Description
Аутоиммунный инсулиновый синдром. Это иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся выработкой аутоантител к инсулину с последующей гипогликемией. Данное расстройство может возникать идиопатически, на фоне приема некоторых лекарственных препаратов либо развиваться совместно с другими аутоиммунными патологиями. Клинически проявляется рецидивирующими приступами гипогликемий. Диагноз ставится на основании симптоматики, анамнеза, обнаружения антиинсулиновых антител. В качестве лечение применяется дробное питание с низким содержанием углеводов, иммуносупрессивные средства.
Additional facts
Аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС, болезнь Хирата, аутоиммунная гипогликемия) впервые был описан японским врачом Ю. Хирата в 1972 году. Заболевание является достаточно редким, его распространенность в общей популяции составляет около 0,017 случаев на 100 000 тыс. населения. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Японцы болеют гораздо чаще ⎼ почти 90% пациентов зарегистрировано в Японии. В РФ выявлено всего 6 больных. Однако ввиду легких клинических форм и склонности к спонтанным ремиссиям истинная распространенность может быть намного выше.
Reasons
Наиболее частым этиологическим фактором аутоиммунного инсулинового синдрома выступает прием определенных лекарственных препаратов, которые имеют в своей химической структуре сульфгидрильную группу. Взаимодействие сульфгидрильной группы с молекулой инсулина приводит к диссоциации дисульфидных мостиков, что изменяет иммуногенность инсулина для антигенпрезентирующих клеток и лимфоцитов. Наиболее часто отмечается развитие АИС на фоне лечения диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) тиамазолом. К другим ЛС, способным вызвать АИС относятся:
• пеницилламин;
• гидралазин;
• прокаинамид;
• глутатион;
• каптоприл;
• имипенем;
• липоевая кислота.
В некоторых случаях причина остается невыясненной. Известны маркеры генетической предрасположенности. У людей, имеющих определенные гены HLA системы - DRB1*0406, DRB1*0403 и DRB1*0407 - вероятность заболевания намного выше. Наличие данных генов может провоцировать выработку В-лимфоцитами антител к молекулам инсулина.
Также развитию болезни Хирата могут способствовать уже имеющиеся аутоиммунные заболевания. Вероятно, в таких случаях имеет место перекрестная реакция аутоантител. Патологии, при которых может возникнуть аутоиммунный инсулиновый синдром:
• Ревматоидный артрит.
• Системная красная волчанка.
• Аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото).
• Полимиозит.
• Аутоиммунный гастрит.
• Пернициозная анемия.
• пеницилламин;
• гидралазин;
• прокаинамид;
• глутатион;
• каптоприл;
• имипенем;
• липоевая кислота.
В некоторых случаях причина остается невыясненной. Известны маркеры генетической предрасположенности. У людей, имеющих определенные гены HLA системы - DRB1*0406, DRB1*0403 и DRB1*0407 - вероятность заболевания намного выше. Наличие данных генов может провоцировать выработку В-лимфоцитами антител к молекулам инсулина.
Также развитию болезни Хирата могут способствовать уже имеющиеся аутоиммунные заболевания. Вероятно, в таких случаях имеет место перекрестная реакция аутоантител. Патологии, при которых может возникнуть аутоиммунный инсулиновый синдром:
• Ревматоидный артрит.
• Системная красная волчанка.
• Аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото).
• Полимиозит.
• Аутоиммунный гастрит.
• Пернициозная анемия.
Pathogenesis
Образовавшиеся аутоантитела связываются с инсулином, приводя к его временной «деактивации». Это, в свою очередь, рефлекторно стимулирует бета-клетки островков поджелудочной железы секретировать больше инсулина. Через некоторое время происходит диссоциация комплексов с антителами и высвобождение связанного инсулина.
Возникшая таким образом высокая концентрация свободного инсулина вызывает резкое падение уровня гликемии за счет массивного перехода глюкозы в мышечную и жировую ткань, а также подавления гиперинсулинемией процессов гликогенолиза, глюконеогенеза и кетогенеза. Наиболее выраженно данная реакция происходит после приема высокоуглеводной пищи (постпрандиальная гипогликемия).
Аутоиммунный инсулиновый синдром.
Возникшая таким образом высокая концентрация свободного инсулина вызывает резкое падение уровня гликемии за счет массивного перехода глюкозы в мышечную и жировую ткань, а также подавления гиперинсулинемией процессов гликогенолиза, глюконеогенеза и кетогенеза. Наиболее выраженно данная реакция происходит после приема высокоуглеводной пищи (постпрандиальная гипогликемия).
Аутоиммунный инсулиновый синдром.
Classification
В зависимости от этиологического фактора различают следующие разновидности аутоиммунного инсулинового синдрома:
• Медикаментозно-индуцированная. Наиболее распространенная форма, встречается примерно 43% случаев.
• Идиопатическая. Возникает без видимых причин у генетически предрасположенных людей.
• Сочетание с другими АИЗ. Развивается как сопутствующая патология у больных другими аутоиммунными заболеваниями.
• Медикаментозно-индуцированная. Наиболее распространенная форма, встречается примерно 43% случаев.
• Идиопатическая. Возникает без видимых причин у генетически предрасположенных людей.
• Сочетание с другими АИЗ. Развивается как сопутствующая патология у больных другими аутоиммунными заболеваниями.
Symptoms
Основной клинический признак аутоиммунного инсулинового синдрома - повторяющиеся приступы гипогликемии. Наиболее типичной считается реактивная гипогликемия, развивающаяся через 3-5 часов после приема пищи, особенно высокоуглеводной. Пациенты жалуются на резко возникающую потливость, дрожь во всем теле, головокружение. Нередки преобморочные состояния. Из-за нехватки глюкозы в клетках центральной нервной системы появляются симптомы нейрогликопении - нарушение концентрации внимания, сонливость, дезориентация. Возможны также и спонтанные (тощаковые) приступы гипогликемии.
Possible complications
В подавляющем большинстве случаев аутоиммунный инсулиновый синдром характеризуется доброкачественным течением. Серьезные неблагоприятные последствия крайне редки. Возможны обмороки и связанные с ними падения, ушибы, переломы. Тяжелая гипогликемия может негативно сказаться на функциональности проводящей системы сердца: удлинение интервала Q-T увеличивает риск развития пароксизмальной желудочковой тахикардии. Крайне редки судороги и угнетение сознания.
Diagnostics
Больных с аутоиммунным инсулиновым синдромом курируют врачи-эндокринологи. При наличии жалоб, указывающих на постпрандиальную или спонтанную гипогликемию у человека, не страдающего сахарным диабетом, обращается внимание на его лекарственный анамнез. Обязательно уточняется, не начал ли больной за 2-3 недели до возникновения приступов принимать ЛС, которые могли бы послужить причиной развития АИС. Назначается дополнительное обследование, включающее:
• Биохимический анализ крови. Так как чаще всего встречается именно постпрандиальная гипогликемия, то наиболее информативным является проведение пролонгированного глюкозотолерантного теста либо определение гликемического профиля. Характерно снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови через 4-5 часов после принятия 75 г глюкозы. Также возможна гипогликемия натощак.
• Гормональные исследования. Уровень инсулина исследуется иммуноферментным либо радиоиммунным методом. Характерна высокая концентрация инсулина (до 1000, а иногда и до 6000 мЕд/мл) в крови в сочетании с низким или нормальным уровнем С-пептида, что свидетельствует об отсутствии введения экзогенного инсулина. Этот момент важен для дифференциальной диагностики.
• Иммунологические исследования. Выявляется высокий титр контринсулярных аутоантител (IAA), представленных иммуноглобулинами класса G.
• Биохимический анализ крови. Так как чаще всего встречается именно постпрандиальная гипогликемия, то наиболее информативным является проведение пролонгированного глюкозотолерантного теста либо определение гликемического профиля. Характерно снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови через 4-5 часов после принятия 75 г глюкозы. Также возможна гипогликемия натощак.
• Гормональные исследования. Уровень инсулина исследуется иммуноферментным либо радиоиммунным методом. Характерна высокая концентрация инсулина (до 1000, а иногда и до 6000 мЕд/мл) в крови в сочетании с низким или нормальным уровнем С-пептида, что свидетельствует об отсутствии введения экзогенного инсулина. Этот момент важен для дифференциальной диагностики.
• Иммунологические исследования. Выявляется высокий титр контринсулярных аутоантител (IAA), представленных иммуноглобулинами класса G.
Dif. diagnostics
Очень важной является дифференциальная диагностика аутоиммунного инсулинового синдрома с инсулиномой, особенно при тощаковых эпизодах гипогликемий. С целью исключения инсулиномы проводится КТ или МРТ поджелудочной железы с контрастированием, селективная ангиография ПЖ со стимуляцией кальцием.
Определение уровня гликемии.
Определение уровня гликемии.
Treatment
Больные могут проходить лечение как амбулаторно, так и в условиях стационара. В случае медикаментозно-индуцированного варианта болезни Хирата для полной нормализации уровня глюкозы и достижения ремиссии достаточно отмены приема лекарственного средства, содержащего в своем составе сульфгидрильную группу. В ситуациях, когда непрерывный прием ЛС жизненно необходим, например, при ДТЗ, проводится замена тиамазола на другой тиреостатик пропилтиоурацил (препарат без SH-группы). Помимо этого, существуют следующие методы лечения АИС:
• Диетотерапия. Пациентам назначается дробное питание. Рекомендуются частые приемы пищи небольшими порциями. Необходимо ограничить продукты с большим содержанием рафинированных углеводов (шоколад, конфеты, мороженое и пр.
• Иммуносупрессивные препараты. При неэффективности назначенной диеты могут быть применены препараты, способные подавить продукцию аутоантител - глюкокортикостероиды, цитостатики.
• Экстракорпоральная гемокоррекция. При противопоказаниях к приему вышеуказанных ЛС, для удаления из системного кровотока контринсулярных антител, проводятся сеансы плазмафереза.
• Диетотерапия. Пациентам назначается дробное питание. Рекомендуются частые приемы пищи небольшими порциями. Необходимо ограничить продукты с большим содержанием рафинированных углеводов (шоколад, конфеты, мороженое и пр.
• Иммуносупрессивные препараты. При неэффективности назначенной диеты могут быть применены препараты, способные подавить продукцию аутоантител - глюкокортикостероиды, цитостатики.
• Экстракорпоральная гемокоррекция. При противопоказаниях к приему вышеуказанных ЛС, для удаления из системного кровотока контринсулярных антител, проводятся сеансы плазмафереза.
Forecast
Аутоиммунный инсулиновый синдром, как правило, имеет благоприятный прогноз. Приблизительно в 80% случаев через несколько месяцев наступает спонтанная ремиссия. Заболевание очень хорошо поддается лечению. Летальных исходов непосредственно от болезни Хирата не зарегистрировано. К методам первичной профилактики можно отнести избегание назначения ЛС с SH-группой людям с предрасполагающими гаплотипами (HLA-DR4).
References
1. Случай из практики: особенности диагностики аутоиммунного инсулинового синдрома/ Зыкова Н. А., Игнашина Е. В., Ли Е.Д, Кугрышев В.В. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;195(11).
2. Синдром аутоиммунитета к инсулину - редкая причина развития гипогликемического синдрома/ Кузнецова Е.С., Пилипенко О.В., Меликян М.А. Проблемы Эндокринологии. 2017;63(3).
3. Аутоиммунная гипогликемия/ Юкина М.Ю., Давтян Д.А., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф. Ожирение и метаболизм. 2018;15(3).
4. Аутоиммунный инсулиновый синдром как причина гипогликемических состояний/ Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Проблемы Эндокринологии. 1997;43(4).
2. Синдром аутоиммунитета к инсулину - редкая причина развития гипогликемического синдрома/ Кузнецова Е.С., Пилипенко О.В., Меликян М.А. Проблемы Эндокринологии. 2017;63(3).
3. Аутоиммунная гипогликемия/ Юкина М.Ю., Давтян Д.А., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф. Ожирение и метаболизм. 2018;15(3).
4. Аутоиммунный инсулиновый синдром как причина гипогликемических состояний/ Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Проблемы Эндокринологии. 1997;43(4).