Дефицит пируватдегидрогеназы

• МКБ-10
• E88.8 Другие уточненные нарушения обмена веществ

 Дефицит пируватдегидрогеназы. Одна из форм наследственных энзимопатий, характеризующаяся различными нарушениями работы белкового пируватдегидрогеназного комплекса и аномальным обменом углеводов. Основными симптомами данного состояния являются разнообразные пороки развития, прогрессирующее поражение центральной нервной системы, судороги, мышечная слабость, атаксия и нарушения дыхания. Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы осуществляется на основании данных биохимического исследования крови, изучения активности фермента в тканях, генетических методик и комплексного исследования нервной системы. Специфического лечения не существует. Течение патологии в некоторых случаях облегчают специально разработанная диета и применение препаратов витамина В1.

 Дефицит пируватдегидрогеназы - генетически разнородная группа наследственных патологий, которые затрагивают строение и функции белков особого пируватдегидрогеназного комплекса. Это состояние было обнаружено и изучено врачами-генетиками в 80-90-х годах двадцатого века, в ходе исследований была установлена генетическая гетерогенность патологии и определены ее основные клинические формы. Дефицит пируватдегидрогеназы является довольно распространенным состоянием по сравнению с другими разновидностями энзимопатий. Самый часто встречающийся тип заболевания передается по сцепленному с Х-хромосомой механизму, но возможны и аутосомно-рецессивные варианты данной патологии. Причиной столь высокой гетерогенности и разнообразия клинических форм дефицита пируватдегидрогеназы является сложное комплексное строение пируватдегидрогеназного комплекса. Данный фермент представляет собой сочетание разных белков, кодирующихся различными генами, но объединенных одной функцией.

 Сложность строения пируватдегидрогеназного комплекса делает его уязвимым к различным генетическим нарушениям. Собственно ферментом пируватдегидрогеназой является лишь один компонент комплекса (Е-1), состоящий, в свою очередь, из четырех молекул белка - по две альфа и бета цепи. Второй компонент комплекса представлен ферментом дигидролипоилтрансацетилазой (Е-2), третий - дигидролипоилдегидрогеназой (Е-3). Кроме того, активное участие в работе этой системы принимают вспомогательные протеины - фосфатаза пируватдегидрогеназы и синтетаза липоевой кислоты. Современная генетика смогла доказать, что мутации генов, кодирующих все вышеуказанные белки, способны приводить к проявлениям дефицита пируватдегидрогеназы. Функционирование системы также зависит от содержания в организме витамина В1 (тиамина) и некоторых других соединений.
 В процессе бескислородного расщепления глюкозы (процессе гликолиза), который особенно активно происходит в мышцах, гепатоцитах и нейронах (для последних гликолиз является единственным способом переработки углеводов), образуется пировиноградная кислота (пируват), которая посредством пируватдегидрогеназы превращается в ацетилкофермент А и в дальнейшем расщепляется на углекислый газ и воду. При дефиците пируватдегидрогеназы из пирувата образуется молочная кислота (лактат), которая выделяется в кровь и изменяет метаболические процессы в тканях.
 Накопление кислых продуктов (пирувата и лактата) в крови и цитоплазме приводит к нарушению кислотно-основного равновесия, что, в свою очередь, изменяет течение многих биохимических процессов. Поскольку процессы гликолиза и переработки пировиноградной кислоты происходят еще на внутриутробном этапе развития, в тяжелых случаях дефицита пируватдегидрогеназы нарушения выявляются уже при рождении ребенка. Больше всего страдают органы, в которых образуется наибольшее количество пирувата, в первую очередь - головной мозг и другие нервные структуры, а также мышечная система. Развитие дефицита пируватдегидрогеназы обусловлено мутациями различных генов. При этом один из этих генов локализован на Х-хромосоме, поэтому наследуется по сцепленному с полом механизму, тогда как остальные мутации являются аутосомно-рецессивными.

 Предыдущая классификация дефицита пируватдегидрогеназы строилась на основных клинических формах заболевания, которые отличались выраженностью симптомов, возрастом их появления и летальностью патологии. На сегодняшний день более объективным признано разделение состояния по генетическим признакам, то есть, по тому, какой конкретно ген и компонент комплекса имеет дефект. При этом четкой корреляции между генетикой дефицита пируватдегидрогеназы и клиническими формами заболевания не выявлено.
 • Тип 1. Обусловлен мутацией гена PDHA1, который кодирует альфа - субъединицу фермента пируватдегидрогеназы. Ген располагается на Х-хромосоме, поэтому тип 1 обладает характеристиками сцепленного с полом заболевания. Данная форма дефицита пируватдегидрогеназы является классической и наиболее распространенной.
 • Тип 2. Вызывается дефектами в структуре гена PDHB, локализованного на 3 - й хромосоме. Ген кодирует последовательность бета-субъединицы фермента пируватдегидрогеназы.
 • Тип 3. Обусловлен мутацией гена DLAT, который располагается на 11 - й хромосоме. Поскольку данный ген кодирует компонент Е-2 (дигидролипоилтрансацетилазу), при мутации развивается недостаток Е-2, ведущий к появлению симптомов дефицита пируватдегидрогеназы.
 • Тип 4. Ассоциируется с дефектами структуры гена PDHX, который также локализован на 11 - й хромосоме. Установлено, что продуктом экспрессии этого гена является вспомогательный протеин, отвечающий за связывание компонента Е-3 пируватдегидрогеназного комплекса и его встраивание в общую систему.
 • Тип 5. Обусловлен мутацией гена PDP1, который кодирует еще один вспомогательный белок комплекса (фосфатаза пируватдегидрогеназы). Данный ген располагается на 8-й хромосоме.
 • Тип 6. Вызывается дефектами в структуре гена LIAS, локализованного на 4 - й хромосоме. Ген кодирует структуру фермента синтетазы липоевой кислоты, играющей вспомогательную роль в структуре пируватдегидрогеназного комплекса.
 Для каждого типа дефицита пируватдегидрогеназы обнаружено несколько десятков разновидностей мутаций, что в совокупности дает сотни вариантов этого состояния. Именно с этим связан широкий спектр клинических проявлений заболевания и различия в выраженности симптоматики - от летальных форм, ведущих к мертворождению или смерти в раннем возрасте до относительно доброкачественного течения. Разные типы дефицита пируватдегидрогеназы неодинаково реагируют на лечебные мероприятия, в частности - на использование высоких доз тиамина.

 Клинически выделяют две основные формы дефицита пируватдегидрогеназы: метаболическую, которая характеризуется нарастанием симптомов общего ацидоза, и неврологическую, которая сопровождается поражением мозга и нервов. Однако «чистые» изолированные типы заболевания встречаются достаточно редко, между ними можно определить спектр переходных форм, поэтому у всех больных в разной степени регистрируются как обменные, так и неврологические расстройства. Метаболические проявления дефицита пируватдегидрогеназы включают частую рвоту, слабость, мышечные боли и гипервентиляцию легких, в ряде случаев наблюдается развитие комы. Неврологические проявления сводятся к судорогам, умственной отсталости и мозжечковой атаксии, иногда - к атрофии зрительных нервов.
 Ассоциированные симптомы: Рвота. Судороги. Судороги в ногах.

 Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы производится посредством биохимических анализов крови и мочи, определения ферментной активности в фибробластах и генетически-молекулярных анализов. Вспомогательными методами диагностики являются обследование у невролога и МРТ головного мозга. В крови и моче обнаруживаются резкое снижение уровня рН, высокие концентрации пировиноградной и молочной кислот. Дефицит пируватдегидрогеназы также можно установить путем определения активности этого фермента в фибробластах кожи. При наличии заболевания активность фермента резко снижается.
 Магнитно-резонансная томография и неврологическое обследование свидетельствуют о наличии мозжечковой атаксии, судорог и атрофии зрительных нервов. На МРТ мозга могут определяться очаги некроза и демиелинизации, а также разнообразные кисты различной локализации в коре больших полушарий, среднем мозге и мозжечке. Аналогичные изменения нередко выявляются и при исследовании спинного мозга. Генетическая диагностика в настоящее время производится только в отношении первого типа дефицита пируватдегидрогеназы путем секвенирования гена PDHA1. Для остальных форм заболевания методы молекулярно-генетической диагностики почти не применяются.

 Специфического лечения дефицита пируватдегидрогеназы не существует, течение заболевания первого типа может облегчаться приемом повышенных доз витамина В1 (тиамина). Среди других лечебных мер относительно эффективной является диета с пониженным содержанием углеводов для уменьшения синтеза пирувата. Необходимо ограничение физической нагрузки. При умственной отсталости требуется помощь психологов и дефектологов, обучение детей в специализированных учреждениях.

 Прогноз дефицита пируватдегидрогеназы неопределенный, но часто неблагоприятный. Течение и исход зависят от выраженности симптомов, тяжести метаболических и неврологических нарушений.

• 54% Сравни Лактатацидоз
• 51% Сравни Гипераммониемия
• 49% Сравни Синдром Ретта
• 46% Сравни Синдром Гайе-Вернике
• Показать все