Другие названия и синонимы
IPEX syndrome.
МКБ-10 коды
Описание
Синдром IPEX. Это редкое тяжелое наследственное заболевание, характеризующееся дисфункцией иммунной системы, аутоиммунным поражением эндокринных органов и кожи. Клинически это чаще всего проявляется экземоподобной или псориазоподобной сыпью, сахарным диабетом и обильной диареей. Практически любая инфекция сразу же распространяется, пока не разовьется септическое состояние. Окончательный диагноз ставится после генетического тестирования. Основной метод лечения - трансплантация стволовых клеток. Проводится иммуносупрессивная терапия, заместительная гормональная терапия и симптоматическая терапия.
Дополнительные факты
Синдром IPEX (I - иммунная дисрегуляция, P - полендокринопатия, E - энтеропатия, X - X-сцепленный) относится к группе первичных иммунодефицитов с аутоиммунным компонентом. Заболевание проявляется с рождения и без специального лечения почти всегда быстро заканчивается смертью. Впервые заболевание было описано в 1982 году. Всего во всем мире зарегистрировано около 150 клинических случаев. Информация об истинной распространенности отсутствует. Болеют только мальчики.
Причины
Заболевание возникает из-за мутации гена FOXP3, расположенного в локусе Xp11.23. Этот ген кодирует образование белка скарфина. Скарфин отвечает за созревание и функционирование особой группы Т-лимфоцитов - Т-супрессоров (CD4 +, сD25), которые подавляют чрезмерную активность клеток иммунной системы. Они регуляторы иммунного ответа.
Патогенез
В результате мутации FOXP3 нарушается регуляция иммунного ответа, исчезает самотолерантность и появляются иммунные аутоиммунные реакции. Лимфоциты начинают атаковать собственные клетки, принимая их за чужеродные. В патологическом процессе могут участвовать любые органы, чаще всего поражаются кожа, железы внутренней секреции и кишечник. Повреждение поджелудочной и щитовидной железы приводит к диабету 1 типа и гипотиреозу.
Патоморфологическое исследование кишечника обнаруживает атрофию ворсинок с мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки, некроз эпителиальных клеток и образование абсцессов крипт. Часто наблюдается панцитопения и , Снижение уровня всех форменных элементов в крови - эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Помимо аутоиммунных изменений ухудшается устойчивость к бактериальным и вирусным инфекциям.
Патоморфологическое исследование кишечника обнаруживает атрофию ворсинок с мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки, некроз эпителиальных клеток и образование абсцессов крипт. Часто наблюдается панцитопения и , Снижение уровня всех форменных элементов в крови - эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Помимо аутоиммунных изменений ухудшается устойчивость к бактериальным и вирусным инфекциям.
Классификация
Клиническое течение заболевания не всегда одинаково, что, вероятно, связано с несколькими мутациями FOXP3. Существует 2 типа синдрома IPEX:
• Классическая форма. Он характеризуется полной потерей функции белка шарфа, обширными тяжелыми симптомами и высокой смертностью в первый год жизни.
• Неполная форма. Из-за остаточного функционирования платка наблюдается более легкое моносимптомное течение с продолжительностью жизни 20-30 лет.
• Классическая форма. Он характеризуется полной потерей функции белка шарфа, обширными тяжелыми симптомами и высокой смертностью в первый год жизни.
• Неполная форма. Из-за остаточного функционирования платка наблюдается более легкое моносимптомное течение с продолжительностью жизни 20-30 лет.
Клиническая картина
Клиническое проявление наступает практически сразу после рождения. Проявления могут быть самыми разнообразными, однако существует классическая триада признаков, которая присутствует у подавляющего большинства пациентов: аутоиммунная энтеропатия (100% случаев), полиэндокринопатия (70-80% случаев), поражения кожи (65-70%). % случаев).
Самый стойкий симптом - обильная секреторная диарея, из-за которой быстро увеличивается белково-энергетическая недостаточность. Ребенок плохо набирает вес, он низкорослый. В течение первых 6 месяцев дебютирует сахарный диабет: начинает раздражать постоянная жажда, учащенное мочеиспускание, мышечная слабость.
Диабет при синдроме IPEX часто сопровождается гипотиреозом, в результате чего пациент становится вялым, сонливым и отечным, с заметной задержкой нервно-психического развития. Сыпь носит экзематозный или псориатический характер. На коже появляются красные пятна, чешуйчатые бляшки, волдыри, которые после разрыва оставляют язвы.
Отличительная особенность кожных элементов - устойчивость к лечению местными антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Из-за аутоиммунной панцитопении у пациентов часто наблюдается бледность кожи и слизистых оболочек с оттенком желтухи, носовые и десневые кровотечения и спонтанные кровоподтеки. Возможен аутоиммунный гепатит, нефропатия, реактивное увеличение селезенки и периферических лимфатических узлов.
Ассоциированные симптомы: Протеинурия.
Самый стойкий симптом - обильная секреторная диарея, из-за которой быстро увеличивается белково-энергетическая недостаточность. Ребенок плохо набирает вес, он низкорослый. В течение первых 6 месяцев дебютирует сахарный диабет: начинает раздражать постоянная жажда, учащенное мочеиспускание, мышечная слабость.
Диабет при синдроме IPEX часто сопровождается гипотиреозом, в результате чего пациент становится вялым, сонливым и отечным, с заметной задержкой нервно-психического развития. Сыпь носит экзематозный или псориатический характер. На коже появляются красные пятна, чешуйчатые бляшки, волдыри, которые после разрыва оставляют язвы.
Отличительная особенность кожных элементов - устойчивость к лечению местными антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Из-за аутоиммунной панцитопении у пациентов часто наблюдается бледность кожи и слизистых оболочек с оттенком желтухи, носовые и десневые кровотечения и спонтанные кровоподтеки. Возможен аутоиммунный гепатит, нефропатия, реактивное увеличение селезенки и периферических лимфатических узлов.
Ассоциированные симптомы: Протеинурия.
Возможные осложнения
Синдром IPEX характеризуется широким спектром осложнений. Чаще всего встречаются вторичные бактериальные или грибковые инфекции, сопровождающиеся высыпаниями. Из-за тяжелого иммунодефицита ребенок также подвержен другим инфекционным заболеваниям (пневмония, менингит, туберкулез), которые имеют тенденцию к генерализации, иногда в септическое состояние.
Другие побочные эффекты встречаются реже. Сахарный диабет новорожденных может развиться в остром и неотложном состоянии, например, при кетоацидозе или кетоацидотической коме. Возможны массивные кровотечения и кишечная непроходимость. Аутоиммунная нефропатия у взрослых может привести к хронической почечной недостаточности.
Другие побочные эффекты встречаются реже. Сахарный диабет новорожденных может развиться в остром и неотложном состоянии, например, при кетоацидозе или кетоацидотической коме. Возможны массивные кровотечения и кишечная непроходимость. Аутоиммунная нефропатия у взрослых может привести к хронической почечной недостаточности.
Диагностика
Пациенты с синдромом IPEX находятся под наблюдением педиатров и генетиков. Заподозрить заболевание помогает мужской пол ребенка, сочетание энтеропатии, эндокринопатии и высыпаний. Для подтверждения диагноза назначается обследование, включающее:
• Общие лабораторные исследования. В общем анализе крови у многих пациентов наблюдается снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Часто встречается эозинофилия. Биохимический анализ крови выявляет низкое содержание альбумина, электролитов, повышение концентрации печеночных трансаминаз, глюкозы, гликозилированного гемоглобина. В общем анализе мочи возможна протеинурия.
• Иммунологические исследования. В крови обнаруживается повышенный уровень IgE, антитела к антигенам кишечных клеток (АИЭ-75, виллин), тиреопероксидаза, тиреоглобулин, бета-клетки поджелудочной железы, глутаматдегидрогеназа, тирозинфосфатаза. Иммунограмма характеризуется снижением иммунорегуляторного индекса (CD4 + / сD8 +).
• генетические исследования. Основной анализ, который позволит достоверно поставить диагноз синдрома IPEX. Мутация гена FOXP3 обнаруживается с помощью полимеразной цепной реакции.
Дифференциальная диагностика проводится при наследственных первичных иммунодефицитах (синдром Вискотта-Олдрича, синдром ДиДжорджи), генетических нарушениях обмена веществ, аутоиммунном полигландулярном синдроме. Изолированная аутоиммунная энтеропатия с моносимптоматическим течением требует дифференциальной диагностики с пищевой непереносимостью (целиакия), инфекционной диареей, гормонопродуцирующими опухолями (гастриномами, VIPомами).
• Общие лабораторные исследования. В общем анализе крови у многих пациентов наблюдается снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Часто встречается эозинофилия. Биохимический анализ крови выявляет низкое содержание альбумина, электролитов, повышение концентрации печеночных трансаминаз, глюкозы, гликозилированного гемоглобина. В общем анализе мочи возможна протеинурия.
• Иммунологические исследования. В крови обнаруживается повышенный уровень IgE, антитела к антигенам кишечных клеток (АИЭ-75, виллин), тиреопероксидаза, тиреоглобулин, бета-клетки поджелудочной железы, глутаматдегидрогеназа, тирозинфосфатаза. Иммунограмма характеризуется снижением иммунорегуляторного индекса (CD4 + / сD8 +).
• генетические исследования. Основной анализ, который позволит достоверно поставить диагноз синдрома IPEX. Мутация гена FOXP3 обнаруживается с помощью полимеразной цепной реакции.
Дифференциальная диагностика проводится при наследственных первичных иммунодефицитах (синдром Вискотта-Олдрича, синдром ДиДжорджи), генетических нарушениях обмена веществ, аутоиммунном полигландулярном синдроме. Изолированная аутоиммунная энтеропатия с моносимптоматическим течением требует дифференциальной диагностики с пищевой непереносимостью (целиакия), инфекционной диареей, гормонопродуцирующими опухолями (гастриномами, VIPомами).
Лечение
Больные подлежат принудительной госпитализации. На момент постановки диагноза из-за тяжелой формы мальабсорбции требуется парентеральное питание и инфузии альбумина. Трансплантация стволовых клеток костного мозга признана единственным эффективным методом лечения. Ранняя ТГСК предотвращает развитие осложнений. Медикаментозное лечение носит поддерживающий и симптоматический характер:
• Иммунодепрессанты. Для подавления аутоиммунного поражения внутренних органов используются глюкокортикоиды (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, тамоксифен), антицитокиновые препараты (инфликсимаб). Эффективность перечисленных препаратов часто бывает недостаточной.
• Гормональные агенты. Для лечения сахарного диабета уколы инсулина назначают пожизненно. Подбор препаратов короткого и длительного действия осуществляется строго индивидуально. Чтобы контролировать эффективность лечения, регулярно контролируют гликированный гемоглобин. При развитии гипотиреоза применяют L-тироксин под контролем уровня ТТГ.
• Иммунодепрессанты. Для подавления аутоиммунного поражения внутренних органов используются глюкокортикоиды (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, тамоксифен), антицитокиновые препараты (инфликсимаб). Эффективность перечисленных препаратов часто бывает недостаточной.
• Гормональные агенты. Для лечения сахарного диабета уколы инсулина назначают пожизненно. Подбор препаратов короткого и длительного действия осуществляется строго индивидуально. Чтобы контролировать эффективность лечения, регулярно контролируют гликированный гемоглобин. При развитии гипотиреоза применяют L-тироксин под контролем уровня ТТГ.
Прогноз
Синдром IPEX - серьезное заболевание. При классической форме без своевременной диагностики и трансплантации костного мозга смерть в конце первого года жизни наступает почти в 100% случаев. Основные причины смерти - широко распространенные вирусные и бактериальные инфекции. Сообщалось о летальных исходах, связанных с вакцинацией.
Продолжительность жизни людей с неполным нарушением иммунной регуляции составляет от 20 до 30 лет. Единственный метод профилактики - это пренатальная диагностика - молекулярно-генетическое исследование образца ворсинок хориона. Анализ назначают в тех случаях, когда мутация FOXP3 обнаружена у близких родственников.
Продолжительность жизни людей с неполным нарушением иммунной регуляции составляет от 20 до 30 лет. Единственный метод профилактики - это пренатальная диагностика - молекулярно-генетическое исследование образца ворсинок хориона. Анализ назначают в тех случаях, когда мутация FOXP3 обнаружена у близких родственников.
Список литературы
1. Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome: A Paradigm of Immunodefi ciency with Autoimmunity/ вarzaghi F, Passerini L, вacchetta R. Frontiers in Immunology - 2012 - №3.
2. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy/ Powell вR, вuist NRM, Stenzel P. The Journal of Pediatrics - 1982 - №5.
3. Первичные дефекты иммунной системы, являющиеся следствием иммунной дисрегуляции/ Пашанов Е.Д., Румянцев А.Г. 2008.
4. Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEXсиндром): описание клинического случая и краткий обзор литературы/ Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н. Проблемы эндокринологии - 2014 - Т.60, №5.
2. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy/ Powell вR, вuist NRM, Stenzel P. The Journal of Pediatrics - 1982 - №5.
3. Первичные дефекты иммунной системы, являющиеся следствием иммунной дисрегуляции/ Пашанов Е.Д., Румянцев А.Г. 2008.
4. Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEXсиндром): описание клинического случая и краткий обзор литературы/ Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н. Проблемы эндокринологии - 2014 - Т.60, №5.