Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
A16AB15 Велманаза альфа.
Нозологии
(Данные взяты из действующего вещества Velmanase alfa).
Список кодов МКБ-10.
•.
E77 Нарушения обмена гликопротеинов.
Список кодов МКБ-10.
•.
E77 Нарушения обмена гликопротеинов.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Velmanase alfa.
Нет.Использование препарата Velmanase alfa при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных, велманаза альфа может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. В ходе исследований репродуктивной функции на животных наблюдались серьезные пороки развития внутренних органов у крыс и кроликов при введении велманазы альфа беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза. Такие пороки развития наблюдались у крыс при самом высоком уровне дозы, при показателях экспозиции, которые приблизительно в 7 раз превышали таковые у человека при рекомендуемой дозе 1 мг/кг. У кроликов пороки развития наблюдались при всех уровнях доз, при этом показатели экспозиции при самой высокой дозе приблизительно в 2,5 раза превышали таковые у человека при рекомендуемой дозе 1 мг/кг ( см Данные, полученные на животных).
Доступные данные о применении велманазы альфа у беременных женщин, позволяющие оценить связанный с его применением риск врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода, отсутствуют. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. При принятии решения о продолжении или прекращении терапии велманазой альфа во время беременности необходимо учитывать потребность женщины в терапии велманазой альфа, потенциальный риск для плода, связанный с его применением, и возможные неблагоприятные исходы, связанные с нелеченым заболеванием матери.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития, проведенного на крысах, велманазу альфа вводили в период органогенеза с 6-го по 17-й день гестации. Серьезные пороки развития и мутации (отклонения, нарушения) наблюдались при показателях экспозиции, приблизительно в 7 раз превышающих таковые у человека при рекомендуемой дозе 1 мг/кг. Серьезные пороки развития, связанные с применением велманазы альфа, включали расщелину неба, расщелину небных костей черепа, сильное искривление тазового пояса и удвоение грудины.
В ходе исследования эмбриофетального развития, проведенного на кроликах, введение велманазы альфа с 6-го по 18-й день гестации ассоциировалось с пороками развития внутренних органов и/или скелета, которые наблюдались при показателях экспозиции, приблизительно в 2,5 раза превышающих таковые у человека при рекомендуемой дозе 1 мг/кг. Серьезные пороки развития, наблюдавшиеся у кроликов, включали недоразвитую внутрижелудочковую перегородку; сильно уменьшенные размеры одной или нескольких долей легкого; одностороннюю агенезию почки; односторонний мочеточник; диафрагмальную грыжу, затрагивающую одну или несколько долей печени; гидроцефалию; единственную обонятельную долю; кистозное расширение мозжечка; деформацию шейных, грудных, хвостовых и/или крестцовых позвонков; а также сросшиеся, отсутствующие или рудиментарные ребра.
В ходе исследования пре- и постнатального развития, проведенного на крысах, велманазу альфа вводили в/в 1 раз/3 дня в дозах 0, 3,3, 10 и 30 мг/кг с 6-го дня гестации до 20-го дня лактации. Велманаза альфа не оказывала влияния на репродуктивную функцию самок или на параметры репродуктивной функции и развития потомства обоего пола; таким образом, уровень дозы, при котором отсутствовало наблюдаемое негативное воздействие (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) для самок и развития потомства составлял 30 мг/кг. По оценкам, на основании результатов исследования эмбриофетального развития, показатели экспозиции при такой дозе приблизительно в 10 раз превышают таковые у человека при рекомендуемой дозе велманазы альфа 1 мг/кг.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии велманазы альфа или ее метаболита в женском грудном молоке или в молоке лактирующих животных, ее влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии велманазой альфа и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия велманазы альфа или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Велманаза альфа может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности ( см Беременность).
Диагностика беременности. До начала терапии велманазой альфа женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.
Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии велманазой альфа и в течение 14 дней после введения последней дозы, если терапия велманазой альфа прекращена.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Velmanase alfa.
Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию;
- инфузионные реакции.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования 1.
Безопасность применения велманазы альфа оценивали в ходе исследования 1. Которое включало 15 пациентов с альфа-маннозидозом (8 взрослых пациентов в возрасте 18-35 лет и 7 детей в возрасте 6-17 лет; 9 пациентов мужского и 6 пациентов женского пола).Получавших терапию велманазой альфа ( см Клинические исследования). Все пациенты получали терапию велманазой альфа в дозе 1 мг/кг 1 раз/нед в виде в/в инфузии в течение 52 нед.
Серьезный побочный эффект в виде острой почечной недостаточности наблюдался у 1 (7%) пациента, получавшего терапию велманазой альфа ( см Описание отдельных побочных эффектов).
В таблице 2 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались по крайней мере у 2 пациентов, получавших терапию велманазой альфа в ходе исследования 1.
Таблица 2.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥2 пациентов (взрослых и детей) с альфа-маннозидозом, получавших терапию велманазой альфа в рамках исследования 1.
| Побочный эффект | Велманаза альфа, N=15, n (%) | Плацебо, N=10, n (%) |
| Назофарингит | 10 (66) | 7 (70) |
| Пирексия | 6 (40) | 5 (50) |
| Головная боль | 5 (33) | 3 (30) |
| Артралгия | 3 (20) | 1 (10) |
| Острый тонзиллит | 2 (13) | 0 |
| Инфекции мочевыводящих путей1 | 2 (13) | 1 (10) |
| Зуд в глазах (в области глаз) | 2 (13) | 0 |
| Гастроэнтерит | 2 (13) | 0 |
| АГ | 2 (13) | 0 |
| Грипп | 2 (13) | 0 |
| Обмороки | 2 (13) | 0 |
| Зубная боль | 2 (13) | 0 |
| Боль в спине | 2 (13) | 1 (10) |
| Инфекция уха | 2 (13) | 1 (10) |
1Термин «инфекции мочевыводящих путей» представляет собой совокупность сходных терминов.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследований 2 и 3.
В ходе исследования 2 с участием 5 детей в возрасте от 3 до 5 лет (3 ребенка мужского и 2 ребенка женского пола) с альфа-маннозидозом велманазу альфа вводили 1 раз/нед в течение 121 нед ( см Клинические исследования). У 1 (20%) пациента, получавшего терапию велманазой альфа, наблюдались серьезные реакции (озноб и гипертермия в одном и том же случае). Побочные эффекты. Наблюдавшиеся по крайней мере у 2 из 5 пациентов (и в дополнение к побочным эффектам. Уже выявленным в ходе исследования 1 и перечисленным выше). Включали кашель. Воспаление среднего уха. Ринит. Конъюнктивит. Падения. Растяжение связок. Боль в ротоглотке. Отечность лица и инфекцию верхних дыхательных путей.
Исследование 3 представляло собой полный анализ, который объединил базы данных результатов исследований фазы 1, 2 и 3 велманазы альфа у пациентов с альфа-маннозидозом. В общей сложности 33 пациента (20 пациентов мужского и 13 пациентов женского пола) в возрасте от 6 до 35 лет (14 взрослых, 19 детей) получали терапию велманазой альфа 1 раз/нед со средней продолжительностью терапии 89 нед у взрослых пациентов и 155 нед у детей.
1 пациент был выведен из исследования по причине повторного возникновения инфузионных реакций и успешно повторно включен после 89-недельного перерыва.
Побочные эффекты. Возникавшие по крайней мере у 10% пациентов (и в дополнение к побочным эффектам. Уже выявленным в ходе исследований 1 и 2 и перечисленным выше). Включали боль в верхних отделах живота. Контузию. Экскориацию. Постпункционный синдром. Ранение. Увеличение массы тела. Эритему. Кожную сыпь и удаление зуба.
Описание отдельных побочных эффектов.
Острая почечная недостаточность. Один эпизод острой почечной недостаточности наблюдался у 1 (3%) пациента из 38. У этого пациента терапия велманазой альфа была временно прекращена на 4 нед, и острая почечная недостаточность разрешилась в течение 12 нед после постановки диагноза. Сообщалось, что этот пациент получал сопутствующую терапию ибупрофеном.
IgA-ассоциированный васкулит (IgAV). Один эпизод IgAV) о котором сообщалось как о пурпуре Шенлейна-Геноха, произошел у 1 (3%) пациента из 38, у которого сильно повысился уровень антител к велманазе альфа.
Судороги. У 1 (3%) пациента из 38, не имевшего судорог в анамнезе, произошло более одного эпизода судорог. Нельзя исключать взаимосвязь между возникновением судорог у этого пациента и воздействием велманазы альфа.
Дети.
В целом реакции гиперчувствительности наблюдались у 36% взрослых пациентов и 58% детей.
Иммуногенность.
Побочные эффекты, связанные с образованием антител к ЛС. Частота возникновения инфузионных реакций (включая анафилаксию и тяжелые реакции гиперчувствительности) была выше у пациентов. Получавших терапию велманазой альфа. У которых были выявлены антитела к велманазе альфа. По сравнению с таковой у пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС (80% по сравнению с 20%) ( см «Фармакология»).
В ходе исследования 1 после терапии велманазой альфа в течение до 52 нед у 1 из 5 пациентов с положительным результатом анализа на антитела к велманазе альфа развилась тяжелая гиперчувствительность. У этого пациента наблюдался самый высокий уровень антител к ЛС среди всех пациентов с положительным результатом анализа на антитела к ЛС. Принимавших участие в исследовании. В ходе исследования 2 после терапии велманазой альфа в течение до 174 нед у 2 детей из 4 с положительным результатом анализа на антитела к велманазе альфа развились инфузионные реакции. В ходе исследования 3 у 3 (9,1%) пациентов из 33 наблюдались инфузионные реакции; 2 из этих пациентов имели положительный результат анализа на антитела к велманазе альфа (1 из этих 2 пациентов описан в исследовании 1); 1 пациент имел отрицательный результат анализа на антитела к ЛС.
Данные пострегистрационного периода.
В ходе пострегистрационного периода применения велманазы альфа за пределами США были выявлены следующие побочные эффекты. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием велманазы альфа.
Со стороны сердца. Недостаточность аортального клапана, ощущение сердцебиения, тахикардия.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Глухота.
Со стороны органа зрения. Повышенное слезотечение.
Со стороны ЖКТ. Дисфагия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Астения, повышенная утомляемость.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Эндокардит, стафилококковая инфекция, бактерионосительство, фурункул.
Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Припухлость суставов, жжение в суставах.
Со стороны нервной системы. Атаксия, расстройства нервной системы, сонливость.
Со стороны психики. Психотическое расстройство, тревожное возбуждение, энкопрез, повышенная возбудимость.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Отек гортани/глотки, свистящее дыхание.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Ангионевротический отек.
Со стороны сосудов. Ломкость сосудов, артериальная гипотензия.