Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
A10BD Пероральные гипогликемические препараты в комбинации.
Contraindications of the components
Противопоказания Dapagliflozin.
Применение дапаглифлозина противопоказано у пациентов с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на дапаглифлозин в анамнезе (анафилактические реакции или ангионевротический отек) ( см «Побочные действия»).Противопоказания Sitagliptin.
Серьезные реакции гиперчувствительности к ситаглиптину в анамнезе, такие как анафилаксия или ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).Ограничения к применению.
Ситаглиптин не показан к применению пациентам с диабетом типа 1. Применение ситаглиптина не изучалось у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении ситаглиптина ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Dapagliflozin при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании данных, полученных на животных, о неблагоприятном воздействии на почки, применение дапаглифлозина не рекомендуется во II и III триместрах беременности.
Имеющихся ограниченных данных по применению дапаглифлозина у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска врожденных пороков развития или невынашивания беременности. Существует риск для матери и плода, связанный с недостаточным контролем сахарного диабета и нелеченой сердечной недостаточностью во время беременности ( см Рассмотрение клинической значимости).
В исследованиях на животных при введении дапаглифлозина в период развития почек, соответствующий концу II и III триместру беременности у женщин, у крыс наблюдались неблагоприятные расширения почечных лоханок и канальцев, которые не были полностью обратимы, при всех исследуемых дозах; самая низкая исследуемая доза обеспечивала экспозицию, в 15 раз превышающую таковую при применении клинической дозы 10 мг ( см Данные, полученные на животных).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития составляет 6-10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1c более 7% и, по некоторым данным, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1c более 10%. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Рассмотрение клинической значимости. Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Недостаточный контроль сахарного диабета во время беременности повышает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанных абортов, преждевременных родов и осложнений при родоразрешении для матери. Недостаточный контроль сахарного диабета повышает риск серьезных врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией плода.
Данные, полученные на животных. Введение дапаглифлозина непосредственно ювенильным крысам в постнатальный период с 21-го до 90-го дня в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сут, увеличивал массу почек и повышал частоту расширения почечных лоханок и канальцев при всех уровнях дозы. Экспозиция при самой низкой исследуемой дозе в 15 раз превышала таковую при применении терапевтической дозы 10 мг (на основании показателей AUC). Расширения почечных лоханок и канальцев, наблюдавшиеся у ювенильных животных, не восстанавливались полностью в течение 1-месячного периода восстановления.
В исследовании пренатального и постнатального развития дапаглифлозин вводили самкам крыс с 6-го дня беременности по 21-й день лактации в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сут, а потомство подвергалось косвенному воздействию внутриутробно и на протяжении всей лактации. У 21-дневных детенышей, рожденных от самок, которым вводили дапаглифлозин в дозе 75 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение частоты или тяжести расширения почечных лоханок (экспозиция дапаглифлозина для самок и детенышей в 1415 раз и 137 раз соответственно превышала таковую у человека при терапевтической дозе 10 мг, на основании показателей AUC). Дозозависимое снижение массы тела детенышей наблюдалось при дозах, в 29 раз или более превышающих терапевтическую дозу 10 мг (на основании показателей AUC). При дозе 1 мг/кг/сут (в 19 раз превышающей терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC) какого-либо негативного влияния на конечные точки развития не наблюдалось. Данные результаты были получены при воздействии дапаглифлозина в период развития почек у крыс, который соответствует концу II и III триместру внутриутробного развития у женщин.
В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов дапаглифлозин вводили на протяжении всего периода органогенеза, что соответствует I триместру беременности у женщин. У крыс дапаглифлозин не вызывал эмбриолетальности и не оказывал тератогенного действия в дозах до 75 мг/кг/сут (в 1441 раз превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC). Дозозависимое воздействие на плод у крыс (структурные аномалии и снижение массы тела) наблюдалось только при более высоких дозах, равных или превышающих 150 мг/кг (более чем в 2344 раза превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC), которые были связаны с токсичностью для самок. При дозах до 180 мг/кг/сут (в 1191 раз превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC) какого-либо токсического воздействия на развитие у кроликов не наблюдалось.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии дапаглифлозина в грудном молоке у человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует.
Дапаглифлозин обнаруживается в молоке лактирующих крыс ( см Данные, полученные на животных). Однако в связи с наличием видоспецифических различий в физиологии лактации клиническая значимость этих данных для человека неясна. Поскольку созревание почек у человека происходит внутриутробно и в течении первых 2 лет жизни, когда может происходить воздействие через грудное молоко, может существовать риск для развития почек у человека.
В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, во время терапии дапаглифлозином грудное вскармливание не рекомендуется.
Данные, полученные на животных. Дапаглифлозин обнаруживался в молоке у крыс с соотношением молоко/плазма, равным 0,49, что свидетельствует о том, что дапаглифлозин и его метаболиты проникают в молоко в концентрации, составляющей примерно 50% от концентрации в плазме крови самки. У ювенильных крыс, непосредственно подвергавшихся воздействию дапаглифлозина, наблюдался риск для развивающихся почек (расширение почечных лоханок и канальцев) в период созревания.
Использование препарата Sitagliptin при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
Имеющиеся данные о применении ситаглиптина у беременных женщин ограничены, и их недостаточно для выявления связанного с применением ДВ риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности ( см Клинические соображения). Никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось при введении ситаглиптина беременным крысам и кроликам перорально во время органогенеза в дозах, превышающих клиническую дозу 100 мг в 30 и 20 раз соответственно, исходя из AUC ( см Данные).
Вышеописанный фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с прегестационным диабетом и уровнем HbA1c7% и, по сообщениям, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1c10%.
Клинические соображения.
Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов у плода, мертворождения и возникновения заболеваний, связанных с макросомией.
Данные.
Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития ситаглиптин, вводимый беременным крысам и кроликам во время органогенеза (с 6-го по 20-й день беременности) перорально, не оказывал отрицательного влияния на развитие при дозах до 250 мг/кг (в 30 раз превышающих МРДЧ 100 мг) и 125 мг/кг (в 20 раз превышающих МРДЧ 100 мг) соответственно, исходя из AUC. Более высокие дозы у крыс (1000 мг/кг, что примерно в 100 раз превышало клиническую дозу, исходя из AUC), вызывающие материнскую токсичность, увеличивали частоту возникновения порока развития ребер у потомства. Плацентарный перенос ситаглиптина наблюдался у беременных крыс и кроликов. Ситаглиптин в дозах до 1000 мг/кг, введенный самкам крыс в период с 6-го дня гестации по 21-й день лактации, не вызывал функциональной или поведенческой токсичности у потомства крыс.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Отсутствует информация о содержании ситаглиптина в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Ситаглиптин содержится в молоке крыс и, следовательно, возможно его содержание в грудном молоке женщин ( см Данные). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в ситаглиптине и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, связанными с применением ситаглиптина или основным заболеванием матери.
Данные.
Ситаглиптин секретируется в молоко кормящих крыс при соотношении молока и плазмы 4:1.
Side effects of the components
Побочные эффекты Dapagliflozin.
Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- диабетический кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и другие виды кетоацидоза;
- снижение ОЦК;
- уросепсис и пиелонефрит;
- гипогликемия при одновременном применении с инсулином и стимуляторами секреции инсулина;
- некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье);
- генитальные грибковые инфекции.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Безопасность применения дапаглифлозина оценивали в ходе клинических исследований среди пациентов с сахарным диабетом типа 2, пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов с ХПН. Общий профиль безопасности дапаглифлозина был сопоставим по всем исследуемым показаниям. Тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом.
Клинические исследования у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований применения дапаглифлозина в дозе 5 и 10 мг для контроля гликемии. Приведенные в таблице 13 данные получены в ходе 12 плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 продолжительностью от 12 до 24 нед. В ходе 4 исследований дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии.А в ходе 8 исследований. В качестве дополнения к фоновой гипогликемической терапии или в качестве комбинированной терапии с метформином ( см Клинические исследования).
Эти данные отражают экспозицию дапаглифлозина у 2338 пациентов при средней продолжительности воздействия 21 нед. Пациенты получали плацебо (n=1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (n=1145) или в дозе 10 мг (n=1193) 1 раз/сут. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 2% пациентов были в возрасте старше 75 лет. 50% были пациентами мужского пола; 81% - европеоидами, 14% - монголоидами и 3% - негроидами или представителями афроамериканского происхождения. На исходном уровне у пациентов средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 6 лет. Средний уровень HbA1c составлял 8,3%. А у 21% пациентов были диагностированы микрососудистые осложнения сахарного диабета. На исходном уровне 92% пациентов были с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени тяжести. У 8% пациентов была почечная недостаточность средней степени тяжести (средний показатель расчетной СКФ 86 мл/мин/1,73 м2).
В таблице 13 приведены данные по общим побочным эффектам, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные эффекты отсутствовали на исходном уровне, возникали чаще при приеме дапаглифлозина, чем при приеме плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозах 5 или 10 мг.
Таблица 13.
Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥2% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в ходе плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии.
| Побочный эффект | % пациентов | ||
| Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований | |||
| Плацебо, n=1393 | Дапаглифлозин, 5 мг, n=1145 | Дапаглифлозин, 10 мг, n=1193 | |
| Генитальные грибковые инфекции у пациентов женского пола* | 1,5 | 8,4 | 6,9 |
| Назофарингит | 6,2 | 6,6 | 6,3 |
| Инфекции мочевыводящих путей1 | 3,7 | 5,7 | 4,3 |
| Боль в спине | 3,2 | 3,1 | 4,2 |
| Учащенное мочеиспускание2 | 1,7 | 2,9 | 3,8 |
| Генитальные грибковые инфекции у пациентов мужского пола3 | 0,3 | 2,8 | 2,7 |
| Тошнота | 2,4 | 2,8 | 2,5 |
| Грипп | 2,3 | 2,7 | 2,3 |
| Дислипидемия | 1,5 | 2,1 | 2,5 |
| Запор | 1,5 | 2,2 | 1,9 |
| Дискомфорт при мочеиспускании | 0,7 | 1,6 | 2,1 |
| Боль в конечностях | 1,4 | 2,0 | 1,7 |
*Генитальные грибковые инфекции включают следующие побочные эффекты. Перечисленные в порядке убывания частоты возникновения у пациентов женского пола: вульвовагинальная грибковая инфекция. Вагинальная инфекция. Вульвовагинальный кандидоз. Вульвовагинит. Генитальная инфекция. Генитальный кандидоз. Грибковая генитальная инфекция. Вульвит. Инфекция мочеполовых путей. Абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (n для пациентов женского пола: плацебо=677, дапаглифлозин, 5 мг=581, дапаглифлозин, 10 мг=598)..
1Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные эффекты. Перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: инфекция мочевыводящих путей. Цистит. Инфекция мочевыводящих путей. Вызванная Escherichia coli. Инфекция мочеполовых путей. Пиелонефрит. Тригонит. Уретрит. Инфекция почек и простатит.
2Учащенное мочеиспускание включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: поллакиурия; полиурия и учащенное мочеиспускание. .
3Генитальные грибковые инфекции включают следующие побочные эффекты. Перечисленные в порядке убывания частоты возникновения у пациентов мужского пола: баланит. Грибковая генитальная инфекция. Кандидозный баланит. Генитальный кандидоз. Генитальная инфекция у пациентов мужского пола. Инфекция полового члена. Баланопостит. Инфекционный баланопостит. Генитальная инфекция и постит. (n для пациентов мужского пола: плацебо=716, дапаглифлозин, 5 мг=564, дапаглифлозин, 10 мг=595).
Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований применения дапаглифлозина в дозе 10 мг для контроля гликемии. Безопасность применения дапаглифлозина в дозе 10 мг также оценивали на основании данных, полученных в ходе 13 плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Эти исследования включали 3 исследования применения дапаглифлозин в качестве монотерапии, 9 исследований - в качестве добавления к основной гипогликемической терапии и исследование начальной комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином. В ходе этих 13 исследований 2360 пациентов принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз/сут при средней продолжительности воздействия 22 нед. Средний возраст пациентов составлял 59 лет, 4% пациентов были в возрасте старше 75 лет. 58% были пациентами мужского пола; 84% - европеоидами, 9% - монголоидами и 3% - негроидами или представителями афроамериканского происхождения. На исходном уровне у пациентов средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 9 лет. Средний уровень HbA1c составлял 8,2%. А у 30% пациентов были диагностированы микрососудистые осложнения сахарного диабета. На исходном уровне 88% пациентов были с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени тяжести. У 11% пациентов была почечная недостаточность средней степени тяжести (средний показатель расчетной СКФ 82 мл/мин/1,73 м2).
Снижение ОЦК. Применение дапаглифлозина вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Приведенные в таблице 14 данные по побочным эффектам. Связанным со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании. Гиповолемии. Ортостатической или артериальной гипотензии) у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Получены в ходе 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований и в ходе исследования DECLARE ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 14.
Побочные эффекты, связанные со снижением ОЦК*, которые наблюдались у пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших дапаглифлозин в ходе клинических исследований.
| Пациенты | Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований | Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований | Исследование DECLARE | ||||
| Плацебо | Дапаглифлозин, 5 мг | Дапаглифлозин, 10 мг | Плацебо | Дапаглифлозин, 10 мг | Плацебо | Дапаглифлозин, 10 мг | |
| Общая популяция, n (%) | n=1393 | n=1145 | n=1193 | n=2295 | n=2360 | n=8569 | n=8574 |
| 5 (0,4%) | 7 (0,6%) | 9 (0,8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | 207 (2,4%) | 213 (2,5%) | |
| Подгруппы пациентов, n (%) | |||||||
| Пациенты, принимающие петлевые диуретики | n=55 | n=40 | n=31 | n=267 | n=236 | n=934 | n=866 |
| 1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2,5%) | 57 (6,1%) | 57 (6,6%) | |
| Пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести с расчетной СКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м2 | n=107 | n=107 | n=89 | n=268 | n=265 | n=658 | n=604 |
| 2 (1,9%) | 1 (0,9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | 30 (4,6%) | 35 (5,8%) | |
| Пациенты в возрасте ≥65 лет | n=276 | n=216 | n=204 | n=711 | n=665 | n=3950 | n=3948 |
| 1 (0,4%) | 1 (0,5%) | 3 (1,5%) | 6 (0,8%) | 11 (1,7%) | 121 (3,1%) | 117 (3,0%) | |
*Снижение ОЦК включает сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической или артериальной гипотензии.
ГипогликемияВ таблице 15 приведены данные по показателям частоты возникновения гипогликемии в зависимости от исследования у пациентов с сахарным диабетом типа 2 ( см Клинические исследования). Гипогликемия возникала чаще, когда дапаглифлозин применяли в качестве дополнения к терапии сульфонилмочевиной или инсулином ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 15.
Частота возникновения тяжелой гипогликемии* и гипогликемии с уровнем глюкозы <54 мг/дл1 у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в ходе клинических исследований контроля гликемии.
| Показатели | Исследования, контролируемые по плацебо или действующему веществу | Дапаглифлозин, 5 мг | Дапаглифлозин, 10 мг |
| Монотерапия (24 нед) | n=75 | n=64 | n=70 |
| Тяжелая гипогликемия, n (%) | 0 | 0 | 0 |
| Уровень глюкозы <54 мг/дл, n (%) | 0 | 0 | 0 |
| Дополнительная терапия в комбинации с метформином (24 нед) | n=137 | n=137 | n=135 |
| Тяжелая гипогликемия, n (%) | 0 | 0 | 0 |
| Уровень глюкозы <54 мг/дл, n (%) | 0 | 0 | 0 |
| Дополнительная терапия в комбинации с глимепиридом (24 нед) | n=146 | n=145 | n=151 |
| Тяжелая гипогликемия, n (%) | 0 | 0 | 0 |
| Уровень глюкозы <54 мг/дл, n (%) | 1 (0,7) | 3 (2,1) | 5 (3,3) |
| Дополнительная терапия в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (24 нед) | n=109 | - | n=109 |
| Тяжелая гипогликемия, n (%) | 0 | - | 0 |
| Уровень глюкозы <54 мг/дл, n (%) | 3 (2,8) | - | 7 (6,4) |
| Дополнительная терапия в комбинации с пиоглитазоном (24 нед) | n=139 | n=141 | n=140 |
| Тяжелая гипогликемия, n (%) | 0 | 0 | 0 |
| Уровень глюкозы <54 мг/дл, n (%) | 0 | 1 (0,7) | 0 |
| Дополнительная терапия в комбинации с ингибитором ДПП-4 (24 нед) | n=226 | - | n=225 |
| Тяжелая гипогликемия, n (%) | 0 | - | 1 (0,4) |
| Уровень глюкозы <54 мг/дл, n (%) | 1 (0,4) | - | 1 (0,4) |
| Дополнительная терапия в комбинации с инсулином и терапией 1 или 2 гипогликемическими ЛС для перорального приема (24 нед) | n=197 | n=212 | n=196 |
| Тяжелая гипогликемия, n (%) | 1 (0,5) | 2 (0,9) | 2 (1,0) |
| Уровень глюкозы <54 мг/дл, n (%) | 43 (21,8) | 55 (25,9) | 45 (23,0) |
*Тяжелые эпизоды гипогликемии определялись как эпизоды серьезного нарушения сознания или поведения, требующие внешней (сторонней) помощи, и с быстрым восстановлением после вмешательства независимо от уровня глюкозы.
1Эпизоды гипогликемии с уровнем глюкозы <54 мг/дл (3 ммоль/л) определялись как подтвержденные эпизоды гипогликемии, соответствующие критериям уровня глюкозы, которые также не квалифицировались как тяжелый эпизод.
В исследовании DECLARE ( см Клинические исследования) тяжелые эпизоды гипогликемии наблюдались у 58 (0,7%) из 8574 пациентов, принимавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0%) из 8569 пациентов, принимавших плацебо.
Генитальные грибковые инфекции.
В исследованиях по контролю гликемии генитальные грибковые инфекции возникали чаще при применении дапаглифлозина. Генитальные грибковые инфекции наблюдались у 0,9% пациентов. Принимавших плацебо. У 5,7% пациентов. Принимавших дапаглифлозин в дозе 5 мг. И у 4,8% пациентов. Принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг на основании объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований. Исключение из исследования по причине возникновения генитальной инфекции произошло у 0% пациентов, принимавших плацебо, и у 0,2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг. Инфекции чаще встречались у пациентов женского, чем мужского пола ( см таблицу 13). Наиболее частыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у пациентов женского пола и баланит у пациентов мужского пола. Пациенты с генитальными грибковыми инфекциями в анамнезе подвергались более высокому риску возникновения генитальных грибковых инфекций в ходе исследования. По сравнению с пациентами без такого анамнеза (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0,8%, 5,9% и 5,0% для плацебо. Дапаглифлозина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг соответственно).В исследовании DECLARE ( см Клинические исследования) тяжелые генитальные грибковые инфекции наблюдались у <0,1% пациентов, принимавших дапаглифлозин, и <0,1% пациентов, принимавших плацебо. Генитальные грибковые инфекции. Которые привели к прекращению терапии. Наблюдались у 0,9% пациентов. Принимавших дапаглифлозин. И у <0,1% пациентов. Принимавших плацебо.
Реакции гиперчувствительности.
При применении дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность). В исследованиях по контролю гликемии тяжелые анафилактические реакции. Тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек наблюдались у 0,2% пациентов. Принимавших препарат сравнения. И у 0,3% пациентов. Принимавших дапаглифлозин. При возникновении реакций гиперчувствительности терапию дапаглифлозином следует прекратить; проводить стандартное лечение и наблюдать пациентов до исчезновения признаков и симптомов.
Кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом.
В ходе исследования DECLARE ( см Клинические исследования) о случаях возникновения диабетического кетоацидоза сообщалось у 27 из 8574 пациентов в группе дапаглифлозина, и у 12 из 8569 пациентов в группе плацебо. Такие события были равномерно распределены по всему периоду исследования.
Лабораторные исследования.
Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение показателя расчетной СКФ. В начале приема ингибиторов SGLT2, включая дапаглифлозин, наблюдается небольшое повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение показателя расчетной СКФ. Такие изменения уровня креатинина сыворотки крови и показателя расчетной СКФ обычно происходят в течение 2 нед после начала терапии, а затем стабилизируются независимо от исходного уровня функции почек. Изменения, которые не соответствуют данной схеме, должны стать поводом для дальнейшего обследования, чтобы исключить возможность острого повреждения почек ( см «Меры предосторожности»). В двух исследованиях. Включавших пациентов с сахарным диабетом типа 2 с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Резкое снижение показателя расчетной СКФ было обратимо после прекращения терапии. Что позволяет предположить. Что резкие изменения гемодинамических показателей могут играть роль в изменениях функции почек. Наблюдаемых при применении дапаглифлозина.
Повышение уровня гематокрита. На основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии у пациентов. Принимавших дапаглифлозин. Наблюдалось повышение средних показателей уровня гематокрита по сравнению с исходным уровнем в период с 1-й и до 16-й нед. Когда наблюдалась максимальная средняя разница по сравнению с исходным уровнем. На 24-й нед средние изменения уровня гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляли −0,33% в группе плацебо и 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24-й нед уровень гематокрита >55% наблюдался у 0,4% пациентов, принимавших плацебо, и у 1,3% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг.
Повышение уровня Хс-ЛПНП. На основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии. Наблюдались изменения по сравнению с исходным уровнем средних показателей липидов у пациентов. Принимавших дапаглифлозин. По сравнению с пациентами. Принимавшими плацебо. Средние процентные изменения от исходного уровня на 24-й нед составляли 0,0% по сравнению с 2,5% для общего Хс и −1,0% по сравнению с 2,9% для Хс-ЛПНП в группах плацебо и дапаглифлозина 10 мг соответственно. В исследовании DECLARE ( см Клинические исследования) средние изменения от исходного уровня через 4 года составляли 0,4 мг/дл по сравнению с −4,1 мг/дл для общего Хс и −2,5 мг/дл по сравнению с −4,4 мг/дл для Хс-ЛПНП в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно.
Снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови. В исследовании одновременной терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг с эксенатидом в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением (на фоне терапии метформином) у 4 пациентов (1,7%). Получавших одновременную терапию. Показатель уровня бикарбоната сыворотки крови был ниже или равен 13 мЭкв/л по сравнению с 1 (0,4%) пациентом в каждой из групп приема дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением ( см «Меры предосторожности»).
Исследования DAPA-HF и DELIVER у пациентов с сердечной недостаточностью.
В исследованиях DAPA-HF и DELIVER у пациентов с сердечной недостаточностью каких-либо новых побочных эффектов не наблюдалось.
Исследование DAPA-CKD у пациентов с ХПН.
В ходе исследования DAPA-CKD у пациентов с ХПН каких-либо новых побочных эффектов не наблюдалось.
Данные пострегистрационного периода.
В ходе пострегистрационного периода применения дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом наблюдались дополнительные побочные эффекты. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием дапаглифлозина.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье), уросепсис и пиелонефрит.
Со стороны обмена веществ и питания. Кетоацидоз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Острое повреждение почек.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Кожная сыпь.
Побочные эффекты Sitagliptin.
Следующие побочные реакции также описаны в разделе «Меры предосторожности»:- панкреатит;
- сердечная недостаточность;
- острая почечная недостаточность;
- гипогликемия при одновременном применении с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина;
- реакции гиперчувствительности;
- тяжелая и инвалидизирующая артралгия;
- буллезный пемфигоид.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемую при клинических испытаниях одного ЛС. Нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого ЛС. И они могут не отражать частоту. Наблюдаемую на практике.
В контролируемых клинических исследованиях применения ситаглиптина как в форме монотерапии. Так и комбинированной терапии с метформином. Пиоглитазоном или росиглитазоном и метформином. Общая частота нежелательных реакций. Гипогликемии и прекращения терапии из-за клинических нежелательных реакций была аналогична частоте в группе плацебо. При приеме ситаглиптина в комбинации с глимепиридом и метформином или только глимепиридом общая частота клинических побочных реакций была выше. Чем при приеме плацебо. Что отчасти связано с более высокой частотой возникновения гипогликемии (таблица 15). Частота прекращения лечения из-за клинических побочных реакций в группе ситаглиптина была аналогична частоте в группе плацебо.
Два плацебо-контролируемых исследования монотерапии (продолжительностью 18 и 24 нед), включали пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, ситаглиптин в дозе 200 мг/сут и плацебо. Также было проведено 5 плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии: с метформином. С пиоглитазоном. С метформином и росиглитазоном. С глимепиридом (с метформином или без него) и с инсулином (с метформином или без него). В этих исследованиях пациенты с неадекватным гликемическим контролем при стабильной дозе базовой терапии были рандомизированы в группы дополнительной терапии ситаглиптином в дозе 100 мг/сут или плацебо. Побочные реакции. За исключением возникновения гипогликемии. О которых сообщалось независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем у ≥5% пациентов. Принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут. И проявляющейся сильнее. Чем у пациентов. Принимавших плацебо. Показаны в таблице 13 для клинических исследований продолжительностью не менее 18 нед. Частота возникновения гипогликемии представлена в таблице 15.
Таблица 13.
Плацебо-контролируемые клинические исследования монотерапии ситаглиптином или дополнительной комбинированной терапии с пиоглитазоном. Метформином + росиглитазоном или глимепиридом + метформином: побочные реакции (исключая возникновение гипогликемии) наблюдавшиеся у ≥5% пациентов и проявляющиеся сильнее. Чем у пациентов в группе плацебо. Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователемa.
| Монотерапия (18 или 24 нед) | Количество пациентов, n (%) | |
| Ситаглиптин 100 мг | Плацебо | |
| n=443 | n=363 | |
| Назофарингит | 23 (5,2) | 12 (3,3) |
| В комбинации с пиоглитазоном (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + пиоглитазон | Плацебо + пиоглитазон |
| n=175 | n=178 | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 11 (6,3) | 6 (3,4) |
| Головная боль | 9 (5,1) | 7 (3,9) |
| В комбинации с метформином + росиглитазоном (18 нед) | Ситаглиптин 100 мг + метформин + росиглитазон | Плацебо + метформин + росиглитазон |
| n=181 | n=97 | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 10 (5,5) | 5 (5,2) |
| Назофарингит | 11 (6,1) | 4 (4,1) |
| В комбинации с глимепиридом (+/− метформин) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + глимепирид (+/− метформин) | Плацебо + глимепирид (+/− метформин) |
| n=222 | n=219 | |
| Назофарингит | 14 (6,3) | 10 (4,6) |
| Головная боль | 13 (5,9) | 5 (2,3) |
aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).
В 24-недельном исследовании пациентов. Получавших ситаглиптин + метформин в качестве дополнительной комбинированной терапии. Не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Принимавших плацебо. Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
В 24-недельном исследовании пациентов. Получавших ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к инсулину (с метформином или без него). Не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Получавших плацебо. За исключением гипогликемии ( см таблицу 15). Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном (таблица 13) в течение 54-й нед независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем следующие побочные реакции отмечались у ≥5% пациентов. Получавших ситаглиптин. И проявлялись сильнее. Чем у пациентов. Получавших плацебо: инфекции верхних дыхательных путей (ситаглиптин - 15,5%. Плацебо - 6,2%). Назофарингит (11,0%; 9,3%). Периферические отеки (8,3%; 5,2%) и головная боль (5,5%; 4,1%).
В объединенном анализе двух исследований монотерапии. Исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к метформину и исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону. Частота отдельных побочных реакций со стороны ЖКТ у пациентов. Получавших ситаглиптин. Была следующей: боль в животе (ситаглиптин 100 мг - 2,3%. Плацебо - 2,1%). Тошнота (1,4%; 0,6%) и диарея (3,0%; 2,3%).
В дополнительном 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин побочные реакции. Зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов. Представлены в таблице 14.
Таблица 14.
Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + метформин: побочные реакции. Зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов. Получающих комбинированную терапию (и проявляющиеся сильнее. Чем у пациентов. Получающих отдельно метформин. Ситаглиптин и плацебо)a.
| Побочная реакция | Количество пациентов, n (%) | |||
| Плацебо | Ситаглиптин, 100 мг 1 раз/сут | Метформина гидрохлорид, 500 или 1000 мг 2 раз/сутb | Ситаглиптин 50 мг 2 раз/сут + метформина гидрохлорид, 500 или 1000 мг 2 раз/сутb | |
| n=176 | n=179 | n=364b | n=372b | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 9 (5,1) | 8 (4,5) | 19 (5,2) | 23 (6,2) |
| Головная боль | 5 (2,8) | 2 (1,1) | 14 (3,8) | 22 (5,9) |
aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).
bДанные объединены для пациентов, получавших более низкие и более высокие дозы метформина.
В 24-недельном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + пиоглитазон не сообщалось о побочных реакциях (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем). Возникших у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Получавших только пиоглитазон.
У пациентов, получавших ситаглиптин, не наблюдалось клинически значимых изменений жизненно важных показателей или ЭКГ (в тч интервала QTc).
В объединенном анализе 19 двойных слепых клинических исследований. Включавших данные 10246 пациентов. Рандомизированных для получения ситаглиптина в дозе 100 мг/сут (n=5429) или соответствующего (активного или плацебо) контроля (n=4817). Частота развития острого панкреатита составила 0,1 на 100 пациенто-лет в каждой группе (4 пациента с событием на 4708 пациенто-лет для ситаглиптина и 4 пациента с событием на 3942 пациенто-лет для контроля).
Гипогликемия.
В вышеуказанных исследованиях (n=9) побочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы в крови не требовалось, хотя большинство (74%) сообщений о гипогликемии сопровождались уровнем глюкозы в крови <70 мг/дл. При одновременном применении ситаглиптина с производными сульфонилмочевины или инсулином процент пациентов с хотя бы одной побочной реакцией в виде гипогликемии был выше. Чем в соответствующей группе плацебо (таблица 15).
Таблица 15.
Частота возникновения и показатель гипогликемииa в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В которых ситаглиптин применялся в качестве дополнительной терапии к глимепириду (с метформином или без него) или инсулину (с метформином или без него). Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
| Дополнительная терапия к глимепиридам (с метформином или без него) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + глимепирид (с метформином или без него) | Плацебо + глимепирид (с метформином или без него) |
| n=222 | n=219 | |
| Общая частота, n (%) | 27 (12,2) | 4 (1,8) |
| Показатель (эпизоды/пациенто-год)b | 0,59 | 0,24 |
| Выраженное заболевание, n (%)c | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Дополнительная терапия к инсулину (с метформином или без него) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + инсулин (с метформином или без него) | Плацебо + инсулин (с метформином или без него) |
| n=322 | n=319 | |
| Общая частота, n (%) | 50 (15,5) | 25 (7,8) |
| Показатель (эпизоды/пациенто-год)b | 1,06 | 0,51 |
| Выраженное заболевание, n (%)c | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
aПобочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось. Все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению.
bИсходя из общего количества случаев ( у одного пациента может произойти несколько случаев).
cТяжелые случаи гипогликемии определялись как случаи, требующие медицинской помощи или проявляющие сниженный уровень/потерю сознания или судороги.
В объединенном анализе двух исследований монотерапии. Исследования дополнительной терапии к метформину и исследования дополнительной терапии к пиоглитазону. Общая частота побочных реакций в виде гипогликемии составила 1,2% у пациентов. Получавших ситаглиптин в дозе 100 мг. И 0,9% у пациентов. Получавших плацебо.
В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном общая частота развития гипогликемии составила 2,2% у пациентов. Получавших дополнительно ситаглиптин. И 0,0% у пациентов. Получавших дополнительно плацебо до 18-й нед. До 54-й нед общая частота развития гипогликемии составила 3,9% у пациентов, получавших дополнительно ситаглиптин, и 1,0% у пациентов, получавших дополнительно плацебо.
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин частота развития гипогликемии составила 0,6% у пациентов. Получавших плацебо, 0,6% у пациентов. Получавших ситаглиптин, 0,8% у пациентов. Получавших метформин. И 1,6% у пациентов. Получавших ситаглиптин + метформин.
В исследовании ситаглиптина в качестве начальной терапии с пиоглитазоном у одного пациента, получавшего ситаглиптин, случился тяжелый приступ гипогликемии. В других исследованиях, за исключением исследования, связанного с одновременным применением ситаглиптина с инсулином, не было зарегистрировано тяжелых приступов гипогликемии.
В дополнительном 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2. Неадекватно контролируемым метформином. Сравнивали поддерживающую терапию ситаглиптином в дозе 100 мг и отмену ситаглиптина при начале базальной терапии инсулином. Частота событий и частота документированной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови <70 мг/дл) не отличалимь между группами ситаглиптина и плацебо.
Лабораторные тесты.
В ходе клинических исследований частота лабораторных побочных реакций была одинаковой у пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг и плацебо. Наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов за счет увеличения количества нейтрофилов. Такое увеличение количества лейкоцитов (примерно на 200 клеток/мкл по сравнению с плацебо. В четырех объединенных плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Со средним исходным количеством лейкоцитов примерно 6600 клеток/мкл) не считается клинически значимым. В 12-недельном исследовании с участием 91 пациента с хронической почечной недостаточностью, 37 пациентов с умеренной почечной недостаточностью были рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 50 мг в день. А 14 пациентов с такой же степенью нарушения функции почек были рандомизированы в группу плацебо. Среднее (СО) повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось у пациентов, принимавших ситаглиптин (0,12 мг/дл (0,04) и у пациентов, принимавших плацебо (0,07 мг/дл (0,07). Клиническое значение дополнительного повышения уровня креатинина в сыворотке по сравнению с плацебо неизвестно.
Пострегистрационный период.
Дополнительные побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения ситаглиптина в качестве монотерапии и/или в сочетании с другими гипогликемическими средствами. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.
Дополнительные побочные реакции: реакции гиперчувствительности. Включая анафилаксию. Ангионевротический отек. Сыпь. Крапивницу. Кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания. Включая синдром Стивенса-Джонсона. Повышение уровня печеночных ферментов. Острый панкреатит. В тч летальный и нелетальный геморрагический и некротический панкреатит ( см «Применение»). Ухудшение функции почек. Включая острую почечную недостаточность (иногда требующую диализа) и тубулоинтерстициальный нефрит. Тяжелая и инвалидизирующая артралгия. Буллезный пемфигоид. Запор. Рвота. Головная боль. Миалгия. Боль в конечностях. Боль в спине. Зуд. Язвы во рту. Стоматит. Рабдомиолиз.