Другие названия и синонимы
Imfinzi.Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 30% 270173-270447₽ Ксалкори [Кризотиниб]
- 24% 111400₽ Иресса [Гефитиниб]
- 24% 555000₽ Тагриссо [Осимертиниб]
- 24% — Гефитиниб [Гефитиниб]
- Показать все
ATX код
L01FF03 Дурвалумаб.
Условия хранения
При температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Характеристика вещества
Человеческое моноклональное антитело, IgG1κ.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, интерферон-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и сD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.
Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или сD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2. Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и сD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и уменьшению размеров опухолей.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 1902 пациентов, при этом дозы варьировали от 0,1 до 20 мг/кг, а дурвалумаб вводили один раз в две, три или четыре недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 нед.
На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные о 1878 пациентах, получавших дурвалумаб в дозах ≥10 мг/кг каждые 2 нед, средний геометрический ssVss составлял 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, и на 365-й день терапии средний геометрический клиренс в равновесном состоянии (Clss) составлял 8,16 мл/ уменьшение сlss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, 1/2T1/2 составлял приблизительно 18 дней.
Особые группы пациентов.
Возраст (19-96 лет), масса тела (34-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность ЛДГ, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой (Cl креатинина 60-89 мл/мин), средней (Cl 30-59 мл/мин) степени тяжести, нарушение функции печени легкой степени (билирубин <ВГН и активность ACT >ВГН или концентрация билирубина >ВГН до 1,5×ВГН при любой активности ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.
Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (Cl креатинина 15-29 мл/мин) или функции печени средней (концентрация билирубина >1,5×ВГН до 3×ВГН и любая активность ACT) и тяжелой (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность ACT) степени на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.
Пожилой возраст. В исследовании PACIFIC (первичная популяция для оценки эффективности) коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требовалась. Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) , получавших дурвалумаб, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось различий в профилях безопасности.
Механизм действия.
Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, интерферон-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и сD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.
Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или сD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2. Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и сD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и уменьшению размеров опухолей.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 1902 пациентов, при этом дозы варьировали от 0,1 до 20 мг/кг, а дурвалумаб вводили один раз в две, три или четыре недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 нед.
На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные о 1878 пациентах, получавших дурвалумаб в дозах ≥10 мг/кг каждые 2 нед, средний геометрический ssVss составлял 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, и на 365-й день терапии средний геометрический клиренс в равновесном состоянии (Clss) составлял 8,16 мл/ уменьшение сlss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, 1/2T1/2 составлял приблизительно 18 дней.
Особые группы пациентов.
Возраст (19-96 лет), масса тела (34-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность ЛДГ, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой (Cl креатинина 60-89 мл/мин), средней (Cl 30-59 мл/мин) степени тяжести, нарушение функции печени легкой степени (билирубин <ВГН и активность ACT >ВГН или концентрация билирубина >ВГН до 1,5×ВГН при любой активности ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.
Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (Cl креатинина 15-29 мл/мин) или функции печени средней (концентрация билирубина >1,5×ВГН до 3×ВГН и любая активность ACT) и тяжелой (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность ACT) степени на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.
Пожилой возраст. В исследовании PACIFIC (первичная популяция для оценки эффективности) коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требовалась. Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) , получавших дурвалумаб, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось различий в профилях безопасности.
Показания к применению
Нерезектабельный местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дурвалумабу; нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.
При беременности и кормлении грудью
Женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и как минимум в течение 3 мес после введения последней дозы.
Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учетом механизма действия, дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности. Человеческий IgG1 проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб также проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надежной контрацепции во время терапии и как минимум в течение 3 мес после введения последней дозы.
Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований, в молоке яванских макак на 28-й день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорожденного. Тем не менее нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом, с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.
Фертильность.
Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и человека отсутствуют.
Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учетом механизма действия, дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности. Человеческий IgG1 проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб также проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надежной контрацепции во время терапии и как минимум в течение 3 мес после введения последней дозы.
Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований, в молоке яванских макак на 28-й день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорожденного. Тем не менее нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом, с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.
Фертильность.
Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и человека отсутствуют.
Побочные эффекты
Краткая характеристика профиля безопасности.
Профиль безопасности дурвалумаба был изучен в исследовании PACIFIC (n=475) у пациентов с НМРЛ, которые завершили как минимум 2 цикла одновременной химиолучевой терапии в период от 1 до 42 дней до включения в исследование. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были кашель (40,2% у пациентов, получавших дурвалумаб, и 30,3% у пациентов, получавших плацебо), инфекции верхних дыхательных путей (26,1 и 11,5%) и сыпь (21,7 и 12%). Наиболее частой нежелательной реакцией 3-4-й степеней тяжести (по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института онкологии США, версия 4.03) была пневмония (6,5% у пациентов, получавших дурвалумаб, и 5,6% у пациентов, получавших плацебо). Общая частота нежелательных реакций 3-4-й степеней тяжести у пациентов, получавших дурвалумаб, составила 12,8%, плацебо - 9,8%.
Перечень нежелательных реакций.
В таблице приведена частота нежелательных реакций у пациентов с НМРЛ в исследовании PACIFIC, независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи с приемом дурвалумаба. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (≤1/10000), частота не установлена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица.
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с НМРЛ, получавших дурвалумаб в дозе 10 мг/кг.
1 Включает ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.
2 Включает инфекцию легких, пневмоцистную пневмонию Йировеца, пневмонию, аденовирусную пневмонию, бактериальную пневмонию, ЦМВ-пневмонию, пневмонию, вызванную гемофильной палочкой, пневмонию, вызванную клебсиеллой, некротизирующую пневмонию, пневмококковую и стрептококковую пневмонию.
3 В исследовании PACIFIC фатальный пневмонит и фатальная пневмония наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших дурвалумаб, и в группе плацебо; фатальный гепатит и фатальный полимиозит были отмечены в других клинических исследованиях.
4 Включает гингивит, инфекцию полости рта, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и дентальную инфекцию.
5 Включает аутоиммунный гипотиреоз и гипотиреоз.
6 Включает гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит, подострый тиреоидит и Базедову болезнь.
7 Нежелательные реакции не наблюдались в исследовании PACIFIC, но наблюдались в других клинических исследованиях (n=1889).
8 Включает кашель и продуктивный кашель.
9 Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, боль в боковых отделах живота.
10 Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит.
11 Включает повышение активности АЛТ, ACT, печеночных ферментов и трансаминаз.
12 Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит и гепатотоксичность.
13 Включает эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь.
14 Включает генерализованный зуд и зуд.
15 Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит.
16 Включает реакции, связанные с инфузией, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Применение дурвалумаба наиболее часто связано с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Эти реакции, включая тяжелые, в большинстве случаев, разрешались после назначения соответствующей терапии или отмены применения дурвалумаба. Данные о приведенных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакциях получены из объединенной базы данных 1889 пациентов, принимавших участие в исследовании PACIFIC и двух дополнительных исследованиях (мультикогортное открытое клиническое исследование у пациентов с распространенными сóлидными опухолями и открытое исследование у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ). В этих исследованиях дурвалумаб применяли в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели. Рекомендации по лечению этих нежелательных реакций приведены в разделе «Меры предосторожности».
Иммуноопосредованный пневмонит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом (n=1889 пациентов с опухолями различных типов) иммуноопосредованный пневмонит возник у 79 (4,2%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 12 (0,6%), 4-й степени тяжести у 1 (<0,1%) и 5-й степени тяжести у 5 (0,3%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 53 дня (диапазон 1-341 день). Из этих 79 пациентов 45 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент), 2 пациента также получали инфликсимаб. Терапия дурвалумабом была отменена у 26 пациентов. Реакция разрешилась у 42 пациентов.
Иммуноопосредованный пневмонит чаще отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (10,7%), чем у других пациентов в объединенной базе данных по безопасности (2%).
В исследовании PACIFIC в группе пациентов, получавших дурвалумаб (n=475) и плацебо (n=234), иммуноопосредованный пневмонит развился соответственно у 51 (10,7%) и 16 (6,8%) пациентов, включая нежелательные реакции 3-й степени тяжести - у 8 (1,7%) и 6 (2,6%) и реакции 5-й степени тяжести (фатальные) - у 4 (0,8%) и 3 (1,3%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции у пациентов, получавших дурвалумаб, составила 53 дня (диапазон 1-341 день) и 55,5 дня в группе пациентов, получавших плацебо (диапазон 0-231 день). Из 51 пациента, получавших дурвалумаб, 44 получали терапию системными ГКС, включая 28 пациентов, получавших ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент); 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 11 из 16 пациентов получали терапию системными ГКС, включая 9 пациентов, получавших ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Реакция разрешилась у 27 пациентов, получавших дурвалумаб, и у 6 пациентов, получавших плацебо.
Иммуноопосредованный гепатит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 19 (1%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 11 (0,6%) и 5-й степени тяжести (фатальные) у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 70 дней (диапазон 15-312 дней). Из этих 19 пациентов 13 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Один пациент также получал микофенолата мофетил. Терапия дурвалумабом была прекращена у 4 пациентов. Реакция разрешилась у 12 пациентов.
Иммуноопосредованный колит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный колит или диарея были отмечены у 31 (1,6%) пациента, включая реакции 3-й степени тяжести у 6 (0,3%) и 4-й степени тяжести у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 74 дня (диапазон 1-365 дней). Из этих 31 пациентов 16 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Один пациент также получал инфликсимаб. Терапия дурвалумабом была прекращена у 8 пациентов. Реакция разрешилась у 23 пациентов.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Гипотиреоз. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 137 (7,3%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 9-378 дней). 134 из 137 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 2 - терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент) по поводу гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии дурвалумабом по причине гипотиреоза не было.
Гипертиреоз. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 34 (1,8%) пациентов. Реакций 3-й и 4-й степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 41 день (диапазон 14-195 дней). 26 из 34 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил или бета-адреноблокаторы), 12 пациентам был назначен тироксин при переходе гипертиреоза в гипотиреоз, 12 пациентов получали терапию системными ГКС, и 3 из 12 пациентов - системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Случаев прекращения терапии дурвалумабом из-за гипертиреоза не было. У 8 пациентов развился гипотиреоз в исходе гипертиреоза.
Недостаточность функции надпочечников. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 7 (0,4%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 пациента (<0,1%). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 141 день (диапазон 70-265 дней). Все 7 пациентов получали терапию системными ГКС, при этом 2 пациента - системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Случаев прекращения терапии дурвалумабом из-за недостаточности функции надпочечников не было. Явление разрешилось у 1 пациента.
Сахарный диабет типа 1. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом сахарный диабет типа 1 развился у 1 (<0,1%) пациента (3-я степень тяжести). Терапия дурвалумабом была прекращена из-за развития сахарного диабета типа 1. Время до начала реакции составило 42 дня. Пациент получал инсулинотерапию.
Гипофизит/гипопитуитаризм. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипопитуитаризм был отмечен у 1 (<0,1%) пациента (3-я степень тяжести). Этот пациент получал терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент) без прекращения терапии дурвалумабом.
Иммуноопосредованный нефрит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 3 (0,2%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 пациента (<0,1%). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 95 дней (диапазон 28-239 дней). Из них 2 (0,1%) пациента получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Терапия дурвалумабом была прекращена у всех 3 пациентов. Явление разрешилось у 2 пациентов.
Иммуноопосредованная сыпь.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованная сыпь или дерматит были отмечены у 30 (1,6%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 7 (0,4%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 74 дня (диапазон 1-365 дней). 11 из 30 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Терапия дурвалумабом была прекращена у 2 пациентов. Явление разрешилось у 18 пациентов.
Реакции, связанные с введением дурвалумаба.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом реакции, связанные с введением, были отмечены у 35 (1,9%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 5 (0,3%) пациентов.
Изменения лабораторных показателей.
В исследовании PACIFIC в группе пациентов, получавших дурвалумаб, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями: увеличение активности АЛТ - у 38,5% пациентов (все степени тяжести) и у 2,3% пациентов - 3-4-й степени тяжести, увеличение активности ACT - у 36% пациентов (все степени тяжести) и у 2,8% пациентов - 3-4-й степени тяжести, увеличение концентрации креатинина - у 16,3% (все степени тяжести), увеличение концентрации ТТГ выше ВГН и исходного значения - у 26,5% пациентов (все степени тяжести), снижение концентрации ТТГ ниже НГН и исходного значения - у 31,9% пациентов (все степени тяжести).
Образование антител.
Из 1570 пациентов, получавших дурвалумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели, антитела к дурвалумабу на фоне терапии были обнаружены у 2,9% (45/1570) пациентов. Нейтрализующие антитела были выявлены у 0,5% пациентов (8/1570). Наличие антител не оказывало клинически значимого влияния на безопасность дурвалумаба. Влияние наличия антител на эффективность не было оценено из-за ограниченного количества пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с наличием антител к дурвалумабу ожидается некоторое снижение экспозиции, однако снижение экспозиции менее чем на 30% по сравнению с ее типичным значением не считается клинически значимым.
Пожилой возраст.
В целом данные по безопасности не отличались у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста. Данные о пациентах с НМРЛ в возрасте 75 лет и старше ограничены.
Профиль безопасности дурвалумаба был изучен в исследовании PACIFIC (n=475) у пациентов с НМРЛ, которые завершили как минимум 2 цикла одновременной химиолучевой терапии в период от 1 до 42 дней до включения в исследование. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были кашель (40,2% у пациентов, получавших дурвалумаб, и 30,3% у пациентов, получавших плацебо), инфекции верхних дыхательных путей (26,1 и 11,5%) и сыпь (21,7 и 12%). Наиболее частой нежелательной реакцией 3-4-й степеней тяжести (по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института онкологии США, версия 4.03) была пневмония (6,5% у пациентов, получавших дурвалумаб, и 5,6% у пациентов, получавших плацебо). Общая частота нежелательных реакций 3-4-й степеней тяжести у пациентов, получавших дурвалумаб, составила 12,8%, плацебо - 9,8%.
Перечень нежелательных реакций.
В таблице приведена частота нежелательных реакций у пациентов с НМРЛ в исследовании PACIFIC, независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи с приемом дурвалумаба. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (≤1/10000), частота не установлена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица.
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с НМРЛ, получавших дурвалумаб в дозе 10 мг/кг.
| Системно-органный класс, нежелательные реакции и их частота | Частота реакций любой степени тяжести, % | Частота реакций 3-4-й степеней тяжести, % | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |||
| Инфекции верхних дыхательных путей1 | Очень часто | 26,1 | 0,4 |
| Пневмония2, 3 | 17,1 | 6,5 | |
| Дентальные инфекции и инфекции мягких тканей полости рта4 | Часто | 3,6 | 0 |
| Кандидоз полости рта | Часто | 3,2 | 0 |
| Грипп | Часто | 2,5 | 0 |
| Со стороны эндокринной системы | |||
| Гипотиреоз5 | 11,6 | 0,2 | |
| Гипертиреоз6 | Часто | 8,2 | 0 |
| Недостаточность функции надпочечников | Нечасто | 0,2 | 0 |
| Сахарный диабет типа 1 | 0,2 | 0,2 | |
| Гипофизит/гипопитуитаризм | Редко7 | <0,1 | <0,1 |
| Несахарный диабет | <0,1 | <0,1 | |
| Со стороны сердца | |||
| Миокардит | <0,1 | <0,1 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
| Кашель/продуктивный кашель8 | 40,2 | 0,6 | |
| Пневмонит2 | 12,6 | 1,7 | |
| Дисфония | Часто | 3,8 | 0 |
| Интерстициальная болезнь легких | 0,6 | 0 | |
| Со стороны ЖКТ | |||
| Диарея | 18,3 | 0,6 | |
| Боль в животе9 | 10,1 | 0,4 | |
| Колит10 | Часто | 1,1 | 0,2 |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| Увеличение активности ACT или АЛТ11 | Часто | 6,1 | 1,9 |
| Гепатит3,12 | 0,6 | 0 | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Сыпь13 | 21,7 | 0,6 | |
| Зуд14 | 12,4 | 0 | |
| Дерматит | Часто | 1,5 | 0 |
| Потливость в ночное время | Часто | 2,3 | 0 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | |||
| Миалгия | Часто | 8 | 0,2 |
| Миозит | 0,4 | 0 | |
| Полимиозит3 | <0,1 | <0,1 | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | |||
| Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови | Часто | 4,6 | 0,2 |
| Дизурия | Часто | 2,3 | 0 |
| Нефрит15 | 0,4 | 0 | |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | |||
| Лихорадка | 14,7 | 0,2 | |
| Периферические отеки | Часто | 7,8 | 0 |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | |||
| Реакции, связанные с введением16 | Часто | 1,9 | 0 |
1 Включает ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.
2 Включает инфекцию легких, пневмоцистную пневмонию Йировеца, пневмонию, аденовирусную пневмонию, бактериальную пневмонию, ЦМВ-пневмонию, пневмонию, вызванную гемофильной палочкой, пневмонию, вызванную клебсиеллой, некротизирующую пневмонию, пневмококковую и стрептококковую пневмонию.
3 В исследовании PACIFIC фатальный пневмонит и фатальная пневмония наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших дурвалумаб, и в группе плацебо; фатальный гепатит и фатальный полимиозит были отмечены в других клинических исследованиях.
4 Включает гингивит, инфекцию полости рта, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и дентальную инфекцию.
5 Включает аутоиммунный гипотиреоз и гипотиреоз.
6 Включает гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит, подострый тиреоидит и Базедову болезнь.
7 Нежелательные реакции не наблюдались в исследовании PACIFIC, но наблюдались в других клинических исследованиях (n=1889).
8 Включает кашель и продуктивный кашель.
9 Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, боль в боковых отделах живота.
10 Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит.
11 Включает повышение активности АЛТ, ACT, печеночных ферментов и трансаминаз.
12 Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит и гепатотоксичность.
13 Включает эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь.
14 Включает генерализованный зуд и зуд.
15 Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит.
16 Включает реакции, связанные с инфузией, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Применение дурвалумаба наиболее часто связано с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Эти реакции, включая тяжелые, в большинстве случаев, разрешались после назначения соответствующей терапии или отмены применения дурвалумаба. Данные о приведенных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакциях получены из объединенной базы данных 1889 пациентов, принимавших участие в исследовании PACIFIC и двух дополнительных исследованиях (мультикогортное открытое клиническое исследование у пациентов с распространенными сóлидными опухолями и открытое исследование у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ). В этих исследованиях дурвалумаб применяли в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели. Рекомендации по лечению этих нежелательных реакций приведены в разделе «Меры предосторожности».
Иммуноопосредованный пневмонит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом (n=1889 пациентов с опухолями различных типов) иммуноопосредованный пневмонит возник у 79 (4,2%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 12 (0,6%), 4-й степени тяжести у 1 (<0,1%) и 5-й степени тяжести у 5 (0,3%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 53 дня (диапазон 1-341 день). Из этих 79 пациентов 45 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент), 2 пациента также получали инфликсимаб. Терапия дурвалумабом была отменена у 26 пациентов. Реакция разрешилась у 42 пациентов.
Иммуноопосредованный пневмонит чаще отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (10,7%), чем у других пациентов в объединенной базе данных по безопасности (2%).
В исследовании PACIFIC в группе пациентов, получавших дурвалумаб (n=475) и плацебо (n=234), иммуноопосредованный пневмонит развился соответственно у 51 (10,7%) и 16 (6,8%) пациентов, включая нежелательные реакции 3-й степени тяжести - у 8 (1,7%) и 6 (2,6%) и реакции 5-й степени тяжести (фатальные) - у 4 (0,8%) и 3 (1,3%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции у пациентов, получавших дурвалумаб, составила 53 дня (диапазон 1-341 день) и 55,5 дня в группе пациентов, получавших плацебо (диапазон 0-231 день). Из 51 пациента, получавших дурвалумаб, 44 получали терапию системными ГКС, включая 28 пациентов, получавших ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент); 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 11 из 16 пациентов получали терапию системными ГКС, включая 9 пациентов, получавших ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Реакция разрешилась у 27 пациентов, получавших дурвалумаб, и у 6 пациентов, получавших плацебо.
Иммуноопосредованный гепатит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 19 (1%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 11 (0,6%) и 5-й степени тяжести (фатальные) у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 70 дней (диапазон 15-312 дней). Из этих 19 пациентов 13 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Один пациент также получал микофенолата мофетил. Терапия дурвалумабом была прекращена у 4 пациентов. Реакция разрешилась у 12 пациентов.
Иммуноопосредованный колит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный колит или диарея были отмечены у 31 (1,6%) пациента, включая реакции 3-й степени тяжести у 6 (0,3%) и 4-й степени тяжести у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 74 дня (диапазон 1-365 дней). Из этих 31 пациентов 16 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Один пациент также получал инфликсимаб. Терапия дурвалумабом была прекращена у 8 пациентов. Реакция разрешилась у 23 пациентов.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Гипотиреоз. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 137 (7,3%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 9-378 дней). 134 из 137 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 2 - терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент) по поводу гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии дурвалумабом по причине гипотиреоза не было.
Гипертиреоз. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 34 (1,8%) пациентов. Реакций 3-й и 4-й степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 41 день (диапазон 14-195 дней). 26 из 34 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил или бета-адреноблокаторы), 12 пациентам был назначен тироксин при переходе гипертиреоза в гипотиреоз, 12 пациентов получали терапию системными ГКС, и 3 из 12 пациентов - системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Случаев прекращения терапии дурвалумабом из-за гипертиреоза не было. У 8 пациентов развился гипотиреоз в исходе гипертиреоза.
Недостаточность функции надпочечников. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 7 (0,4%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 пациента (<0,1%). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 141 день (диапазон 70-265 дней). Все 7 пациентов получали терапию системными ГКС, при этом 2 пациента - системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Случаев прекращения терапии дурвалумабом из-за недостаточности функции надпочечников не было. Явление разрешилось у 1 пациента.
Сахарный диабет типа 1. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом сахарный диабет типа 1 развился у 1 (<0,1%) пациента (3-я степень тяжести). Терапия дурвалумабом была прекращена из-за развития сахарного диабета типа 1. Время до начала реакции составило 42 дня. Пациент получал инсулинотерапию.
Гипофизит/гипопитуитаризм. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипопитуитаризм был отмечен у 1 (<0,1%) пациента (3-я степень тяжести). Этот пациент получал терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент) без прекращения терапии дурвалумабом.
Иммуноопосредованный нефрит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 3 (0,2%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 пациента (<0,1%). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 95 дней (диапазон 28-239 дней). Из них 2 (0,1%) пациента получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Терапия дурвалумабом была прекращена у всех 3 пациентов. Явление разрешилось у 2 пациентов.
Иммуноопосредованная сыпь.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованная сыпь или дерматит были отмечены у 30 (1,6%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 7 (0,4%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 74 дня (диапазон 1-365 дней). 11 из 30 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Терапия дурвалумабом была прекращена у 2 пациентов. Явление разрешилось у 18 пациентов.
Реакции, связанные с введением дурвалумаба.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом реакции, связанные с введением, были отмечены у 35 (1,9%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 5 (0,3%) пациентов.
Изменения лабораторных показателей.
В исследовании PACIFIC в группе пациентов, получавших дурвалумаб, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями: увеличение активности АЛТ - у 38,5% пациентов (все степени тяжести) и у 2,3% пациентов - 3-4-й степени тяжести, увеличение активности ACT - у 36% пациентов (все степени тяжести) и у 2,8% пациентов - 3-4-й степени тяжести, увеличение концентрации креатинина - у 16,3% (все степени тяжести), увеличение концентрации ТТГ выше ВГН и исходного значения - у 26,5% пациентов (все степени тяжести), снижение концентрации ТТГ ниже НГН и исходного значения - у 31,9% пациентов (все степени тяжести).
Образование антител.
Из 1570 пациентов, получавших дурвалумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели, антитела к дурвалумабу на фоне терапии были обнаружены у 2,9% (45/1570) пациентов. Нейтрализующие антитела были выявлены у 0,5% пациентов (8/1570). Наличие антител не оказывало клинически значимого влияния на безопасность дурвалумаба. Влияние наличия антител на эффективность не было оценено из-за ограниченного количества пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с наличием антител к дурвалумабу ожидается некоторое снижение экспозиции, однако снижение экспозиции менее чем на 30% по сравнению с ее типичным значением не считается клинически значимым.
Пожилой возраст.
В целом данные по безопасности не отличались у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста. Данные о пациентах с НМРЛ в возрасте 75 лет и старше ограничены.
Взаимодействие
Применение системных ГКС или иммунодепрессантов до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных ГКС в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее системные ГКС и иммунодепрессанты могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций ( см «Меры предосторожности»). Формальных исследований взаимодействия дурвалумаба не проводилось. Поскольку основными путями метаболизма дурвалумаба являются протеиновый катаболизм с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишеньопосредованный клиренс, взаимодействия с другими ЛС на уровне метаболизма не ожидается.
Передозировка
Симптомы. При передозировке дурвалумаба специфическое лечение отсутствует, симптомы передозировки не установлены.
Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.
Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии продолжительностью не менее 60 мин, 1 раз в две недели.
Меры предосторожности применения
При иммуноопосредованных нежелательных реакциях рекомендуется изменение режима применения дурвалумаба и их терапия. В случаях, когда иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддаются коррекции высокими дозами системных ГКС, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
Иммуноопосредованный пневмонит.
Иммуноопосредованный пневмонит, или интерстициальная болезнь легких, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»).
Необходимо контролировать появление признаков и симптомов развития пневмонита. При подозрении на пневмонит проводят рентгенологическое исследование, рекомендуется корректировка режима терапии.
Лучевой пневмонит часто отмечается у пациентов, получающих лучевую терапию на область легких, клинические проявления пневмонита и лучевого пневмонита очень сходные. В исследовании PACIFIC у пациентов, получавших дуралумаб, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии, отмечался как иммуноопосредованный, так и лучевой пневмонит. Пневмонит или лучевой пневмонит развился у 161 (33,9%) пациентов, получавших дурвалумаб, и у 58 (24,8%) пациентов, получавших плацебо, включая реакции 3-й степени тяжести - у 16 (3,4%) и 7 (3%) и реакции 5-й степени тяжести - у 5 (1,1%) и 4 (1,7%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила в обеих группах 55 дней (диапазон 1-406 и 1-255 дней соответственно).
Иммуноопосредованный гепатит.
Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Следует контролировать показатели функции печени у пациентов до начала терапии и периодически во время терапии.
Иммуноопосредованный колит.
Иммуноопосредованный колит или диарея, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита или диареи, рекомендуется корректировка режима терапии.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Гипотиреоз. Иммуноопосредованный гипотиреоз отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала и периодически во время терапии. Рекомендуется корректировка режима терапии.
Гипертиреоз. Иммуноопосредованный гипертиреоз отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала и периодически во время терапии. Рекомендуется корректировка режима терапии.
Недостаточность функции надпочечников. Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников. Рекомендуется корректировка режима терапии у пациентов с недостаточностью функции надпочечников при наличии симптомов.
Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 1 отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета типа 1. Рекомендуется корректировка режима терапии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 при наличии симптомов.
Гипофизит/гипопитуитаризм. Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов развития гипофизита. Рекомендуется корректировка режима терапии у пациентов с гипофизитом или гипопитуитаризмом при наличии симптомов.
Иммуноопосредованный нефрит.
Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала и периодически во время терапии. Рекомендуется корректировка режима терапии у таких пациентов.
Иммуноопосредованная сыпь.
Иммуноопосредованная сыпь или дерматит, требующая применения системных ГКС и не имеющая альтернативной причины, отмечалась у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита. Рекомендуется корректировка режима терапии у таких пациентов.
Другие илшуноопосредованные нежелательные реакции.
С учетом механизма действия, при применении дурвалумаба могут возникать другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Необходимо контролировать появление их клинических признаков и симптомов. У пациентов, получавших дурвалумаб в монотерапии в клинических исследованиях (n=1889), были отмечены такие иммуноопосредованные нежелательные реакции, как миокардит (<0,1%) и миозит (0,2%). Полимиозит с летальным исходом (<0,1%) был зарегистрирован в продолжающемся клиническом исследовании.
Реакции, связанные с введением дурвалумаба.
Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов реакций, связанных с введением дурвалумаба. У пациентов, получавших дурвалумаб, отмечались тяжелые реакции, связанные с его введением ( см «Побочные действия»).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Маловероятно, что дурвалумаб оказывает влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, с учетом его фармакодинамических свойств. Однако при развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Иммуноопосредованный пневмонит.
Иммуноопосредованный пневмонит, или интерстициальная болезнь легких, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»).
Необходимо контролировать появление признаков и симптомов развития пневмонита. При подозрении на пневмонит проводят рентгенологическое исследование, рекомендуется корректировка режима терапии.
Лучевой пневмонит часто отмечается у пациентов, получающих лучевую терапию на область легких, клинические проявления пневмонита и лучевого пневмонита очень сходные. В исследовании PACIFIC у пациентов, получавших дуралумаб, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии, отмечался как иммуноопосредованный, так и лучевой пневмонит. Пневмонит или лучевой пневмонит развился у 161 (33,9%) пациентов, получавших дурвалумаб, и у 58 (24,8%) пациентов, получавших плацебо, включая реакции 3-й степени тяжести - у 16 (3,4%) и 7 (3%) и реакции 5-й степени тяжести - у 5 (1,1%) и 4 (1,7%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила в обеих группах 55 дней (диапазон 1-406 и 1-255 дней соответственно).
Иммуноопосредованный гепатит.
Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Следует контролировать показатели функции печени у пациентов до начала терапии и периодически во время терапии.
Иммуноопосредованный колит.
Иммуноопосредованный колит или диарея, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита или диареи, рекомендуется корректировка режима терапии.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Гипотиреоз. Иммуноопосредованный гипотиреоз отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала и периодически во время терапии. Рекомендуется корректировка режима терапии.
Гипертиреоз. Иммуноопосредованный гипертиреоз отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала и периодически во время терапии. Рекомендуется корректировка режима терапии.
Недостаточность функции надпочечников. Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников. Рекомендуется корректировка режима терапии у пациентов с недостаточностью функции надпочечников при наличии симптомов.
Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 1 отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета типа 1. Рекомендуется корректировка режима терапии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 при наличии симптомов.
Гипофизит/гипопитуитаризм. Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов развития гипофизита. Рекомендуется корректировка режима терапии у пациентов с гипофизитом или гипопитуитаризмом при наличии симптомов.
Иммуноопосредованный нефрит.
Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала и периодически во время терапии. Рекомендуется корректировка режима терапии у таких пациентов.
Иммуноопосредованная сыпь.
Иммуноопосредованная сыпь или дерматит, требующая применения системных ГКС и не имеющая альтернативной причины, отмечалась у пациентов, получавших дурвалумаб ( см «Побочные действия»). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита. Рекомендуется корректировка режима терапии у таких пациентов.
Другие илшуноопосредованные нежелательные реакции.
С учетом механизма действия, при применении дурвалумаба могут возникать другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Необходимо контролировать появление их клинических признаков и симптомов. У пациентов, получавших дурвалумаб в монотерапии в клинических исследованиях (n=1889), были отмечены такие иммуноопосредованные нежелательные реакции, как миокардит (<0,1%) и миозит (0,2%). Полимиозит с летальным исходом (<0,1%) был зарегистрирован в продолжающемся клиническом исследовании.
Реакции, связанные с введением дурвалумаба.
Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов реакций, связанных с введением дурвалумаба. У пациентов, получавших дурвалумаб, отмечались тяжелые реакции, связанные с его введением ( см «Побочные действия»).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Маловероятно, что дурвалумаб оказывает влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, с учетом его фармакодинамических свойств. Однако при развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Durvalumab.
Повышенная чувствительность к дурвалумабу; нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Durvalumab.
Краткая характеристика профиля безопасности.Профиль безопасности дурвалумаба был изучен в исследовании PACIFIC (n=475) у пациентов с НМРЛ, которые завершили как минимум 2 цикла одновременной химиолучевой терапии в период от 1 до 42 дней до включения в исследование. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были кашель (40,2% у пациентов. получавших дурвалумаб. и 30,3% у пациентов. получавших плацебо). инфекции верхних дыхательных путей (26,1 и 11,5%) и сыпь (21,7 и 12%). Наиболее частой нежелательной реакцией 3-4-й степеней тяжести (по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института онкологии США. версия 4,03) была пневмония (6,5% у пациентов. получавших дурвалумаб. и 5,6% у пациентов. получавших плацебо). Общая частота нежелательных реакций 3-4-й степеней тяжести у пациентов, получавших дурвалумаб, составила 12,8%, плацебо - 9,8%.
Перечень нежелательных реакций.
В таблице приведена частота нежелательных реакций у пациентов с НМРЛ в исследовании PACIFIC, независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи с приемом дурвалумаба. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (≤1/10000). частота не установлена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица.
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с НМРЛ, получавших дурвалумаб в дозе 10 мг/кг.
| Системно-органный класс, нежелательные реакции и их частота | Частота реакций любой степени тяжести, % | Частота реакций 3-4-й степеней тяжести, % | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |||
| Инфекции верхних дыхательных путей1 | Очень часто | 26,1 | 0,4 |
| Пневмония2, 3 | Очень часто | 17,1 | 6,5 |
| Дентальные инфекции и инфекции мягких тканей полости рта4 | Часто | 3,6 | 0 |
| Кандидоз полости рта | Часто | 3,2 | 0 |
| Грипп | Часто | 2,5 | 0 |
| Со стороны эндокринной системы | |||
| Гипотиреоз5 | Очень часто | 11,6 | 0,2 |
| Гипертиреоз6 | Часто | 8,2 | 0 |
| Недостаточность функции надпочечников | Нечасто | 0,2 | 0 |
| Сахарный диабет типа 1 | Нечасто | 0,2 | 0,2 |
| Гипофизит/гипопитуитаризм | Редко7 | <0,1 | <0,1 |
| Несахарный диабет | Редко7 | <0,1 | <0,1 |
| Со стороны сердца | |||
| Миокардит | Редко7 | <0,1 | <0,1 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
| Кашель/продуктивный кашель8 | Очень часто | 40,2 | 0,6 |
| Пневмонит2 | Очень часто | 12,6 | 1,7 |
| Дисфония | Часто | 3,8 | 0 |
| Интерстициальная болезнь легких | Нечасто | 0,6 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | |||
| Диарея | Очень часто | 18,3 | 0,6 |
| Боль в животе9 | Очень часто | 10,1 | 0,4 |
| Колит10 | Часто | 1,1 | 0,2 |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| Увеличение активности ACT или АЛТ11 | Часто | 6,1 | 1,9 |
| Гепатит3,12 | Нечасто | 0,6 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Сыпь13 | Очень часто | 21,7 | 0,6 |
| Зуд14 | Очень часто | 12,4 | 0 |
| Дерматит | Часто | 1,5 | 0 |
| Потливость в ночное время | Часто | 2,3 | 0 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | |||
| Миалгия | Часто | 8 | 0,2 |
| Миозит | Нечасто | 0,4 | 0 |
| Полимиозит3 | Редко7 | <0,1 | <0,1 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | |||
| Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови | Часто | 4,6 | 0,2 |
| Дизурия | Часто | 2,3 | 0 |
| Нефрит15 | Нечасто | 0,4 | 0 |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | |||
| Лихорадка | Очень часто | 14,7 | 0,2 |
| Периферические отеки | Часто | 7,8 | 0 |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | |||
| Реакции, связанные с введением16 | Часто | 1,9 | 0 |
1 Включает ларингит. назофарингит. паратонзиллярный абсцесс. фарингит. ринит. синусит. тонзиллит. трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.
2 Включает инфекцию легких. пневмоцистную пневмонию Йировеца. пневмонию. аденовирусную пневмонию. бактериальную пневмонию. ЦМВ-пневмонию. пневмонию. вызванную гемофильной палочкой. пневмонию. вызванную клебсиеллой. некротизирующую пневмонию. пневмококковую и стрептококковую пневмонию.
3 В исследовании PACIFIC фатальный пневмонит и фатальная пневмония наблюдались с одинаковой частотой у пациентов. получавших дурвалумаб. и в группе плацебо. фатальный гепатит и фатальный полимиозит были отмечены в других клинических исследованиях.
4 Включает гингивит, инфекцию полости рта, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и дентальную инфекцию.
5 Включает аутоиммунный гипотиреоз и гипотиреоз.
6 Включает гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит, подострый тиреоидит и Базедову болезнь.
7 Нежелательные реакции не наблюдались в исследовании PACIFIC, но наблюдались в других клинических исследованиях (n=1889).
8 Включает кашель и продуктивный кашель.
9 Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, боль в боковых отделах живота.
10 Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит.
11 Включает повышение активности АЛТ, ACT, печеночных ферментов и трансаминаз.
12 Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит и гепатотоксичность.
13 Включает эритематозную сыпь. генерализованную сыпь. макулезную сыпь. макулопапулезную сыпь. папулезную сыпь. зудящую сыпь. пустулезную сыпь. эритему. экзему и сыпь.
14 Включает генерализованный зуд и зуд.
15 Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит.
16 Включает реакции, связанные с инфузией, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Применение дурвалумаба наиболее часто связано с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Эти реакции, включая тяжелые, в большинстве случаев, разрешались после назначения соответствующей терапии или отмены применения дурвалумаба. Данные о приведенных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакциях получены из объединенной базы данных 1889 пациентов. принимавших участие в исследовании PACIFIC и двух дополнительных исследованиях (мультикогортное открытое клиническое исследование у пациентов с распространенными сóлидными опухолями и открытое исследование у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ). В этих исследованиях дурвалумаб применяли в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели. Рекомендации по лечению этих нежелательных реакций приведены в разделе «Меры предосторожности».
Иммуноопосредованный пневмонит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом (n=1889 пациентов с опухолями различных типов) иммуноопосредованный пневмонит возник у 79 (4,2%) пациентов. включая реакции 3-й степени тяжести у 12 (0,6%). 4-й степени тяжести у 1 (<0,1%) и 5-й степени тяжести у 5 (0,3%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 53 дня (диапазон 1-341 день). Из этих 79 пациентов 45 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент), 2 пациента также получали инфликсимаб. Терапия дурвалумабом была отменена у 26 пациентов. Реакция разрешилась у 42 пациентов.
Иммуноопосредованный пневмонит чаще отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC. завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (10,7%). чем у других пациентов в объединенной базе данных по безопасности (2%).
В исследовании PACIFIC в группе пациентов. получавших дурвалумаб (n=475) и плацебо (n=234). иммуноопосредованный пневмонит развился соответственно у 51 (10,7%) и 16 (6,8%) пациентов. включая нежелательные реакции 3-й степени тяжести - у 8 (1,7%) и 6 (2,6%) и реакции 5-й степени тяжести (фатальные) - у 4 (0,8%) и 3 (1,3%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции у пациентов, получавших дурвалумаб, составила 53 дня (диапазон 1-341 день) и 55,5 дня в группе пациентов, получавших плацебо (диапазон 0-231 день). Из 51 пациента. получавших дурвалумаб. 44 получали терапию системными ГКС. включая 28 пациентов. получавших ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 11 из 16 пациентов получали терапию системными ГКС, включая 9 пациентов, получавших ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Реакция разрешилась у 27 пациентов, получавших дурвалумаб, и у 6 пациентов, получавших плацебо.
Иммуноопосредованный гепатит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 19 (1%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 11 (0,6%) и 5-й степени тяжести (фатальные) у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 70 дней (диапазон 15-312 дней). Из этих 19 пациентов 13 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Один пациент также получал микофенолата мофетил. Терапия дурвалумабом была прекращена у 4 пациентов. Реакция разрешилась у 12 пациентов.
Иммуноопосредованный колит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный колит или диарея были отмечены у 31 (1,6%) пациента, включая реакции 3-й степени тяжести у 6 (0,3%) и 4-й степени тяжести у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 74 дня (диапазон 1-365 дней). Из этих 31 пациентов 16 получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Один пациент также получал инфликсимаб. Терапия дурвалумабом была прекращена у 8 пациентов. Реакция разрешилась у 23 пациентов.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Гипотиреоз. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 137 (7,3%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 (<0,1%) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 9-378 дней). 134 из 137 пациентов получали гормонозаместительную терапию. 2 - терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент) по поводу гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии дурвалумабом по причине гипотиреоза не было.
Гипертиреоз. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 34 (1,8%) пациентов. Реакций 3-й и 4-й степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 41 день (диапазон 14-195 дней). 26 из 34 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол. карбимазол. пропилтиоурацил или бета-адреноблокаторы). 12 пациентам был назначен тироксин при переходе гипертиреоза в гипотиреоз. 12 пациентов получали терапию системными ГКС. и 3 из 12 пациентов - системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Случаев прекращения терапии дурвалумабом из-за гипертиреоза не было. У 8 пациентов развился гипотиреоз в исходе гипертиреоза.
Недостаточность функции надпочечников. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 7 (0,4%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 пациента (<0,1%). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 141 день (диапазон 70-265 дней). Все 7 пациентов получали терапию системными ГКС, при этом 2 пациента - системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Случаев прекращения терапии дурвалумабом из-за недостаточности функции надпочечников не было. Явление разрешилось у 1 пациента.
Сахарный диабет типа 1. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом сахарный диабет типа 1 развился у 1 (<0,1%) пациента (3-я степень тяжести). Терапия дурвалумабом была прекращена из-за развития сахарного диабета типа 1. Время до начала реакции составило 42 дня. Пациент получал инсулинотерапию.
Гипофизит/гипопитуитаризм. В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный гипопитуитаризм был отмечен у 1 (<0,1%) пациента (3-я степень тяжести). Этот пациент получал терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент) без прекращения терапии дурвалумабом.
Иммуноопосредованный нефрит.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 3 (0,2%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 1 пациента (<0,1%). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 95 дней (диапазон 28-239 дней). Из них 2 (0,1%) пациента получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Терапия дурвалумабом была прекращена у всех 3 пациентов. Явление разрешилось у 2 пациентов.
Иммуноопосредованная сыпь.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом иммуноопосредованная сыпь или дерматит были отмечены у 30 (1,6%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 7 (0,4%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 74 дня (диапазон 1-365 дней). 11 из 30 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Терапия дурвалумабом была прекращена у 2 пациентов. Явление разрешилось у 18 пациентов.
Реакции, связанные с введением дурвалумаба.
В объединенной базе данных по монотерапии дурвалумабом реакции, связанные с введением, были отмечены у 35 (1,9%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 5 (0,3%) пациентов.
Изменения лабораторных показателей.
В исследовании PACIFIC в группе пациентов. получавших дурвалумаб. отмечены следующие отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями: увеличение активности АЛТ - у 38,5% пациентов (все степени тяжести) и у 2,3% пациентов - 3-4-й степени тяжести. увеличение активности ACT - у 36% пациентов (все степени тяжести) и у 2,8% пациентов - 3-4-й степени тяжести. увеличение концентрации креатинина - у 16,3% (все степени тяжести). увеличение концентрации ТТГ выше ВГН и исходного значения - у 26,5% пациентов (все степени тяжести). снижение концентрации ТТГ ниже НГН и исходного значения - у 31,9% пациентов (все степени тяжести).
Образование антител.
Из 1570 пациентов, получавших дурвалумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели, антитела к дурвалумабу на фоне терапии были обнаружены у 2,9% (45/1570) пациентов. Нейтрализующие антитела были выявлены у 0,5% пациентов (8/1570). Наличие антител не оказывало клинически значимого влияния на безопасность дурвалумаба. Влияние наличия антител на эффективность не было оценено из-за ограниченного количества пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа. у пациентов с наличием антител к дурвалумабу ожидается некоторое снижение экспозиции. однако снижение экспозиции менее чем на 30% по сравнению с ее типичным значением не считается клинически значимым.
Пожилой возраст.
В целом данные по безопасности не отличались у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста. Данные о пациентах с НМРЛ в возрасте 75 лет и старше ограничены.