Нубека

Побочные эффекты Darolutamide.

 Опыт клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых неблагоприятных побочных реакций при клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
 НмКРРПЖ.
 Безопасность даролутамида оценивалась в ходе рандомизированного (2:1) двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования ARAMIS.В котором участвовали пациенты с нмКРРПЖ ( см Клинические исследования). Тогда пациенты получали либо даролутамид в дозе 600 мг, либо плацебо 2 раза/сут. Все пациенты в ходе исследования ARAMIS получали сопутствующую терапию аналогом ГВГ либо прошли двустороннюю орхиэктомию. Среди пациентов, получавших даролутамид, медианная продолжительность воздействия составила 14,8 мес (диапазон: от 0 до 44,3 мес).
 Серьезные побочные реакции от приема даролутамида наблюдались у 25% пациентов, а от приема плацебо - у 20% пациентов.
 Серьезные побочные реакции от приема даролутамида у ≥1% пациентов включали задержку мочеиспускания, пневмонию и гематурию. Летальные побочные реакции при приеме даролутамида наблюдались у 3,9% пациентов, а от приема плацебо - у 3,2% пациентов. Летальные побочные реакции у получавших даролутамид пациентов включали летальный исход (0,4%). Сердечную недостаточность (0,3%). Остановку сердца (0,2%). Общее ухудшение физического здоровья (0,2%) и тромбоэмболию легочной артерии (0,2%).
 Отмена даролутамида из-за побочных реакций произошла у 9% пациентов. Наиболее распространенные побочные реакции, требовавшие прекращения постоянного приема даролутамида, - сердечная недостаточность (0,4%) и летальный исход (0,4%).
 Перерывы в приеме даролутамидаиз-за побочных реакций наблюдались у 13% получавших лечение препаратом пациентов. Наиболее распространенные побочные реакции, потребовавшие прекращения приема даролутамида, - гипертония (0,6%), диарея (0,5%) и пневмония (0,5%).
 Снижение дозировки из-за побочных реакций наблюдалось у 6% получавших лечение даролутамидом пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, требующими снижения дозировки даролутамида у получавших его пациентов, были гипертония (0,3%) и тошнота (0,3%).
 Наиболее распространенными (>2% с увеличением ≥2% по сравнению с плацебо) побочными реакциями. Включая отклонения по результатам лабораторных анализов. Были повышение активности АСТ. Снижение количества нейтрофилов. Утомляемость. Повышение уровня билирубина. Боль в конечностях и сыпь.
 В таблице 3 обобщены выявленные в ходе исследования ARAMIS побочные реакции на даролутамид.
 Таблица 3.
 Побочные реакции (>2% с увеличением ≥2% по сравнению с плацебо) у пациентов с нмКРРПЖ, выявленные в ходе исследования ARAMIS.

Неблагоприятная побочная реакция	Даролутамид (n=954)		Плацебо (n=554)
	Все степени, %	Степени 3 или 4, %	Все степени, %	Степени 3 или 4, %
Усталость1	16	0,6	11	1,1
Боль в конечности	6	0	3	0,2
Сыпь2	4	0,1	1,4	0

 ^{1Включает} усталость и астению. .
 ^{2Включает} сыпь. Экзему. Макулопапулезную сыпь. Дерматит. Мультиформную эритему. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи.
 Клинически значимыми побочными реакцииями, наблюдавшимися у 2% и более пациентов, получавших даролутамид, были ИБС (4%) и сердечная недостаточность (2,1%).
 В таблице 4 обобщеныя выявленные в ходе исследования ARAMIS отклонения от нормы результаты лабораторных анализов.
 Таблица 4.
 Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов в ходе исследования ARAMIS.

Лабораторные отклонения от нормы	Даролутамид (n=954)1		Плацебо (n=554)1
	Все степени, %	Степени 3 или 4, %	Все степени, %	Степени 3 или 4, %
Повышение активности АСТ	23	0,5	14	0,2
Снижение количества нейтрофилов	20	4	9	0,6
Увеличение уровня билирубин	16	0,1	7	0

 ^{1Количество} пациентов, используемое для расчета показателя, варьировался в зависимости от количества пациентов с исходным значением и количества пациентов по крайней мере с одним значением после лечения.
 МГЧРПЖ.
 Безопасность даролутамида оценивали в ходе рандомизированного (1:1). Двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования ARASENS. В котором участвовали пациенты с нмКРРПЖ ( см Клинические исследования). Пациенты получали либо даролутамид в дозе 600 мг, либо плацебо два раза в день в сочетании с доцетакселом в дозе 75 мг/м² каждые 21 день в течение 6 циклов. Все пациенты в ходе исследования ARASENS получали сопутствующую терапию аналогом ГнРГ либо прошли двустороннюю орхиэктомию. К участию в исследовании допускались пациенты с эпилептическими приступами в анамнезе. Медиана продолжительности экспозиции даролутамида у принимавших его пациентов составила 41 мес (диапазон: от 0,1 до 56,5 мес) по сравнению с 16,7 мес (диапазон от 0,3 до 55,8 мес) в группе плацебо. 88 и 86% пациентов пролечились в течение6 запланированных циклов доцетаксела (группа даролутамид + доцетаксел, группа плацебо + доцетаксел соответственно).
 Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, и у 42% пациентов, получавших плацебо с доцетакселом соответственно. Серьезные побочные реакции у ≥ 2% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, включали фебрильную нейтропению (6%), снижение количества нейтрофилов (2,8%), костно-мышечную боль (2,6%) и пневмонию (2,6%). Летальные побочные реакции наблюдались у 4% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, и у 4% пациентов, получавших плацебо с доцетакселом. Летальные побочные реакции у пациентов, получавших даролутамид, включали сOVID-19/пневмонию, вызванную сOVID-19 (0,8%), инфаркт миокарда (0,3%) и внезапный летальный исход (0,3%).
 Отмена даролутамида из-за побочных реакций наблюдалась у 14% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом. Наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к отмене даролутамида были сыпь (1,1%), костно-мышечная боль (0,9%) и повышение уровня АСТ (0,9%).
 Перерывы в приеме даролутамида из-за побочных реакций наблюдались у 23% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом. Наиболее распространенными (>2%) побочными реакциями, потребовавшими приостановку приема даролутамида, были повышение активности АЛТ (3,2%), АСТ (3,1%) и фебрильная нейтропения (2,1%).
 Дозировка даролутамида из-за побочных реакций была снижена у 9% пациентов, получавших ДВ с доцетакселом. Наиболее распространенными (>2%) побочными реакциями, потребовавшими снижения дозировки даролутамида были повышение активности АЛТ (2,8%) и АСТ (2,5%).
 Наиболее распространенными побочными реакциями (>10% с увеличением на ≥2% по сравнению с плацебо при применении доцетаксела) были запор, сыпь, снижение аппетита, кровотечение, увеличение массы тела и гипертония. Наиболее распространенными отклонениями. По результатам лабораторных анализов (≥30%). Были анемия. Гипергликемия. Снижение количества лимфоцитов. Снижение количества нейтрофилов. Повышение активности АСТ. АЛТ и гипокальциемия.
 В таблице 5 обобщены выявленные в ходе исследования ARASENS побочные реакции на даролутамид.
 Таблица 5.
 Побочные реакции (≥10% с увеличением ≥2% по сравнению приемом плацебо вместе с доцетакселом), выявленные в ходе исследования ARASENS.

Неблагоприятная побочная реакция	Даролутамид с доцетакселом (n=652)		Плацебо с доцетакселом (n=650)
	Все степени, %	Степени 3 или 4, %	Все степени, %	Степени 3 или 4, %
Запор	23	0,3	20	0,3
Сыпь1	20	1,8	15	0,2
Снижение аппетита	19	0,2	13	0,6
Геморрагия2	18	1,4	13	1,4
Увеличение массы тела	18	2,1	16	1,2
Гипертония3	14	7	10	3,7

 ^{1Проявления} сыпи включают в себя собственно сыпь. Сыпь макулопапулезную. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Экзему. Дерматит. Шелушение кожи. Угревой дерматит. Лекарственную сыпь. Зудящую сыпь. Эритематозную сыпь. Мультиформную эритему. Макулярную сыпь. Генерализованный эксфолиативный дерматит. Сыпь на половом члене. Дисгидротическую экзему. Папулезную сыпь. Буллезный дерматит. Фолликулярную сыпь. Пустулезную сыпь. Везикулярную сыпь. Токсическую кожную сыпь. .
 ^{2Проявления} геморрагии включают в себя гематурию. Носовое кровотечение. Анальное кровотечение. Геморроидальное кровотечение. Ректальное кровотечение. Кровотечение из верхних отделов ЖКТ. Кровохарканье. Кровотечение из мочевыводящих путей. Геморрагический инсульт. Субарахноидальное кровоизлияние. Кровотечение из нижних отделов ЖКТ. Геморрагический цистит. Желудочно-кишечное кровотечение. П/к кровоизлияние. Внутрибрюшное кровоизлияние. Кровотечение из ногтевого ложа. Субдуральное кровоизлияние. .
 ^{3Проявления} гипертонии включают в себя собственно гипертонию, повышенное артериальное давление, неотложная помощь при гипертонической болезни и гипертонический криз.
 Клинически значимые побочные реакции у <10% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, включали переломы (8%), ИБС (3,2%), эпилептические приступы (0,6%) и медикаментозное поражение печени (0,3%).
 В таблице 6 обобщены выявленные в ходе исследования ARASENS отклонения от нормы результаты лабораторных анализов.
 Таблица 6.
 Результаты лабораторных анализов (≥30%), выявленные в ходе исследования ARASENS, которые отклонены от нормы.

Результаты лабораторных анализов, которые отклонены от нормы	Даролутамид с доцетакселомa (N=652)		Плацебо с доцетакселом1 (N=650)
	Все степени, %	Степени 3 или 4, %	Все степени, %	Степени 3 или 4, %
Анемия	72	6	71	7
Гипергликемия	57	7	53	10
Уменьшение количества лимфоцитов	52	12	49	13
Уменьшение количества нейтрофилов	49	33	44	31
Повышение активности АСТ2	40	3,6	35	2,3
Повышение активности АЛТ2	37	3,7	31	2,9
Гипокальциемия	31	2,8	28	1,9

 ^{1Количество} пациентов. Используемое для расчета показателя. Варьировало в диапзоне от 470 до 648 в зависимости от количества пациентов с исходным значением и количества пациентов по крайней мере с одним значением после лечения.
 ^2Рост активности АЛТ или АСТ в ≥5 раз относительно ВГН наблюдался у 5,3% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом. Рост активности АЛТ или АСТ в ≥20 раз по сравнению с ВГН наблюдался у 0,3% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом. Медиана времени до начала роста активности АЛТ или АСТ в любой степени составило 2,8 мес (диапазон: от 0,03 до 46,9).
 Клинически значимые отклонения по результатам лабораторных анализов у <30% пациентов. Получавших даролутамид с доцетакселом. Включали повышение уровня билирубина в крови (все степени 20%. Степени 3-4 0,5%). А у пациентов получавших плацебо с доцетакселом - все степени 10%. Степени 3-4 0,3%.