|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
C10BA09 Розувастатин и фенофибрат.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| Первый слой таблетки | |
| действующее вещество: | |
| розувастатин кальция (в пересчете на розувастатин) | 5,20 мг (5,00 мг) |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ 112; кальция гидрофосфат; кросповидон; макрогол 6000; натрия стеарилфумарат | |
| Второй слой таблетки | |
| фенофибрат микронизированный | 145 мг |
| вспомогательные вещества: гипромеллоза; докузат натрия; лактозы моногидрат; натрия лаурилсульфат; сахароза; силикатированная МКЦ (МКЦ, кремния диоксид коллоидный); кросповидон; натрия стеарилфумарат | |
| оболочка пленочная (слой пленочного покрытия (цветного): Опадрай розовый 88А240022 поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (Е171), глицерил монокаприлокапрат, натрия лаурилсульфат, краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172) |
| Первый слой таблетки | |
| 10,40 мг (10,00 мг) | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ 102; кальция гидрофосфат; кросповидон; макрогол 6000; натрия стеарилфумарат | |
| Второй слой таблетки | |
| 145 мг | |
| оболочка пленочная (слой пленочного покрытия (цветного): Опадрай коричневый 88А265016, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), глицерил монокаприлокапрат, натрия лаурилсульфат, краситель железа оксид черный (Е172) |
Описание лекарственной формы
Дозировка 5 мг + 145 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Дозировка 10 мг + 145 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.
На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 145 мг и 10 мг + 145 мг. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковкеиз пленки комбинированной ПВХ/АЛ/ПА и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Дозировка 10 мг + 145 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.
На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 145 мг и 10 мг + 145 мг. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковкеиз пленки комбинированной ПВХ/АЛ/ПА и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Гиполипидемическое.
Гиполипидемическое.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Супрозафен, комбинированный препарат, содержащий два гиполипидемических средства: розувастатин - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин) и фенофибрат - фибрат. Действие препарата обусловлено входящими в его состав компонентами.
Розувастатин. Селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3- метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП. Увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (апоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (апоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-I. Терапевтический эффект развивается в течение 1 нед после начала терапии, через 2 нед лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект достигается к 4-й нед терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Фенофибрат. Производное фиброевой кислоты. Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апоА-I и апоА-II. Описанные выше эффекты на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛПНП и ЛПОНП, содержащей апопротеин в, и увеличению концентрации фракции ЛПВП, содержащей апопротеины А-I и А-II. Также за счет коррекции синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию малых плотных частиц ЛПНП, характерных для пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым при риске ИБС. В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего Хс на 20-25% и триглицеридов на 40-55% и повышает концентрацию Хс-ЛПВП на 10-30%. Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию Хс-ЛПНП и ТГ, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например при сахарном диабете типа 2. Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6% по сравнению с 5,2%, Р=0,0003) в исследовании FIELD.
Супрозафен, комбинированный препарат, содержащий два гиполипидемических средства: розувастатин - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин) и фенофибрат - фибрат. Действие препарата обусловлено входящими в его состав компонентами.
Розувастатин. Селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3- метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП. Увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (апоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (апоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-I. Терапевтический эффект развивается в течение 1 нед после начала терапии, через 2 нед лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект достигается к 4-й нед терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Фенофибрат. Производное фиброевой кислоты. Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апоА-I и апоА-II. Описанные выше эффекты на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛПНП и ЛПОНП, содержащей апопротеин в, и увеличению концентрации фракции ЛПВП, содержащей апопротеины А-I и А-II. Также за счет коррекции синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию малых плотных частиц ЛПНП, характерных для пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым при риске ИБС. В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего Хс на 20-25% и триглицеридов на 40-55% и повышает концентрацию Хс-ЛПВП на 10-30%. Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию Хс-ЛПНП и ТГ, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например при сахарном диабете типа 2. Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6% по сравнению с 5,2%, Р=0,0003) в исследовании FIELD.
Фармакокинетика
|
|
Абсорбция и распределение. maxCmax в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Метаболизируется преимущественно печенью. dVd составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм, выведение. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4 и сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 Т1/2 не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые группы пациентов.
Пол и возраст. Пол и возраст клинически значимо не влияют на фармакокинетику.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и maxCmax в плазме крови розувастатина у азиатов (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) в сравнении с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и maxCmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Фенофибрат.
Абсорбция и распределение. Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота. maxCmax в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. maxCmax в плазме крови не зависит от времени приема пищи, поэтому фенофибрат можно принимать в любое время независимо от приема пищи. Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99%).
Метаболизм, выведение. 1/2T1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента сYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме. Выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении. При гемодиализе не выводится.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Действие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Ввиду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном приеме препарата. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин) клиренс и dVd при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (2,1 л/ч и 95 л в сравнении с 1,1 л/ч и 30 л соответственно).
Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования фенофибрата у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.
Показания к применению
Лекарственный препарат Супрозафен предназначен для применения у взрослых пациентов, которым показан одновременный прием розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах, при наличии следующих дислипидемий:
- первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете. Когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например. Снижение массы тела. Физические упражнения) оказываются недостаточными;
- гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.
Лекарственный препарат Супрозафен не должен применяться для стартовой терапии у пациентов, ранее не получавших гиполипидемические лекарственные средства.
- первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете. Когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например. Снижение массы тела. Физические упражнения) оказываются недостаточными;
- гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.
Лекарственный препарат Супрозафен не должен применяться для стартовой терапии у пациентов, ранее не получавших гиполипидемические лекарственные средства.
Противопоказания
Гиперчувствительность к розувастатину, фенофибрату или любому компоненту препарата;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
Тяжелые нарушения функции печени: класс С по классификации Чайлд-Пью (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии;
Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови >3 раза по сравнению с ВГН;
Тяжелое и умеренное нарушение функции почек (Cl креатинина ниже 60 мл/мин);
Миопатия;
Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
Миотоксичность на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
Наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
Заболевания желчного пузыря в анамнезе;
Хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
Врожденная галактоземия, непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
Врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит сахарозу);
Одновременный прием лекарственного препарата Супрозафен и циклоспорина, других фибратов или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин );
Беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции.
С осторожностью. Почечная недостаточность легкой степени тяжести. Одновременный прием пероральных антикоагулянтов. Возраст старше 65 лет. Состояния. При которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина. Расовая принадлежность (азиатская раса). Заболевания печени в анамнезе. Сепсис. Артериальная гипотензия. Обширные хирургические вмешательства. Травмы. Тяжелые метаболические. Эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
Тяжелые нарушения функции печени: класс С по классификации Чайлд-Пью (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии;
Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови >3 раза по сравнению с ВГН;
Тяжелое и умеренное нарушение функции почек (Cl креатинина ниже 60 мл/мин);
Миопатия;
Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
Миотоксичность на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
Наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
Заболевания желчного пузыря в анамнезе;
Хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
Врожденная галактоземия, непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
Врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит сахарозу);
Одновременный прием лекарственного препарата Супрозафен и циклоспорина, других фибратов или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин );
Беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции.
С осторожностью. Почечная недостаточность легкой степени тяжести. Одновременный прием пероральных антикоагулянтов. Возраст старше 65 лет. Состояния. При которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина. Расовая принадлежность (азиатская раса). Заболевания печени в анамнезе. Сепсис. Артериальная гипотензия. Обширные хирургические вмешательства. Травмы. Тяжелые метаболические. Эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
При беременности и кормлении грудью
|
|
Беременность. Нет достаточных данных о применении фенофибрата у беременных. В исследованиях на мышах, крысах и кроликах тератогенного эффекта фенофибрата не было. Эмбриотоксичность отмечена при назначении в доклинических испытаниях доз, токсичных для матери. При приеме фенофибрата в высоких дозах отмечены пролонгация периода беременности и осложнения при родах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поскольку Хс и другие продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата Супрозафен должен быть прекращен немедленно.
Период грудного вскармливания. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют. Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей. Прием препарата Супрозафен в период грудного вскармливания противопоказан. При необходимости применения при лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Фертильность. В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности фенофибрата не выявлено. Однако наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при многократном введении фенофиброевой кислоты. Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у людей отсутствуют.
Способ применения и дозы
Внутрь, в любое время суток, независимо от времени приема пищи. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.
До начала терапии препаратом Супрозафен пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Препарат Супрозафен принимают по 1 табл. один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов. Рекомендуемая начальная доза препарата Супрозафен составляет 5 + 145 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости доза препарата может быть увеличена через 4 нед до максимальной дозы - 10 +145 мг 1 раз в сутки. Пациенты, у которых адекватный контроль дислипидемии ранее был достигнут при одновременном приеме розувастатина в дозе 5 или 10 мг/сут с фенофибратом, могут продолжить прием препарата Супрозафен в соответствующих дозах.
Пациенты, ранее принимавшие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг/сут или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 145 мг/сут, могут перейти на прием препарата Супрозафен без дополнительной корректировки дозы фенофибрата.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина >60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Препарат Супрозафен следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести ( см С осторожностью ). У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 60 мл/мин) применение препарата Супрозафен противопоказано ( см «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Супрозафен противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью/1015 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая пациентов с билиарным циррозом и персистирующим нарушением функции печени неясной этиологии ( см «Противопоказания»).
Этнические группы. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов разных этнических групп отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Надо учитывать этот факт при назначении препарата Супрозафен данным группам пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы - 5 мг.
Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLC01B1 (OATP1B1) с.521СС и АВСG2 (BCRP) с.421АА было увеличение экспозиции AUC к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг один раз в сутки.
Сопутствующая терапия. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OAT31B1 и вCRP). При одновременном применении препарата Супрозафен с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы ВИЧ протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Супрозафен. Если же применение вышеназванных препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Супрозафен и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Дети. Безопасность и эффективность розувастатина и фенофибрата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат Супрозафен противопоказан к применению у детей в возрасте до 18 лет.
До начала терапии препаратом Супрозафен пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Препарат Супрозафен принимают по 1 табл. один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов. Рекомендуемая начальная доза препарата Супрозафен составляет 5 + 145 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости доза препарата может быть увеличена через 4 нед до максимальной дозы - 10 +145 мг 1 раз в сутки. Пациенты, у которых адекватный контроль дислипидемии ранее был достигнут при одновременном приеме розувастатина в дозе 5 или 10 мг/сут с фенофибратом, могут продолжить прием препарата Супрозафен в соответствующих дозах.
Пациенты, ранее принимавшие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг/сут или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 145 мг/сут, могут перейти на прием препарата Супрозафен без дополнительной корректировки дозы фенофибрата.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина >60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Препарат Супрозафен следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести ( см С осторожностью ). У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 60 мл/мин) применение препарата Супрозафен противопоказано ( см «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Супрозафен противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью/1015 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая пациентов с билиарным циррозом и персистирующим нарушением функции печени неясной этиологии ( см «Противопоказания»).
Этнические группы. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов разных этнических групп отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Надо учитывать этот факт при назначении препарата Супрозафен данным группам пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы - 5 мг.
Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLC01B1 (OATP1B1) с.521СС и АВСG2 (BCRP) с.421АА было увеличение экспозиции AUC к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг один раз в сутки.
Сопутствующая терапия. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OAT31B1 и вCRP). При одновременном применении препарата Супрозафен с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы ВИЧ протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Супрозафен. Если же применение вышеназванных препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Супрозафен и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Дети. Безопасность и эффективность розувастатина и фенофибрата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат Супрозафен противопоказан к применению у детей в возрасте до 18 лет.
Побочные эффекты
Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Таблица 1.
Нежелательные лекарственные реакции.
*Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2 , повышенный уровень ТГ в крови, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.
При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение уровня гликированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов ( см «Особые указания»).
Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина.
Со стороны почек и мочевыводящей путей. У получавших розувастатин может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: при применении розувастатина во всех дозировках, в особенности при приеме доз выше 20 мг, сообщалось о воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК >5 раз по сравнению с ВГН терапию следует приостановить ( см «Особые указания»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в тч розувастатина) наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные и инструментальные данные. При приеме розувастатина отмечали изменения лабораторных показателей повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТП, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Таблица 1.
Нежелательные лекарственные реакции.
| Классификация MedDRA | Нежелательные эффекты | Частота | |
| Розувастатин | Фенофибрат | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Снижение уровня Hb и лейкоцитов | - | Редко |
| Тромбоцитопения | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек | Редко | Редко |
| Со стороны эндокринной системы | Сахарный диабет типа 2 | Часто* | - |
| Со стороны нервной системы | Головная боль | Часто | Нечасто |
| Головокружение | Часто | - | |
| Потеря или снижение памяти | Очень редко | - | |
| Периферическая нейропатия | - | ||
| Утомляемость | - | ||
| Со стороны сосудов | Тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей) | - | |
| Кашель | - | ||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | - | |
| Интерстициальное заболевание легких | |||
| Со стороны ЖКТ | Боль в животе | Часто | Часто |
| Рвота | - | Часто | |
| Диарея | Часто | ||
| Метеоризм | - | Часто | |
| Тошнота | Часто | Часто | |
| Запор | Часто | - | |
| Панкреатит | Редко | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности сывороточных трансаминаз | Редко | Часто |
| Холелитиаз | - | ||
| Осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика) | - | ||
| Гепатит | Редко | ||
| Желтуха | |||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница) | ||
| Алопеция | - | Редко | |
| Реакции фоточувствительности | - | Редко | |
| Синдром Стивенса Джонсона | |||
| Тяжелые кожные реакции, в тч мультиморфная эритема, токсический эпидермальный некролиз | - | ||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Рабдомиолиз | Редко | |
| Миалгия | Часто | ||
| Артралгия | - | ||
| Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия | - | ||
| Миопатия (включая миозит) | Редко | ||
| Мышечная слабость | - | ||
| Спазм мышц | - | ||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Гематурия | - | |
| Эректильная дисфункция | - | ||
| Со стороны половых органов и молочной железы | Гинекомастия | - | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астенический синдром | Часто | - |
| Лабораторные и инструментальные данные | Повышение уровня гомоцистеина крови | - | Очень часто |
| Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови | - | ||
| Повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови | - | Редко | |
*Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2 , повышенный уровень ТГ в крови, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.
При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение уровня гликированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов ( см «Особые указания»).
Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина.
Со стороны почек и мочевыводящей путей. У получавших розувастатин может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: при применении розувастатина во всех дозировках, в особенности при приеме доз выше 20 мг, сообщалось о воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК >5 раз по сравнению с ВГН терапию следует приостановить ( см «Особые указания»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в тч розувастатина) наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные и инструментальные данные. При приеме розувастатина отмечали изменения лабораторных показателей повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТП, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.
Взаимодействие
|
|
При приеме фенофибрата одновременно со статинами (правастатин, симвастатин, аторвастатин) или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышцы. Однако одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза в сутки) и розувастатина (10 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.
Розувастатин.
Влияние применения других препаратов на метаболизм розувастатина.
Антациды. Совместное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Эффект выражен слабее, если антациды принять через 2 ч после розувастатина. Клиническое значение взаимодействия не изучалось.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза maxCmax и AUC розувастатина в плазме крови ( см «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, с такими как ОАТР1В1 и вCRP. Сопутствующее применение ингибиторов этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии ( см табл. 2 и «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину ( см табл. 2). Одновременное применение 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к двукратному и пятикратному увеличению AUC0-24 и maxCmax розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», табл. 2).
Изоферменты цитохрома P450. Результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором сYP2A6 и сYP3A4).
Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо динамическое наблюдение пациентов. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.
Циклоспорин. При совместном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев ( см табл. 2). Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин ( см «Противопоказания»). Одновременный прием препарата Супрозафен и циклоспорина противопоказан.
Эзетимиб. Совместное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией ( см табл. 2). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия розувастатина и эзетимиба.
Эритромицин. Совместное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и сmax - на 30%. Взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника при приеме эритромицина.
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина ( см табл. 2).
Дозу розувастатина корректируют при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 2.
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.
| Режим сопутствующей терапии | Режим приема розувастатина | Изменение AUC розувастатина |
| Циклоспорин 75-200 мг 2 раза и сутки, 6 мес. | 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней | Увеличение в 7,1 раза |
| Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 5 мг однократно | Увеличение в 3,8 раза |
| Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 3,1 раза |
| Симепревир 152 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 2,8 раза | |
| Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки, 11 дней | Увеличение в 2,7 раза | |
| Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг/дасабувир 250 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 5 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 2,6 раза |
| Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней | Увеличение в 2,3 раза | |
| Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, длительность неизвестна | 5 мг 1 раз в сутки, длительность неизвестна | Увеличение в 2,2 раза |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней | 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 2,1 раза |
| Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч | 20 мг однократно | Увеличение в 2 раза |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг однократно | Увеличение в 1,9 раза |
| Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 дней | Увеличение в 1,6 раза | |
| Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней | ||
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 1,5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней | Увеличение в 1,4 раза | |
| Дронедароп 400 мг 2 раза в сутки | Нет данных | |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг или 80 мг однократно | |
| Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 14 дней | Увеличение в 1,3 раза | |
| Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | Увеличение в 1,2 раза |
| Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней | Без изменений | |
| Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней | 40 мг, 7 дней | |
| Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней | ||
| Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней | 10 мг, 7 дней | |
| Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней | ||
| Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней | ||
| Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней | ||
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней | Снижение на 28% | |
| Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней | Снижение на 47% |
Влияние применения розувастатина на метаболизм других препаратов.
Антагонисты витамина К. Начало терапии розувастатином или увеличение дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению MHO. Отмена розувастатина или снижение дозы может приводить к уменьшению MHO.
Пероральные контрацептивы/гормонзаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные средства. Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Фенофибрат.
Изоферменты цитохрома Р450. Исследования микросом из печени человека in vitro >in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450: сYP3A4, сYP2D6, сYP2E1, сYP1A2. В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов сYP2C19 и сYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами сYP2C9. Пациенты, применяющие фенофибрат одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами сYP2C19 и сYP2A6 и особенно сYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и при необходимости рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.
Пероральные антикоагулянты. Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения препаратом Супрозафен рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО.
Производные тиазолидиндиона (глитазоны). При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контролировать концентрации ЛПВП, и, в случае выраженного снижения концентрации ЛПВП, препараты отменить.
Секвестранты желчных кислот. Абсорбция фибратов уменьшается колестирамином.
Циклоспорин. Описано несколько случаев тяжелого обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином.
Эзетемиб. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетемиба увеличивалась примерно в 1,5 раза. Повышение расценено как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при совместном приеме с эзетемибом изучена в клиническом исследовании.
Эстрогены. Эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.
Передозировка
|
|
Розувастатин.
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.
Лечение. Специфического лечения при передозировке нет. Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется симптоматическое лечение, мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем, контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
Фенофибрат.
Есть единичные сообщения о передозировке, о симптомах не сообщалось.
Лечение. Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и при необходимости поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.
Особые указания
Перед назначением препарата Супрозафен следует провести лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при неконтролируемом сахарном диабете типа 2, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии, обструктивных заболеваниях печени, последствиях медикаментозной терапии, алкоголизме. У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет гиперхолестеринемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.
Розувастатин.
Почечные эффекты. У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.
Определение КФК. Определение КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае исходного уровня КФК в 5 раз выше, чем ВГН, через 5-7 дней провести повторное измерение. Не начинать терапию при повторном подтверждении уровня КФК выше >5 раз по сравнению с ВГН.
Во время терапии следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщить врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определить КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен >5 раз по сравнению с ВГН или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в тч розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .
Функция печени. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес после начала. Прием розувастатина прекратить или уменьшить дозу, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний проводится до начала лечения розувастатином.
Ингибиторы протеаз. Не рекомендуется совместное применение с ингибиторами протеаз.
Интерстициальное заболевание легких. При применении статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких.
Проявления заболевания. Одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом Супрозафен.
Сахарный диабет типа 2 (СД типа 2). При концентрации глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатина ассоциировалась с повышенным риском развития СД типа 2.
Фенофибрат.
Функция печени. При приеме фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрацию липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (АЛТ, АСТ) каждые 3 мес в течение первых 12 мес и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и АСТ >3 раза по сравнению с ВГН прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и в случае подтверждения диагноза «гепатит», отменить препарат.
Панкреатит. Описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом. Возможными причинами панкреатита в этих случаях были недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.
Мышцы. При приеме фенофибрата и других гиполипидемических препаратов описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной недостаточности, включая миалгии, миопатии и очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Совместное назначение фенофибрата и розувастатина допустимо только при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышцы. Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН). В этих случаях лечение препаратом Супрозафен необходимо прекратить.
Почечная функция. При повышении концентрации креатинина >50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 мес и периодически в течение дальнейшего лечения.
Гематологические нарушения. После начала терапии фенофибратом наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня Hb, снижение гематокрита и уменьшение числа лейкоцитов. При длительном применении значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. В первые двенадцать месяцев с момента начала терапии препаратом Супрозафен рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.
Гиперчувствительность немедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собой угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение препарата.
Гиперчувствительность замедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями (сыпь или эксфолиативный дерматит), и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При подозрении на серьезные нежелательные реакции со стороны кожи необходимо прекратить прием и проводить специфическое лечение.
Парадоксальное снижение ЛПВП. В клинических исследованиях и при <2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение ЛПВП сопровождалось снижением содержания апоА-I. Такое снижение обычно развивалось в период от 2 нед до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание ЛПВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ. Клиническое значение такого снижения содержания ЛПВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания ЛПВП в течение нескольких месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания ЛПВП следует отменить препарат и контролировать содержание ЛПВП до возвращения к исходным значениям. Повторно назначать препарат Супрозафен таким пациентам не следует.
Вспомогательные вещества. Так как препарат Супрозафен содержит лактозу и сахарозу, его не следует применять при лактазной недостаточности, непереносимости галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденной фруктоземии, недостаточности сахаразы-изомальтазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (риск развития головокружения).
Розувастатин.
Почечные эффекты. У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.
Определение КФК. Определение КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае исходного уровня КФК в 5 раз выше, чем ВГН, через 5-7 дней провести повторное измерение. Не начинать терапию при повторном подтверждении уровня КФК выше >5 раз по сравнению с ВГН.
Во время терапии следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщить врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определить КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен >5 раз по сравнению с ВГН или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в тч розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .
Функция печени. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес после начала. Прием розувастатина прекратить или уменьшить дозу, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний проводится до начала лечения розувастатином.
Ингибиторы протеаз. Не рекомендуется совместное применение с ингибиторами протеаз.
Интерстициальное заболевание легких. При применении статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких.
Проявления заболевания. Одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом Супрозафен.
Сахарный диабет типа 2 (СД типа 2). При концентрации глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатина ассоциировалась с повышенным риском развития СД типа 2.
Фенофибрат.
Функция печени. При приеме фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрацию липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (АЛТ, АСТ) каждые 3 мес в течение первых 12 мес и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и АСТ >3 раза по сравнению с ВГН прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и в случае подтверждения диагноза «гепатит», отменить препарат.
Панкреатит. Описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом. Возможными причинами панкреатита в этих случаях были недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.
Мышцы. При приеме фенофибрата и других гиполипидемических препаратов описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной недостаточности, включая миалгии, миопатии и очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Совместное назначение фенофибрата и розувастатина допустимо только при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышцы. Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН). В этих случаях лечение препаратом Супрозафен необходимо прекратить.
Почечная функция. При повышении концентрации креатинина >50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 мес и периодически в течение дальнейшего лечения.
Гематологические нарушения. После начала терапии фенофибратом наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня Hb, снижение гематокрита и уменьшение числа лейкоцитов. При длительном применении значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. В первые двенадцать месяцев с момента начала терапии препаратом Супрозафен рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.
Гиперчувствительность немедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собой угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение препарата.
Гиперчувствительность замедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями (сыпь или эксфолиативный дерматит), и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При подозрении на серьезные нежелательные реакции со стороны кожи необходимо прекратить прием и проводить специфическое лечение.
Парадоксальное снижение ЛПВП. В клинических исследованиях и при <2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение ЛПВП сопровождалось снижением содержания апоА-I. Такое снижение обычно развивалось в период от 2 нед до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание ЛПВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ. Клиническое значение такого снижения содержания ЛПВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания ЛПВП в течение нескольких месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания ЛПВП следует отменить препарат и контролировать содержание ЛПВП до возвращения к исходным значениям. Повторно назначать препарат Супрозафен таким пациентам не следует.
Вспомогательные вещества. Так как препарат Супрозафен содержит лактозу и сахарозу, его не следует применять при лактазной недостаточности, непереносимости галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденной фруктоземии, недостаточности сахаразы-изомальтазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (риск развития головокружения).
Дополнительно
|
|
Материал подготовлен при поддержке компании Abbott.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Rosuvastatin.
Гиперчувствительность. активное заболевание печени или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам. превышающее 3×ВГН ( см «Меры предосторожности»). одновременное применение циклоспорина и комбинации софосбувир + велпатасвир + воксилапревир ( см «Взаимодействие»). беременность. кормление грудью.Розувастатин в дозе 40 мг дополнительно противопоказан пациентам монголоидной расы и пациентам с предрасполагающими факторами развития миопатии/рабдомиолиза. такими как наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе. история мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . одновременное применение фибрата или ниацина. тяжелая печеночная недостаточность. тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2). гипотиреоз. злоупотребление алкоголем. ситуации. при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Противопоказания Fenofibrate.
Гиперчувствительность. печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз). тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30мл/мин). заболевания желчного пузыря. фотосенсибилизация или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном в анамнезе. возраст до 18 лет (адекватные и хорошо контролируемые исследования не проводились).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Rosuvastatin.
Опыт клинических исследований.Розувастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, наблюдаемые при его применении, обычно слабо выражены и носят преходящий характер.
Опыт клинических исследований розувастатина обширный, включая 9800 пациентов, получавших его в плацебо-контролируемых исследованиях, и 9855 пациентов - в активных контролируемых клинических исследованиях. По причине побочных действий терапия была отменена у 2,6% пациентов, получавших розувастатин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, возникавших с частотой ≥1% и чаще, чем при применении плацебо, как: артралгия, боль в верхней части живота и повышение АЛТ. Побочные реакции, наблюдавшиеся или зарегистрированные в краткосрочных и долгосрочных исследованиях, приведены ниже.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдавшаяся в одном исследовании. может не отражать частоту. наблюдаемую на практике. и не должна сравниваться с частотой. полученной в другом клиническом исследовании. Информация о побочных действиях, полученная по данным клинических исследований, полезна для идентификации случаев, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.
Взрослые.
Краткосрочные контролируемые исследования. В краткосрочных контролируемых исследованиях участвовало 1290 пациентов в рамках плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 6 до 16 нед (768 пациентов получали розувастатин) и 11641 пациент в рамках исследований с плацебо и активным контролем продолжительностью от 6 до 52 нед (5319 пациентов получали розувастатин). Во всех контролируемых клинических исследованиях у 3,2% пациентов было отменено применение розувастатина из-за побочных эффектов. Этот показатель был сопоставим с таковым, полученным в ходе плацебо-контролируемых исследований.
Ассоциированные с применением розувастатина побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% у пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Побочные реакции, ассоциированные с применением розувастатина, отмечавшиеся с частотой ≥1% в любой группе лечения, по обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований.
| Система организма/побочная реакция | Частота побочных реакций, % | |
| Плацебо (n=367) | Розувастатин (n=768) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Боль в животе | 2,2 | 1,7 |
| Астения | 0,5 | 1,3 |
| Головная боль | 2,2 | 1,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор | 1,4 | 1 |
| Понос | 1,6 | 1,3 |
| Диспепсия | 1,9 | 0,7 |
| Метеоризм | 2,7 | 1,8 |
| Тошнота | 1,6 | 2,2 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Миалгия | 0,5 | 1,6 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 1,6 | 0,5 |
| Бессонница | 1,9 | 0,4 |
Долгосрочные контролируемые исследования заболеваемости и смертности. В исследовании JUPITER по оценке применения статинов для первичной профилактики участвовало 17802 пациента. получавшие розувастатин в дозе 20 мг 1 раз в день (n=8901) или плацебо (n=8901). розувастатин в дозе 20 мг обычно хорошо переносился. Последующее наблюдение проводилось со средней продолжительностью до 2 лет.
Применение розувастатина было отменено из-за побочных реакций у 5,6% пациентов, по сравнению с 5,5% в группе пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто к отмене терапии приводили миалгия, артралгия, боль в животе и запор. Ассоциированная с применением розувастатина побочная реакция, отмеченная с частотой ≥1% и чаще или с равной частотой, чем в группе плацебо, приведшая к отмене лечения, - миалгия (2,4 против 2%).
Побочные реакции, возникавшие в ходе исследования JUPITER независимо от причинной связи с лечением, наблюдавшиеся с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании JUPITER независимо от причинно-следственной связи с лечением с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо.
| Система организма/побочная реакция | Частота побочных реакций, % | |
| Плацебо (n=8901) | Розувастатин 20 мг (n=8901) | |
| Со стороны крови | ||
| Анемия | 2,1 | 2,2 |
| Со стороны сердца | ||
| Ощущение сердцебиения | 0,9 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 4,6 | 4,7 |
| Запор | 3 | 3,3 |
| Тошнота | 2,3 | 2,4 |
| Общие нарушения | ||
| Периферический отек | 3 | 3,7 |
| Повышенная утомляемость | 3,5 | 3,7 |
| Гепатобилиарные нарушения | ||
| Желчнокаменная болезнь | 0,9 | 1 |
| Инфекции | ||
| Инфекции мочевыводящих путей | 8,6 | 8,7 |
| Назофарингит | 7,2 | 7,6 |
| Бронхит | 7,1 | 7,2 |
| Синусит | 3,7 | 4 |
| Грипп | 3,6 | 4 |
| Инфекции нижних дыхательных путей | 2, | 2,9 |
| Гастроэнтерит | 1,7 | 1,9 |
| Опоясывающий герпес | 1,4 | 1,6 |
| Травмы | ||
| Ушиб | 1,4 | 1,7 |
| Отклонения лабораторных показателей от нормы | ||
| Повышение уровня АЛТ | 1 | 1,4 |
| Увеличение уровня глюкозы в крови | 0,7 | 1 |
| Со стороны обмена веществ | ||
| Сахарный диабет | 2,5 | 3 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Боль в спине | 6, | 7,6 |
| Миалгия | 6,6 | 7,6 |
| Артрит | 5,6 | 5,8 |
| Артралгия | 3,2 | 3,8 |
| Спазмы мышц | 3,2 | 3,6 |
| Остеоартроз | 1,4 | 1,8 |
| Бурсит | 1,3 | 1,5 |
| Боль в шее | 1 | 1,1 |
| Остеопороз | 0,8 | 1 |
| Новообразования | ||
| Базально-клеточная карцинома | 0,9 | 1 |
| Со стороны психики | ||
| Бессонница | 2,3 | 2,5 |
| Со стороны почек | ||
| Гематурия | 2 | 2,4 |
| Протеинурия | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Носовое кровотечение | 0,8 | 1 |
Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях. Частота побочных реакций во всех клинических исследованиях, которые рассматривались как возможные, вероятные или определенно связанные с применением розувастатина, приведена ниже.
Нечасто (≥0,1. <1%): кожный зуд. сыпь. крапивница. артралгия. мышечная слабость. артрит. запор. тошнота. диспепсия. ГЭРБ. повышение уровня АЛТ. КФК. печеночных ферментов. креатинина. парестезия. тремор. общая боль. протеинурия. синусит. бессонница. нарушение функции печени. головокружение. сахарный диабет.
Редко (≥0,01, <0,1%). Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз и реакции гиперчувствительности, включая отек Квинке.
Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в контролируемых клинических исследованиях. независимо от их причинно-следственной связи: случайная травма. боль в спине и груди. гриппоподобный синдром. инфекция мочевыводящих путей. диарея. метеоризм. гастроэнтерит. гипертонус. бронхит. усиленный кашель. ринит и фарингит.
Отклонения результатов гематологического и биохимического анализа от нормы. У небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , наблюдалось дозозависимое увеличение уровня печеночных трансаминаз и КФК ( см «Меры предосторожности»).
Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно при продолжении лечения и не дает оснований прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек ( см «Меры предосторожности»).
В исследовании JUPITER случаи сахарного диабета как предварительно заданного вторичного исхода наблюдались чаще у пациентов. получавших розувастатин (2,8%). чем плацебо (2,3%). и отмечалось небольшое увеличение числа пациентов. получавших розувастатин. с повышением уровня глюкозы натощак до ≥7 ммоль/л (126 мг/дл). в первую очередь среди пациентов с высоким риском развития диабета. Среднее значение HbA1c увеличивалось на 0,1% при применении розувастатина по сравнению с плацебо. Причинно-следственная связь между применением статинов и развитием сахарного диабета точно не установлена.
В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях розувастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на окулярные линзы.
Дети.
Профиль безопасности розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (10-17 лет. мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) был аналогичным таковому у взрослых. хотя повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) наблюдалось чаще в клинических исследованиях с участием детей.
Применение розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалось в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Во время 12-недельной двойной слепой фазы (n=176) пациенты были рандомизированы в группы для получения розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо. У 4 из 130 (3%) пациентов, получавших розувастатин (2 получали дозу 10 мг и 2 - 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. О развитии миопатии сообщалось у 2 пациентов, получавших розувастатин (один - в дозе 10, а другой - 20 мг). В ходе 40-недельной открытой фазы исследования с титрованием дозы до целевого значения 122 из 173 пациентов достигли дозы 20 мг. у 4 из 173 (2,3%) пациентов. получавших розувастатин в дозе 20 мг. уровень КФК увеличился до >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным уровнем КФК либо продолжили лечение, либо возобновили его после перерыва.
В 12-недельной двойной слепой фазе миалгия отмечалась у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 в дозе 5 мг, 1 в дозе 10 мг и 2 в дозе 20 мг) по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. В ходе 40-недельной открытой фазы с титрованием дозы до целевого значения миалгия была зарегистрирована у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.
Среднее изменение значений АЛТ и АСТ по сравнению с исходным уровнем было немного выше у получавших розувастатин, чем в группе плацебо, однако не определялось как клинически значимое. У одного пациента уровень АЛТ повышался до >3×ВГН и возвратился к норме после перерыва в лечении.
Сообщалось о двух случаях депрессии у педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, один из которых, по оценке исследователя, имел причинно-следственную связь с лечением.
Не все побочные реакции, выявленные у взрослых пациентов, наблюдались в клинических исследованиях с участием детей. Однако у педиатрических пациентов и взрослых должны быть предусмотрены одинаковые меры предосторожности.
Пострегистрационный опыт.
Поскольку пострегистрационные сообщения о побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением розувастатина. В дополнение к перечисленным выше были отмечены следующие побочные реакции, независимо от их причинно-следственной связи.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Очень редко - артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия. Было замечено, что, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , частота сообщений о случаях рабдомиолиза в пострегистрационном периоде выше при приеме максимально рекомендуемой дозы.
Со стороны крови. Тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - желтуха, гепатит.
Со стороны нервной системы. Очень редко - потеря памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия.
Со стороны эндокринной системы: повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c.
Прочие. Редко - панкреатит; очень редко - гинекомастия.
Сообщалось о следующих побочных реакциях при приеме некоторых статинов.
Нарушения сна, включая бессонницу и кошмары.
Расстройства настроения, включая депрессию.
Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Сообщалось о случаях эректильной дисфункции, асоциированных с применением статинов.
Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.
Имеются редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например. потеря памяти. забывчивость. амнезия. нарушение памяти. спутанность сознания). связанных с применением статинов. Данные когнитивные проблемы были отмечены для всех статинов. Эти сообщения, как правило, содержали информацию о несерьезных и обратимых после отмены статинов случаях, с разным периодом времени до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и их разрешения (в среднем 3 нед).
Побочные эффекты Fenofibrate.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение, головная боль, усталость.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): венозная тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен), повышение уровня гемоглобина, лейкоцитоз.
Со стороны органов ЖКТ. Абдоминальная боль. тошнота. рвота. диарея. метеоризм. панкреатит. холелитиаз. повышение уровня печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы. гепатит.
Со стороны мочеполовой системы. Острая почечная недостаточность, нарушение сексуальной функции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миозит, спазм мышц, мышечная слабость, рабдомиолиз.
Аллергические реакции. Кожные высыпания, зуд, крапивница.
Прочие. Интерстициальная пневмония, фотосенсибилизация, алопеция, гиперкреатинемия, повышение мочевины в плазме крови.