|
|
Другие названия и синонимы
Epclusa.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
J05AP55 Софосбувир и велпатасвир.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| велпатасвир | 100,0 мг |
| софосбувир | 400,0 мг |
| вспомогательные вещества | |
| ядро: коповидон; МКЦ; кроскармеллоза натрия; магния стеарат | |
| оболочка пленочная: Опадрай II розовый 85F94644 - поливиниловый спирт; титана диоксид; макрогол 3350; тальк; краситель железа оксид красный |
Описание лекарственной формы
Таблетки. Ромбовидные, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг. По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства». По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг. По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства». По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противовирусное.
Противовирусное.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита с (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК- и РНК-полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro >in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность.
В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль/л соответственно, а значения EC50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0,014-0,015 мкмоль/л. Медиана EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составила 0,062 мкмоль/л для генотипа 1a; 0,102 мкмоль/л для генотипа 1b; 0,029 мкмоль/л для генотипа 2a и 0,081 мкмоль/л для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении реже встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0,002 до 0,021 мкмоль/л. Медиана EC50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a, составила от 0,002 до 0,019 мкмоль/л.
Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявляли антагонистического действия в снижении уровня РНК ВГС в клетках репликонов.
Резистентность.
В культуре клеток.
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8,5-24-кратным повышением 50IC50.
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro >in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются М28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, с92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.
В клинических исследованиях.
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом. В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.
В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом. В ходе одного из исследований фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза + РБВ в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из 3 пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза в течение 12 или 24 недель без РБВ, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).
Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения.
Пациенты без цирроза и с компенсированным циррозом. Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70, 63 и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) у пациентов с генотипами 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A, связанным с резистентностью NS5A, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 нед (84,0% в сравнении с 96,4%).
Дети. Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза.
Перекрестная резистентность.
Данные in vitro >in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов, с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.
Дети.
Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей от 12 и <18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.
В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22,7 кг/м2 (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м2); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74, 6, 12, 2 и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.
Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на 4-й неделе развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).
Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита с (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК- и РНК-полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro >in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность.
В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль/л соответственно, а значения EC50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0,014-0,015 мкмоль/л. Медиана EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составила 0,062 мкмоль/л для генотипа 1a; 0,102 мкмоль/л для генотипа 1b; 0,029 мкмоль/л для генотипа 2a и 0,081 мкмоль/л для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении реже встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0,002 до 0,021 мкмоль/л. Медиана EC50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a, составила от 0,002 до 0,019 мкмоль/л.
Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявляли антагонистического действия в снижении уровня РНК ВГС в клетках репликонов.
Резистентность.
В культуре клеток.
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8,5-24-кратным повышением 50IC50.
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro >in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются М28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, с92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.
В клинических исследованиях.
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом. В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.
В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом. В ходе одного из исследований фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза + РБВ в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из 3 пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза в течение 12 или 24 недель без РБВ, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).
Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения.
Пациенты без цирроза и с компенсированным циррозом. Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70, 63 и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) у пациентов с генотипами 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A, связанным с резистентностью NS5A, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 нед (84,0% в сравнении с 96,4%).
Дети. Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза.
Перекрестная резистентность.
Данные in vitro >in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов, с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.
Дети.
Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей от 12 и <18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.
В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22,7 кг/м2 (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м2); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74, 6, 12, 2 и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.
Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на 4-й неделе развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).
Фармакокинетика
|
|
По результатам популяционных фармакокинетических исследований, у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 1397 и 2970 нг·ч/мл соответственно. Значения maxCmax софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC0-24 и maxCmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) были аналогичными у здоровых взрослых и пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC0-24 и maxCmax велпатасвира были соответственно на 37 и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.
Влияние приема пищи. Прием однократной дозы препарата Эпклюза с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к повышению AUC0-inf велпатасвира на 34 и 21% соответственно и к повышению maxCmax на 31 и 5% соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60 и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на maxCmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению значения maxCmax на 25 и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании фазы 3 был одинаковым у пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение. Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг (14C)-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения (14C)-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.
Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг (14C)-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения (14C)-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.
Биотрансформация. Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой-1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов сYP3A4, сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 и сYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг (14C)-софосбувира внутрь доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом изоферментов сYP2B6, сYP2C8 и сYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы в 100 мг (14C)-велпатасвира бóльшая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилась на исходную субстанцию препарата.
Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.
Выведение. После однократного приема внутрь (14C)-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения радиоактивности (14C) составила более 92%, из которой приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Бóльшую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%), и лишь 3,5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения (1/2T1/2) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза составил 0,5 и 25 ч соответственно.
После однократного приема внутрь (14C)-велпатасвира в дозе 100 мг средняя величина общего выведения радиоактивности (14C) составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета около 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью является основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный 1/2T1/2 велпатасвира после приема препарата Эпклюза составляет около 15.
Линейность/нелинейность. Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 до 1200 мг.
Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro. Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) - нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов сYP2B6, сYP2C8 и сYP3A4.
Велпатасвир является ингибитором транспортера P-gp, вCRP, OATP1B1 и OATP1B3, и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами прежде всего ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), котранспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1) или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-gp, вCRP, MRP2, вSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.
Особые группы пациентов.
Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пожилые пациенты. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Эпклюза по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в таблице 1.
Таблица 1.
Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек.
| Компоненты | Пациенты без ВГС | Пациенты, инфицированные ВГС | |||||
| Почечная недостаточность легкой степени тяжести (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин / 1,73 м2) | Почечная недостаточность средней степени тяжести (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин / 1,73 м2) | Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин / 1,73 м2) | Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо применение диализа | ||||
| Прием дозы препарата за 1 час до проведения диализа | Прием дозы препарата через 1 час после проведения диализа | ||||||
| Софосбувир | ↑ в 1,6 раза | ↑ в 2,1 раза | ↑ в 2,7 раза | ↑ в 1,3 раза | ↑ в ~2 раза | ↑ в 1,8 раза | |
| GS-331007 | ↑ в 1,9 раза | ↑ в 5,5 раза | ↑ в ≥10 раз | ↑ в ≥20 раз | ↑ в ~7 раз | ↑ в 18 раз | |
| Велпатасвир | - | - | ↑ в 1,5 раза | - | - | - | ↑ в 1,4 раза |
Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (рСКФ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.
Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.
Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).
Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза в течение 12 недель (n=59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3-й фазы.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира ( см «Способ применения и дозы»).
Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых, установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.
Дети. Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 12 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100/400 мг внутрь один раз в день, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100/400 мг внутрь один раз в день.
Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 12 лет с массой тела менее 30 кг не установлена.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
Беременность;
Детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;
Пациентам. Получающим сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин. Фенобарбитал. Фенитоин. Рифампицин. Рифабутин. Зверобой продырявленный Hypericum perforatum).
С осторожностью.
Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности. Когда необходимо проведение гемодиализа ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): дигоксин. Дабигатрана этексилат. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): лекарственные препараты. Которые являются умеренными индукторами Р-gp или изоферментов сYP (например. Эфавиренз. Модафинил. Окскарбазепин или рифапентин). Ингибиторы протонной помпы (например. Омепразол. Лансопразол. Рабепразол. Пантопразол. Эзомепразол).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): другие лекарственные препараты, содержащими софосбувир; амиодарон.
Беременность;
Детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;
Пациентам. Получающим сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин. Фенобарбитал. Фенитоин. Рифампицин. Рифабутин. Зверобой продырявленный Hypericum perforatum).
С осторожностью.
Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности. Когда необходимо проведение гемодиализа ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): дигоксин. Дабигатрана этексилат. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): лекарственные препараты. Которые являются умеренными индукторами Р-gp или изоферментов сYP (например. Эфавиренз. Модафинил. Окскарбазепин или рифапентин). Ингибиторы протонной помпы (например. Омепразол. Лансопразол. Рабепразол. Пантопразол. Эзомепразол).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): другие лекарственные препараты, содержащими софосбувир; амиодарон.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза во время беременности.
Софосбувир. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир. Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью. В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию.
Данные о влиянии препарата Эпклюза на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью ( см инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза во время беременности.
Софосбувир. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир. Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью. В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию.
Данные о влиянии препарата Эпклюза на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью ( см инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.
Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГС.
1 табл. препарата Эпклюза рекомендуется принимать 1 раз в сутки.
Таблица 2.
Рекомендуемая продолжительность лечения у взрослых при всех генотипах ВГС.
a Включает пациентов, коинфицированных ВИЧ, и пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени ( см «Особые указания»).
При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза см инструкцию по медицинскому применению РБВ для дополнительной информации. Рекомендуется принимать РБВ с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.
Таблица 3.
Рекомендации по изменению дозы РБВ для совместного приема с препаратом Эпклюза у взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени.
В том случае, если РБВ применяется для взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥75 кг).
Для изменения дозы РБВ необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего РБВ.
Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза принимать не нужно ( см «Фармакокинетика»).
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило менее 18 пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило более 18 пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза.
Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A. Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 нед ( см «Особые указания»).
Пожилые пациенты. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии недоступны ( см «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).
Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы A, в или с по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) ( см «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза оценивалась у пациентов с циррозом печени класса в по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт ( см «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).
Дети. Рекомендуемая доза препарата Эпклюза у подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет одну таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) один раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи, в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.
Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГС.
1 табл. препарата Эпклюза рекомендуется принимать 1 раз в сутки.
Таблица 2.
Рекомендуемая продолжительность лечения у взрослых при всех генотипах ВГС.
| Популяция взрослых пациентова | Продолжительность лечения |
| Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом | Эпклюза в течение 12 нед Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, с компенсированным циррозом |
| Пациенты с декомпенсированным циррозом | Эпклюза + РБВ в течение 12 нед |
a Включает пациентов, коинфицированных ВИЧ, и пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени ( см «Особые указания»).
При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза см инструкцию по медицинскому применению РБВ для дополнительной информации. Рекомендуется принимать РБВ с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.
Таблица 3.
Рекомендации по изменению дозы РБВ для совместного приема с препаратом Эпклюза у взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени.
| Пациент | Прием РБВ |
| Класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) цирроза печени у пациентов до трансплантации | 1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг |
| Класс с по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) цирроза печени у пациентов до трансплантации | Начальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина |
| Классы в или с по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) цирроза печени у пациентов после трансплантации |
В том случае, если РБВ применяется для взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥75 кг).
Для изменения дозы РБВ необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего РБВ.
Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза принимать не нужно ( см «Фармакокинетика»).
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило менее 18 пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило более 18 пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза.
Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A. Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 нед ( см «Особые указания»).
Пожилые пациенты. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии недоступны ( см «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).
Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы A, в или с по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) ( см «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза оценивалась у пациентов с циррозом печени класса в по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт ( см «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).
Дети. Рекомендуемая доза препарата Эпклюза у подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет одну таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) один раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи, в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.
Побочные эффекты
|
|
На основании объединенных данных клинических исследований фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения ≥10%), связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза.
Табличное резюме нежелательных реакций.
Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 4.
Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза.
| Частота | Нежелательная лекарственная реакция |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: | |
| Часто | Сыпьа |
| Нечасто | Ангионевротический отека |
аНежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.
Пациенты с декомпенсированным циррозом.
Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса в по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза в течение 12 недель (n=90), Эпклюза + РБВ в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза в течение 24 недель (n=90).
Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с РБВ.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 и 7% пациентов соответственно. РБВ был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.
Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность препарата Эпклюза оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Дети. Оценка безопасности применения препарата Эпклюза у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза с участием взрослых.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Нарушения сердечного ритма. Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АV) или синоатриальной блокады) при применении софосбувирсодержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи. Частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Взаимодействие
Поскольку препарат Эпклюза содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными действующими веществами по отдельности.
Возможное влияние препарата Эпклюза на другие ЛС.
Велпатасвир является ингибитором переносчика P-gp и вCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), вCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).
Возможное влияние других ЛС на препарат Эпклюза.
Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ P-gp и вCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов сYP2B6, сYP2C8 и сYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp или сильными индукторами изоферментов сYP2B6, сYP2C8 или сYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза противопоказано ( см «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp и/или изоферментов сYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими лекарственными препаратами не рекомендуется ( см С осторожностью, «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp или вCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, сYP2B6, сYP2C8 или сYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза, опосредованные ингибиторами P-gp, вCRP, OATР или сYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза может применяться совместно с ингибиторами P-gp, вCRP, OATР и изоферментов сYP.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К.
Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.
Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени.
Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.
Взаимодействие препарата Эпклюза и других ЛС.
В таблице 5 представлен список установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий ЛС (90% ДИ геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, был без изменений - «↔», повысился - «↑», понизился - «↓» в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия ЛС основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для взаимодействия ЛС, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.
Таблица 5.
Взаимодействия между препаратом Эпклюза и другими лекарственными препаратами.
aСреднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.
b Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
cПринимаемый в составе препарата Эпклюза.
dОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
fПределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
gОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.
Возможное влияние препарата Эпклюза на другие ЛС.
Велпатасвир является ингибитором переносчика P-gp и вCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), вCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).
Возможное влияние других ЛС на препарат Эпклюза.
Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ P-gp и вCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов сYP2B6, сYP2C8 и сYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp или сильными индукторами изоферментов сYP2B6, сYP2C8 или сYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза противопоказано ( см «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp и/или изоферментов сYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими лекарственными препаратами не рекомендуется ( см С осторожностью, «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp или вCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, сYP2B6, сYP2C8 или сYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза, опосредованные ингибиторами P-gp, вCRP, OATР или сYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза может применяться совместно с ингибиторами P-gp, вCRP, OATР и изоферментов сYP.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К.
Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.
Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени.
Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.
Взаимодействие препарата Эпклюза и других ЛС.
В таблице 5 представлен список установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий ЛС (90% ДИ геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, был без изменений - «↔», повысился - «↑», понизился - «↓» в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия ЛС основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для взаимодействия ЛС, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.
Таблица 5.
Взаимодействия между препаратом Эпклюза и другими лекарственными препаратами.
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/возможный механизм взаимодействия | Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% ДИ)a, b | Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза | |||
| Активный компонент | сmax | AUC | сmin | ||
| СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ | |||||
| Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением рН. ЛС, способные увеличивать рН в желудке, могут снизить концентрацию велпатасвира | |||||
| Антациды | |||||
| Например, алюминия или магния гидроксид; кальция карбонат (повышение рН желудка) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔Софосбувир ↓Велпатасвир | Рекомендуется сделать перерыв в 4 ч между приемом антацида и препарата Эпклюза | |||
| Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов | |||||
| Фамотидин (40 мг однократно)/велпатасвир/софосбувир (100/400 мг однократно)c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюзаd Циметидинe Низатидинe Ранитидинe (повышение pH желудка) | Софосбувир | ↔ | ↔ | Антагонисты H2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки | |
| Велпатасвир | ↓0,80 (0,70, 0,91) | ↓0,81 (0,71, 0,91) | |||
| Фамотидин (40 мг раз в сутки)/велпатасвир/софосбувир (100/400 мг однократно)c Фамотидин за 12 ч до препарата Эпклюзаd | ↓0,77 (0,68, 0,87) | ↓0,80 (0,73, 0,88) | |||
| ↔ | ↔ | ||||
| Ингибиторы протонной помпы | |||||
| Омепразол (20 мг 1 раз в сутки)/велпатасвир/софосбувир (100/400 мг однократно, на голодный желудок)c Омепразол одновременно с препаратом Эпклюзаd Лансопразолe Рабепразолe Пантопразолe Эзомепразолe | ↓0,66 (0,55, 0,78) | ↓0,71 (0,60, 0,83) | Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. В том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза необходимо принимать с едой, за 4 ч до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола | ||
| ↓0,63 (0,50, 0,78) | ↓0,64 (0,52, 0,79) | ||||
| Омепразол (20 мг 1 раз в сутки)/велпатасвир/софосбувир (100/400 мг однократно после еды)с Омепразол через 4 ч после приема препарата Эпклюзаd | ↓0,79 (0,68, 0,92) | ↔ | |||
| ↓0,67 (0,58, 0,78) | ↓0,74 (0,63, 0,86) | ||||
| ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | |||||
| Амиодарон | Неизвестен эффект на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира | Совместное применение амиодарона с софосбувир-содержащими режимами может приводить к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза ( см разделы «Побочные действия» и «Особые указания») | |||
| Дигоксин Дигоксин (0,25 мг однократно)f/велпатасвир (100 мг однократная доза) (ингибирование P-gp) | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался. ↔Велпатасвир | Одновременное применение препарата Эпклюза с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина | |||
| Наблюдается | ↑1,90 (1,70, 2,10) | ↑1,30 (1,10, 1,60) | |||
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ | |||||
| Дабигатрана этексилат | ↑Дабигатран | При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана | |||
| Антагонисты витамина К | Взаимодействие не исследовалось | При использовании совместно с любым антагонистом витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения препаратом Эпклюза | |||
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | |||||
| Фенитоин Фенобарбитал (индукция P-gp и изоферментов системы цитохрома) | ↓Софосбувир | Препарат Эпклюза противопоказан одновременно с фенобарбиталом и фенитоином ( см «Противопоказания») | |||
| Карбамазепин | ↓ Велпатасвир | Препарат Эпклюза противопоказан одновременно с карбамазепином ( см «Противопоказания») | |||
| Наблюдается: | ↓ 0,52 (0,43, 0,62) | ↓0,52 (0,46, 0,59) | |||
| Окскарбазепин (Индукция P-gp и изоферментов системы цитохрома) | ↓ Софосбувир | Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза с окскарбазепином может понижать концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Одновременный прием не рекомендуется ( см «Особые указания») | |||
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА | |||||
| Кетоконазол | ↔ Софосбувир | Корректировка дозы препарата Эпклюза или кетоконазола не требуется | |||
| Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки) / Велпатасвир (100 мг однократно)d (Ингибирование P-gp и изоферментов системы цитохрома) Итраконазолe Вориконазолe Позаконазолe Изавуконазолe | Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. ↔ Кетоконазол | ||||
| ↑1,30 (1,00, 1,60) | ↑1,70 (1,40, 2,20) | ||||
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА | |||||
| Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ Софосбувир (400 мг однократно)d | Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина, не изучался. ↔Рифампицин | Совместное применение препарата Эпклюза с рифампицином противопоказано ( см «Противопоказания») | |||
| ↓0,23 (0,19, 0,29) | ↓0,28 (0,24, 0,32) | ||||
| Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир (100 мг однократно) | |||||
| ↓0,29 (0,23, 0,37) | ↓0,18 (0,15, 0,22) | ||||
| Рифабутин | Совместное применение препарата Эпклюза с рифабутином противопоказано ( см «Противопоказания») | ||||
| ↓0,64 (0,53, 0,77) | ↓0,76 (0,63, 0,91) | ||||
| Рифапентин | Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза с рифапентином может снижать концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Одновременный прием не рекомендуется ( см «Особые указания») | ||||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ | |||||
| Тенофовира дизопроксила фумарат | Препарат Эпклюза продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование P-gp). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и сmax) составило около 40-80% во время совместного применения препарата Эпклюза и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабина в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек ( см «Особые указания») | ||||
| Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг 1 раз в сутки)/велпатасвир/софосбувир (100/400 мг 1 раз в сутки)c, d | Эфавиренз | ↔ | ↔ | ↔ | Совместное применение препарата Эпклюза с препаратом эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется ( см «Особые указания») |
| ↑1,4 (1,1, 1,7 | ↔ | ||||
| ↓0,53 (0,43, 0,64) | ↓0,47 (0,39, 0,57) | ↓0,43 (0,36, 0,52) | |||
| Эмтрицитабин/ рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/25/300 мг 1 раз в сутки) /велпатасвир/софосбувир (100/400 мг 1 раз в сутки)c, d | Рилпивирин | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза или эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется |
| ↔ | ↔ | ||||
| ↔ | ↔ | ↔ | |||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ | |||||
| Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки) Велпатасвир/софосбувир (100/400 мг 1 раз/сутки)c, d | Атазанавир | ↔ | ↔ | ↑1,40 (1,20, 1,60) | Корректировка дозы препарата Эпклюза, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется |
| Ритонавир | ↔ | ↑1,30 (1,50, 1,40) | |||
| ↔ | ↔ | ||||
| Велтапасвир | ↑1,60 (1,40, 1,70) | ↑2,40 (2,20, 2,60) | ↑4,0 (3,60, 4,50) | ||
| Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100/400 мг 1 раз в сутки)c, d | Дарунавир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется |
| ↔ | ↔ | ↔ | |||
| ↓0,62 (0,54, 0,71) | ↓0,72 (0,66, 0,8) | ||||
| ↓0,76 (0,65, 0,89) | ↔ | ↔ | |||
| Лопинавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг/50 мг 1 раз в сутки + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки) | Лопинавир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется |
| ↔ | ↔ | ↔ | |||
| ↓0,59 (0,49, 0,71) | ↓0,7 (0,6, 0,8) | ||||
| ↓0,7 (0,59, 0,83) | ↔ | ↑ 1,6 (1,4, 1,9) | |||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ | |||||
| Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)g + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки) | Ралтегравир | ↔ | ↔ | ↓0,79 (0,42, 1,50) | Корректировка дозы препарата Эпклюза, ралтегравира или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется |
| ↔ | ↔ | ||||
| ↔ | ↔ | ↔ | |||
| Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат (150/150/200/10 мг 1 раз в сутки) Велпатасвир/софосбувир (100/400 мг 1 раз в сутки)софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг) 1 раз в сутки) c, d | Элвитегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза или элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида фумарата не требуется |
| Кобицистат | ↔ | ↔ | ↑2,0 (1,70, 2,50) | ||
| Тенофовира алафенамид | ↔ | ↔ | |||
| ↔ | ↑1,40 (1,20, 1,50) | ||||
| ↑1,30 (1,20, 1,50) | ↑1,50 (1,40, 1,70) | ↑1,60 (1,40, 1,80) | |||
| Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (400/100 мг) 1 раз в сутки) | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза или элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется | |
| ↔ | ↔ | ↑1,7 (1,5, 1,9) | |||
| ↔ | ↔ | ||||
| ↔ | ↔ | ↑1,4 (1,2, 1,5) | |||
| Долутегравир (50 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/велтапасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) | Долутегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза или долутегравира не требуется |
| ↔ | ↔ | ||||
| ↔ | ↔ | ↔ | |||
| ЛС РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | |||||
| Зверобой продырявленный | ↓Велтапасвир | Совместное применение препарата Энклюза со зверобоем продырявленным противопоказано ( см «Противопоказания») | |||
| ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ | |||||
| Аторвастатин (40 мг однократно)/Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)d | Аторвастатин | ↑1,70 (1,50, 1,90) | ↑1,50 (1,50,1,60) | Корректировка дозы препарата Эпклюза или аторвастатина не требуется | |
| Розувастатин | Совместное применение препарата Эпклюза и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза | ||||
| Розувастатин (10 мг однократно)/ Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)d (Ингибирование OATP1B и вCRP) | ↑2,60 (2,30, 2,90) | ↑2,70 (2,50, 2,90) | |||
| Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. | |||||
| Правастатин | Корректировка дозы препарата Эпклюза или правастатина не требуется | ||||
| Правастатин (40 мг однократно)/ Велпатасвир (100 мг один раз в сутки)d (Ингибирование OATP1B) | ↑1,30 (1,10, 1,50) | ||||
| Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался | |||||
| Другие статины | ↑Статины | Взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы не могут быть исключены. При совместном применении с препаратом Эпклюза следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов | |||
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | |||||
| Метадон | Изучалось только взаимодействие с софосбувиром. ↔ Велпатасвир | Корректировка дозы препарата Эпклюза или метадона не требуется | |||
| Метадон (поддерживающая терапия метадоном (30-130 мг/сут)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)d | R-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | |
| S-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ | ↑1,30 (1,00, 1,70) | ||||
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ | |||||
| Циклоспорин (600 мг однократно)/ Софосбувир (400 мг однократная доза)f | Циклоспорин | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза или циклоспорина на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы циклоспорина и тщательный мониторинг | |
| ↑2,50 (1,90, 3,50) | ↑4,50 (3,30, 6,30) | ||||
| Циклоспорин (600 мг однократно)f/ Велпатасвир (100 мг однократно)d | ↔ | ↓0,88 (0,78, 1,00) | |||
| ↑1,60 (1,20, 2,0) | ↑2,0 (1,50, 2,70) | ||||
| Такролимус (5 мг однократно)f/ Софосбувир (400 мг однократно)d | Такролимус | ↓0,73 (0,59, 0,90) | ↑1,10 (0,84, 1,40) | Корректировка дозы препарата Эпклюза или такролимуса на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы такролимуса и тщательный мониторинг | |
| ↓0,97 (0,65, 1,40) | ↑1,10 (0,81, 1,60) | ||||
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | |||||
| Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг)/ Софосбувир (400 мг раз в сутки)d | Норэлгестромин | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется |
| Норгестрел | ↔ | ↑1,20 (0,98, 1,50) | ↑1,20 (1,0, 1,50) | ||
| Этинилэстрадиол | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ Велпатасвир (100 мг раз в сутки)d | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ | ↔ | ↔ | |||
| ↑1,40 (1,20, 1,70) | ↔ | ↓0,83 (0,65, 1,10) | |||
aСреднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.
b Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
cПринимаемый в составе препарата Эпклюза.
dОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
fПределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
gОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.
Передозировка
|
|
Специфический антидот на случай передозировки препарата Эпклюза отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации.
Лечение. Проведение общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.
Особые указания
Препарат Эпклюза не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV. Или синоатриальная блокада). Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.
Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза.
Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В). Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Пациенты с неудачей лечения по схеме, включающей NS5A. Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность. Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»). При использовании препарата Эпклюза в комбинации с РБВ у пациентов с сl креатинина <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению РБВ ( см «Фармакокинетика»).
Применение совместно с умеренными индукторами P-gp и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450. Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими препаратами не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эпклюза увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см инструкцию по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита с. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.
Цирроз класса С по классификации ЧПТ. Безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Безопасность и эффективность препарата Эпклюза у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза согласно рекомендуемому дозированию ( см «Способ применения и дозы») следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Эпклюза не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV. Или синоатриальная блокада). Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.
Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза.
Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В). Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Пациенты с неудачей лечения по схеме, включающей NS5A. Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность. Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»). При использовании препарата Эпклюза в комбинации с РБВ у пациентов с сl креатинина <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению РБВ ( см «Фармакокинетика»).
Применение совместно с умеренными индукторами P-gp и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450. Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими препаратами не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эпклюза увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см инструкцию по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита с. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.
Цирроз класса С по классификации ЧПТ. Безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Безопасность и эффективность препарата Эпклюза у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза согласно рекомендуемому дозированию ( см «Способ применения и дозы») следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Эпклюза не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Условия отпуска из аптек
|
|
RU-EPC-0344-02-2023.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
События.
Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников, носят справочно-информационный характер и не должны использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении лекарственных средств.
Официальный сайт компании РЛС. Главная энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента российского интернета. Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарственных средств, БАДов, медицинских изделий, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический справочник включает информацию о составе и форме выпуска, фармакологическом действии, показаниях к применению, противопоказаниях, побочных действиях, взаимодействии лекарств, способе применения лекарственных препаратов, фармацевтических компаниях. Лекарственный справочник содержит цены на лекарства и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России.
Запрещена передача, копирование, распространение информации без разрешения администратора сайта, а также коммерческое использование материалов. При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.
Сетевое издание «Регистр лекарственных средств России РЛС» (доменное имя сайта: rlsnet.ru) зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации: серия Эл № ФС77-85156 от 25 апреля 2023 г.
• О компании.
• Контакты.
• Реклама на сайте.
• Карта сайта.
+7 (499) 281-91-91.
Pr@rlsnet.ru.
Россия, 123007, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.
© 2000-2023. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ РЛС.
Все права защищены.
Условия использования | Политика конфиденциальности.
18+.
Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.
ОК.
×.
Войти через:
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
События.
Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников, носят справочно-информационный характер и не должны использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении лекарственных средств.
Официальный сайт компании РЛС. Главная энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента российского интернета. Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарственных средств, БАДов, медицинских изделий, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический справочник включает информацию о составе и форме выпуска, фармакологическом действии, показаниях к применению, противопоказаниях, побочных действиях, взаимодействии лекарств, способе применения лекарственных препаратов, фармацевтических компаниях. Лекарственный справочник содержит цены на лекарства и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России.
Запрещена передача, копирование, распространение информации без разрешения администратора сайта, а также коммерческое использование материалов. При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.
Сетевое издание «Регистр лекарственных средств России РЛС» (доменное имя сайта: rlsnet.ru) зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации: серия Эл № ФС77-85156 от 25 апреля 2023 г.
• О компании.
• Контакты.
• Реклама на сайте.
• Карта сайта.
+7 (499) 281-91-91.
Pr@rlsnet.ru.
Россия, 123007, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.
© 2000-2023. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ РЛС.
Все права защищены.
Условия использования | Политика конфиденциальности.
18+.
Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.
ОК.
×.
Войти через:
Противопоказания компонентов
Противопоказания Velpatasvir+Sofosbuvir.
Гиперчувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;Беременность;
Детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;
Пациентам. получающим сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин. фенобарбитал. фенитоин. рифампицин. рифабутин. зверобой продырявленный Hypericum perforatum).
С осторожностью.
Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности. когда необходимо проведение гемодиализа ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): дигоксин. дабигатрана этексилат. элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): лекарственные препараты. которые являются умеренными индукторами Р-gp или изоферментов сYP (например. эфавиренз. модафинил. окскарбазепин или рифапентин). ингибиторы протонной помпы (например. омепразол. лансопразол. рабепразол. пантопразол. эзомепразол).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»): другие лекарственные препараты, содержащими софосбувир; амиодарон.
Противопоказания Sofosbuvir.
Повышенная чувствительность к софосбувиру. беременность. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена). почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности. когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена). сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов). декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена). совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин. зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). карбамазепин. фенитоин. фенобарбитал. окскарбазепин).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Velpatasvir+Sofosbuvir.
Обзор профиля безопасности.На основании объединенных данных клинических исследований фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения ≥10%), связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза.
Табличное резюме нежелательных реакций.
Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 4.
Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза.
| Частота | Нежелательная лекарственная реакцияНарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Часто Сыпьа Нечасто Ангионевротический отека |
аНежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.
Пациенты с декомпенсированным циррозом.
Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса в по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза в течение 12 недель (n=90), Эпклюза + РБВ в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза в течение 24 недель (n=90).
Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с РБВ.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 и 7% пациентов соответственно. РБВ был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.
Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность препарата Эпклюза оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Дети. Оценка безопасности применения препарата Эпклюза у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза с участием взрослых.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Нарушения сердечного ритма. Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АV) или синоатриальной блокады) при применении софосбувирсодержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи. Частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Побочные эффекты Sofosbuvir.
Обзор профиля безопасности.Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP). которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований. соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов. получавших плацебо. 0,5% пациентов. получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед. 0% пациентов. получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 нед. 11,1% пациентов. получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед. и 2,4% пациентов. получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР. отмеченными у пациентов. получавших софосбувир и рибавирин. или софосбувир. рибавирин и пэгинтерферон альфа. были повышенная утомляемость. головная боль. тошнота и бессонница.
Ниже перечислены НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. НЛР сгруппированы по классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
- Софосбувир + рибавирин: часто - назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - снижение концентрации Hb; часто - анемия.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.
Со стороны обмена веществ и питания.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - снижение аппетита; часто - снижение массы тела.
Нарушения психики.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - бессонница; часто - депрессия.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, возбуждение.
Со стороны нервной системы.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - головная боль, часто - нарушение внимания.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: часто - неясное зрение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
- Софосбувир + рибавирин: часто - одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке.
Со стороны ЖКТ.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - тошнота; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - диарея. тошнота. рвота. часто - запор. сухость во рту. гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - повышение концентрации билирубина в крови.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
- Софосбувир + рибавирин: часто - алопеция, сухость кожи, зуд.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
- Софосбувир + рибавирин: часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в спине, мышечные спазмы.
Системные нарушения и осложнения в месте введения.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - утомляемость, раздражительность; часто - лихорадка, астения.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - озноб. утомляемость. гриппоподобное состояние. раздражительность. боль. лихорадка. часто - боль в груди. астения.
Особые группы пациентов.
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов. инфицированных только ВГС. получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.
Описание отдельных НЛР.
Брадикардия и блокада сердца. Отмечались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС. замедляющими ЧСС ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).
RxList.com.
Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах данного описания:
- тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
При совместном применении софосбувира с рибавирином или комбинацией пэгинтерферон альфа + рибавирин следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС за описанием побочных реакций. связанных с их применением.
Профиль безопасности софосбувира основан на совокупности данных клинического испытания 3-й фазы (как контролируемого, так и неконтролируемого), включавшего:
- 650 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
- 250 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 24 нед;
- 327 участников, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
- 243 участника, получавшие пэгинтерферон + рибавирин в течение 24 нед;
- 71 участник, получавший плацебо в течение 12 нед.
Доля участников. вынужденных прекратить лечение из-за побочных действий. составила 4% в группе плацебо. 1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед. <1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 24 нед 11% в группе получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед. и 2% в группе получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 15% участников 3-й фазы клинических испытаний, описанных выше. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне.
При использовании комбинации софосбувир + рибавирин чаще всего (≥20%) отмечались такие побочные реакции. как повышенная утомляемость и головная боль. при использовании комбинации софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин - повышенная утомляемость. головная боль. тошнота. бессонница и анемия.
Побочные реакции (все степени тяжести вне зависимости от причинной связи). отмечавшиеся у ≥15% участников с ВГС в любой из исследуемых групп (частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед. N=71). софосбувир + рибавирин1 (12 нед. N=650). софосбувир + рибавирин1 (24 нед. N=250). пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед. N=243) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед. N=327).
Повышенная утомляемость: 24, 38, 30, 55 и 59%.
Головная боль: 20, 24, 30, 44 и 36%.
Тошнота: 18, 22, 13, 29 и 34%.
Бессонница: 4, 15, 16, 29 и 25%.
Зуд: 8, 11, 27, 17 и 17%.
Анемия: 0, 10, 6, 12 и 21%.
Астения: 3, 6, 21, 3 и 5%.
Сыпь: 8, 8, 9, 18 и 18%.
Снижение аппетита: 10, 6, 6, 18 и 18%.
Озноб: 1, 2, 2, 18 и 17%.
Гриппоподобный синдром: 3, 3, 6, 18 и 16%.
Лихорадка: 0, 4, 4, 14 и 18%.
Диарея: 6, 9, 12, 17 и 12%.
Нейтропения: 0, <1, <1, 12 и 17%.
Миалгия: 0, 6, 9, 16 и 14%.
Раздражительность: 1, 10, 10, 16 и 13%.
1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при масcе тела ≥75 кг).
2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.
В группах с применением софосбувира большинство побочных реакций, перечисленных выше, за исключением анемии и нейтропении, были 1-й степени тяжести.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических испытаниях с частотой <1%.
Следующие побочные реакции возникали у <1% участников любого из испытаний, получавших софосбувир в составе комбинированной терапии. Эти случаи включены в описание из-за их серьезности или потенциальной связи с применением данного ЛС.
Гематологические эффекты. Панцитопения (в особенности у пациентов, получающих совместно пэгинтерферон альфа).
Психические нарушения. тяжелая депрессия (в особенности у пациентов с предшествующей историей психического заболевания), включая суицидальное мышление и суицид.
Отклонения лабораторных показателей. Изменения отдельных гематологических показателей приведены ниже. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне. Частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед. N=71). софосбувир + рибавирин1 (12 нед. N=647). софосбувир + рибавирин1 (24 нед. N=250). пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед. N=242) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед. N=327).
Hb <10 г/дл - 0. 8. 6. 14 и 23%. <8,5 г/дл - 0. 1. <1. 2 и 2%.
Нейтрофилы ≥0,5-<0,75 ×109/л - 1. <1. 0. 12 и 15%. <0,5 ×109/л - 0. <1. 0. 2 и 5%.
Тромбоциты ≥25-<50 ×109/л - 3. <1. 1. 7 и <1%. <25 ×109/л - 0. 0. 0. 0 и 0%.
1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг).
2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.
Повышение концентрации билирубина.
Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе. получавшей софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед. и наблюдалось у 1. 3 и 3% участников в группах. получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед. софосбувир + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 24 нед соответственно. Уровень билирубина достигал максимума в течение первых 1-2 нед лечения и впоследствии снижался и возвращался к исходному значению к 4-й неделе после прекращения лечения. Повышение концентрации билирубина не было связано с увеличением уровня трансаминаз.
Повышение концентрации креатинкиназы.
Уровень креатинкиназы оценивали в клинических испытаниях FISSION и NEUTRINO. Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы ≥10×ВГН наблюдались менее чем у 1. 1 и 2% участников в группах. получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед. софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 12 нед соответственно.
Повышение уровня липазы.
Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1. 2. 2 и 2% участников в группах. получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед. софосбувир + рибавирин в течение 12 нед. софосбувир + рибавирин в течение 24 нед и пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед соответственно.
Пациенты с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1.
Софосбувир применялся в комбинации с рибавирином у 223 пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Профиль безопасности софосбувира у коинфицированных пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов, инфицированных только ВГС. У 30 из 32 (94%) пациентов, получавших атазанавир в качестве компонента антиретровирусной терапии, наблюдалось повышение концентрации общего билирубина (степени тяжести 3 или 4). Ни у одного из этих пациентов не было сопутствующего увеличения уровня трансаминаз. Среди пациентов. не получавших атазанавир. повышение концентрации общего билирубина до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 2 (1,5%) человек. что было схожим с частотой данного побочного действия. наблюдавшейся в 3-й фазе клинического испытания комбинации софосбувир + рибавирин у пациентов. инфицированных только ВГС.
Постмаркетинговые наблюдения.
В период после разрешения софосбувира к медицинскому применению были идентифицированы следующие побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Сердечные расстройства. У пациентов. принимавших амиодарон. которые начинали лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия. отмечались случаи тяжелой симптоматической брадикардии ( см «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).