Некетотическая гиперглицинемия

 Некетотическая гиперглицинемия. Это ферментопатия, которая проявляется нарушениями обмена глицина и его избыточным накоплением в тканях организма. Причиной болезни выступают мутации генов GLDC, АМТ и GCSH, наследуемые по аутосомно-рецессивному пути. Патология проявляется эпилептическими приступами, гипотонусом мышц, эпизодами апноэ и летаргии. Со временем проявляются грубые нарушения интеллекта и психомоторного развития. Диагностика включает определение концентрации аминокислоты, генетическое тестирование, анализ ферментной активности в биоптатах печени. Лечение симптоматическое: препараты для снижения гиперглицинемии, антиконвульсанты, кетогенная диета.

 Некетотическая гиперглицинемия (НКГ), которую также называют глициновой энцефалопатией, принадлежит к группе редких заболеваний и встречается с частотой 1 случай на 63-76 тыс. новорожденных. Наибольшая распространенность патологии зафиксирована в Финляндии, Израиле, арабских странах. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. Несмотря на редкую встречаемость, глициновая энцефалопатия представляет значимую проблему для неонатологии и педиатрии, поскольку не имеет этиотропного лечения и сопряжена с высоким уровнем смертности.

 Заболевание возникает при нарушениях в работе ферментативной системы, расщепляющей глицин. Около 75% случаев некетотической гиперглицинемии вызвано мутациями GLDC, который расположен на коротком плече 9-й хромосомы и кодирует Р-белок GCS. Еще 20% приходится на аномалию гена АМТ (Т-белок GCS), до 1 % - на мутацию GCSH (Н-белок GCS). Оставшиеся случаи связаны с редкими типами генетических нарушений.
 Глициновая энцефалопатия имеет наследственный характер. Мутации передаются ребенку от родителей по аутосомно-рецессивному механизму. Это означает, что для развития заболевания младенец должен получить по одному аномальному гену от отца и матери, которые являются здоровыми носителями гиперглицинемии. В таком случае вероятность наследования ферментопатии составляет 25% при каждой беременности, независимо от пола ребенка.

 Расщепление глицина в норме происходит в митохондриях и требует участия сложной системы ферментов, состоящей из 4 компонентов: белок Р (пиридоксальфосфат-зависимая декарбоксилаза), белок Н (переносчик водорода), белок Т (тетрагидрофолат-зависимая аминометилтрансфераза) и белок L (липоамид-дегидрогеназа). Нарушение хотя бы одного звена приводит к избыточному накоплению аминокислоты в биологических жидкостях, органах и тканях.
 Глицин выступает одним из важнейших нейромедиаторов - веществ, которые необходимы для передачи нервных импульсов. Он обладает тормозными влияниями на спинной мозг и ствол головного мозга, что объясняет появление мышечной гипотонии и нарушения витальных функций. Одновременно с этим глицин возбуждает нейроны коры больших полушарий и подкорковых ядер, вызывая их аномальную электрическую активность.
 Глициновая энцефалопатия у ребенка.

 Глициновая энцефалопатия подразделяется на 2 клинических варианта, в зависимости от времени появления первых признаков: неонатальный, который манифестирует сразу после рождения, и инфантильный, возникающий в возрасте от 4 недель до 2 лет. В особую группу выделяют атипичную форму НКГ, которая может проявиться в любое время, даже у взрослых. В практической педиатрии чаще всего встречается классическая (неонатальная) форма гиперглицинемии.

 При неонатальной глициновой энцефалопатии первые неврологические проявления развиваются спустя 6-24 часа после рождения ребенка. У новорожденного отсутствует физиологический гипертонус мышц конечностей, руки и ноги вытянуты вдоль туловища, не наблюдаются естественные хватательные движения. Дыхание становится поверхностным, вскоре присоединяются приступы апноэ. Характерны эпизоды летаргии, угнетение сознания вплоть до комы.
 Возбуждающее действие глицина манифестирует судорожными приступами, которые протекают по типу миоклонусов - быстрых кратковременных сокращений мускулатуры, затрагивающих одну группу мышц. Реже встречаются парциальные эпилептические пароксизмы. Спустя несколько месяцев становится очевидной задержка психомоторного развития, сохранение патологических рефлексов, неспособность ребенка держать голову, переворачиваться и ползать.
 Инфантильная форма протекает легче, чем неонатальная. При этом варианте некетотической гиперглицинемии отсутствует летаргия и угнетение сознания. На первый план выходит выраженная гипотония, которая сопровождается эпилептическими приступами, нарушениями глотания. Со временем присоединяются спастические параличи, которые вызывают неестественное положение конечностей и деформации скелета.
 Атипичный вариант болезни представлен глициновой энцефалопатией с поздним началом, которая имеет более благоприятное течение. Первые проявления возникают у детей 2 лет и старше. Они представлены умеренными спастическими парезами с одной стороны тела, отставанием в интеллектуальном развитии, редкими эпилептическими приступами. Многие пациенты с некетотической гиперглицинемией страдают от нарушения мелкой моторики рук.

 Заболевание сопровождается эпилептической энцефалопатией и зачастую становится причиной летального исхода в неонатальном или младенческом возрасте. Смертельную опасность представляет легочная гипертензия и дыхательная недостаточность. У выживших детей наблюдаются грубые нарушения моторного развития, в старшем возрасте определяется умственная отсталость, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), фармакорезистентная эпилепсия.

 Дети с подозрением на врожденную ферментопатию подлежат первичному обследованию у неонатолога или педиатра в зависимости от возраста появления симптоматики, после чего направляются на консультацию к врачу-генетику. При физикальном осмотре особое внимание обращают на неврологический статус, соответствие психомоторного развития возрастной норме. Для постановки диагноза глициновой энцефалопатии показано 4-уровневое тестирование:
 • Тестирование I уровня. Проводится биохимический скрининг на уровень глицина в плазме и спинномозговой жидкости (СМЖ). Диагностическую значимость имеет повышение количества аминокислоты в крови более 30 мкмоль/л, соотношение концентрации глицина СМЖ/плазма более 0,02.
 • Тестирование II уровня. Назначается генетическое исследование биаллельных генов GLDC, AMT, GCSH, чтобы определить характерные мутации. Если анализ отрицателен, однако по клинико-лабораторным показателям вероятна некетотическая гиперглицинемия, дополнительно исследуют ген GLYT1, отвечающий за транспорт аминокислоты.
 • Тестирование III уровня. При типичной клинической картине глициновой энцефалопатии и отрицательных результатах тестов I и II уровня потребуется уточняющая диагностика. Она включает измерение активности энзима GCS в биоптатах печени.
 • Тестирование IV уровня. Сюда относят дополнительные виды исследований, которые проводятся при сомнительных результатах предыдущих тестов или при атипичном варианте течения НКГ. Пациентам могут назначать анализ С-глицина в выдыхаемом воздухе, МР-спектроскопию для измерения аминокислоты в тканях головного мозга.
 Помимо специфической диагностики, при некетотической гиперглицинемии назначают инструментальные исследования в соответствии с ведущими симптомами заболевания. Всем детям рекомендовано проведение МРТ головного мозга, которая показывает задержу миелинизации, корково-подкорковую атрофию, губчатую лейкодистрофию. Судорожный синдром - показание к эхоэнцефалографии, с помощью которой изучают церебральную электрическую активность.

 Глициновую энцефалопатию необходимо отличать от кетотических форм нарушений аминокислотного обмена, к которым относят метилмалоновую, пропионовую, изовалериановую ацидурию. Дифференциальная диагностика также проводится с недостаточностью пиридоксинфосфатоксидазы - состоянием, которое зачастую сопровождается гиперглицинемией. У новорожденных обязательно исключают гипоксически-ишемическую энцефалопатию, родовые травмы.
 Генодиагностика некетотической гиперглиценемии.

 Специфическая терапия глициновой энцефалопатии не разработана. Основу лечения составляют препараты, которые снижают количество глицина в биологических жидкостях, являются частичными антагонистами NDMA-рецепторов. Их назначают в максимально ранние сроки после постановки диагноза, чтобы по возможности уменьшить токсическое влияние аминокислоты на структуры нервной системы.
 В дополнение к вышеназванным группам препаратов при НКГ обязательно назначается противосудорожная терапия, которая улучшает качество жизни ребенка. Наибольшую эффективность в периоде новорожденности показывают медикаменты из группы бензодиазепинов. При инфантильной форме болезни более результативны барбитураты, производные гидантоина и антагонисты аспартатных рецепторов.
 В последние годы активно обсуждаются возможности нейродиетологии для уменьшения уровня глицина в организме и предупреждения тяжелых форм энцефалопатии. С этой целью разработана лечебная смесь, которая используется как основной источник питания у детей младше 12 месяцев и как дополнение к обычному рациону в возрастной группе 1-3 лет. Формула содержит все важнейшие аминокислоты, помимо глицина, чтобы позволяет избежать белковой недостаточности.
 Важную роль в увеличении эффективности антиэпилептической терапии играет кетогенная диета. Она предполагает повышенное потребление жирной пищи, ограничение уровня белков и максимальное снижение количества углеводов в ежедневном рационе. Помимо привычных продуктов питания, для соблюдения этой диеты применяются порошковые смеси, в которых содержание жиров в 3-4 раза больше, чем суммарная концентрация протеинов и углеводов.

 Неонатальная гиперглицинемия имеет неблагоприятное течение: показатель смертности в младенческом возрасте превышает 30%. У остальных детей формируются тяжелые варианты эпилепсии и задержка развития. При инфантильной и атипичной формах прогноз более благоприятный, но интеллектуальные нарушения и судорожные приступы сохраняются в течение всей жизни. Профилактика предполагает генетическое консультирование семейных пар с отягощенной наследственностью.

 1. Представления о некетотической гиперглицинемии в XXI веке/ В.М. Студеникин// Лечащий врач. 2022. №9.
 2. Глициновая энцефалопатия у новорожденных и детей раннего возраста: мировые стандарты менеджмента и собственное клиническое наблюдение/ М.А. Гончарь и соавт. Здоровье ребенка. 2018. №6.
 3. Некетотическая гиперглицинемия: случай из практики/ С. Невмержицкая// Уральский медицинский журнал. 2016. №10.
 4. Некоторые аспекты физиологической и патологической роли глицина/ Р.Ю. Данковцев, О.В. Лидохова, О.И. Губина// Тенденции развития науки и образования. 2020.

• 32% Compare Dravet syndrome
• 32% Compare Microgyria
• 31% Compare Little's disease
• 30% Compare Crabbe's disease
• Show all