | 6 | 10 | 8 |
| Сильный кашель | 2 | 1 | 1 | 14 | 18 | 3 | 10 | 6 |
| Астма | 4 | 6 | 4 | 6 | 6 | 4 | 13 | 8 |
| Простой герпес | 4 | 4 | 4 | 2 | 0 | 4 | 3 | 3 |
| Герпетическая экзема | 0 | 1 | 1 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Фарингит | 3 | 3 | 4 | 11 | 6 | 4 | 12 | 8 |
| Случайная травма | 4 | 3 | 6 | 3 | 6 | 6 | 8 | 7 |
| Пустулезная сыпь | 2 | 3 | 4 | 3 | 2 | 2 | 7 | 5 |
| Фолликулитa | 1 | 6 | 4 | 0 | 2 | 4 | 2 | 3 |
| Ринит | 4 | 3 | 2 | 2 | 6 | 2 | 4 | 3 |
| Средний отит | 4 | 0 | 1 | 6 | 12 | 2 | 11 | 6 |
| Синуситa | 1 | 4 | 2 | 8 | 3 | 6 | 7 | 6 |
| Диарея | 3 | 3 | 4 | 2 | 5 | 2 | 4 | 3 |
| Крапивница | 3 | 3 | 6 | 1 | 1 | 3 | 4 | 4 |
| Отсутствие лекарственного эффекта | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 6 | 6 | 6 |
| Бронхит | 0 | 2 | 2 | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| Рвота | 0 | 1 | 1 | 7 | 6 | 1 | 4 | 3 |
| Макулопапулезная сыпь | 2 | 2 | 2 | 3 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Сыпьa | 1 | 5 | 2 | 4 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| Боль в животе | 3 | 1 | 1 | 2 | 3 | 1 | 3 | 2 |
| Грибковый дерматит | 0 | 2 | 1 | 3 | 0 | 2 | 4 | 3 |
| Гастроэнтерит | 1 | 2 | 2 | 3 | 0 | 2 | 4 | 3 |
| Непереносимость алкоголяa | 0 | 3 | 7 | 0 | 0 | 4 | 0 | 2 |
| Акнеa | 2 | 4 | 7 | 1 | 0 | 3 | 2 | 3 |
| Солнечный ожог | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Кожное заболевание | 2 | 2 | 1 | 1 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Конъюнктивит | 0 | 2 | 2 | 2 | 1 | 3 | 3 | 3 |
| Боль | 1 | 2 | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| Везикулобуллезная сыпьa | 3 | 3 | 2 | 0 | 4 | 2 | 1 | 1 |
| Лимфаденопатия | 2 | 2 | 1 | 0 | 3 | 1 | 2 | 1 |
| Тошнота | 4 | 3 | 2 | 0 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| Покалывание кожиa | 2 | 3 | 8 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 |
| Отек лица | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Диспепсияa | 1 | 1 | 4 | 0 | 0 | 2 | 2 | 2 |
| Сухость кожи | 7 | 3 | 3 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Гиперестезияa | 1 | 3 | 7 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 |
| Доброкачественное новообразование кожиc | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 |
| Боль в спинеa | 0 | 2 | 2 | 1 | 1 | 3 | 0 | 2 |
| Периферический отек | 2 | 4 | 3 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 |
| Ветряная оспа/опоясывающий герпесa,b | 0 | 1 | 0 | 0 | 5 | 1 | 2 | 2 |
| Контактный дерматит | 1 | 3 | 3 | 3 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Астения | 1 | 2 | 3 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Пневмония | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 3 | 2 |
| Экзема | 2 | 2 | 2 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Бессонница | 3 | 4 | 3 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 |
| Эксфолиативный дерматит | 3 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Дисменорея | 2 | 4 | 4 | 0 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Пародонтальный абсцесс | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Миалгияa | 0 | 3 | 2 | 0 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Кистаa | 0 | 1 | 3 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Целлюлит | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Раздражение на необработанном участке кожи | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Процедурные осложнения | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Гипертония | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 |
| Зубные расстройства | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Артралгия | 1 | 1 | 3 | 2 | 0 | 2 | 1 | 2 |
| Депрессия | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Парестезия | 1 | 3 | 3 | 0 | 0 | 2 | 1 | 2 |
| Алопеция | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 2 | 1 | 2 |
| Боль в ухе | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 |
aМожет быть обоснованно связано с применением данного лекарственного препарата.
bВсе случаи опоясывающего герпеса у детей в 12-недельном исследовании и большинство случаев в открытых исследованиях были зарегистрированы как ветряная оспа.
cВ общем случае «бородавки».
Другие нежелательные явления. Которые встречались с частотой от 0,2% до <1% в клинических исследованиях. Указанных в приведенной выше таблице. Включают нарушение зрения. Абсцесс. Анафилактоидную реакцию. Анемию. Анорексию. Тревогу. Артрит. Артроз. Билирубинемию. Блефарит. Заболевания костей. Доброкачественное новообразование молочной железы. Бурсит. Катаракта без дополнительных уточнений. Боль в груди. Озноб. Колит. Отек конъюнктивы. Запор. Судороги. Кожный монилиаз. Цистит. Обезвоживание. Головокружение. Сухость глаз. Сухость во рту/носу. Одышка. Заболевания ушей. Экхимозы. Отеки. Носовое кровотечение. Боль в глазах. Фурункулез. Гастрит. Желудочно-кишечные расстройства. Грыжа. Гиперхолестеринемия. Гипертония. Гипотиреоз. Заболевания суставов. Ларингит. Лейкодермия. Заболевания легких. Недомогание. Мигрень. Монилиаз. Язвы во рту. Заболевания ногтей. Боли в шее. Доброкачественные новообразования. Монилиаз полости рта. Наружный отит. Реакция фоточувствительности. Расстройство прямой кишки. Себорея. Рак кожи. Изменение цвета кожи. Гипертрофия кожи. Язва кожи. Стоматит. Нарушение сухожилий. Нарушение мышления. Кариес. Потливость. Обморок. Тахикардия. Извращение вкуса. Нежелательная беременность. Вагинальный монилиаз. Вагинит. Пороки клапанов сердца. Расширение сосудов и головокружение.
Пострегистрационный период.
Во время пострегистрационного применения мази такролимуса были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.
Со стороны ЦНС. Судороги.
Инфекции. Буллезное импетиго, остеомиелит, сепсис.
Новообразования. Лимфомы, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, злокачественная меланома.
Со стороны почек. Острая почечная недостаточность у пациентов с синдромом Нетертона или без него, почечная недостаточность.
Со стороны кожи. Розацеа, отек в месте нанесения.