Другие названия и синонимы
Cytokine storm, Гиперцитокинемия, Цитокиновая буря.
Описание
Цитокиновый шторм. Это особенно тяжелая форма системной воспалительной реакции, характеризующаяся чрезмерной активацией иммунокомпетентных клеток и выработкой большого количества воспалительных цитокинов. Может развиться при сепсисе, вирусных инфекциях (грипп, коронавирусная инфекция, лихорадка Эбола), отторжении пересаженного органа Основными клиническими симптомами являются лихорадка, головная боль, боли в пояснице, одышка. Диагноз ставится при обнаружении высокой концентрации цитокинов сыворотки - TNF-α, IL-6, IFN-γ. В лечении используются моноклональные антитела, блокаторы интерлейкинов, иммуноглобулины.
Дополнительные факты
Термин «цитокиновый шторм» (син. сytokine storm, гиперцитокинемия) впервые использовал американский гематолог-онколог Джеймс Феррара в 1993 году при изучении реакции отторжения трансплантата. В большинстве случаев гиперцитокинемия представляет гораздо большую угрозу для жизни человека, чем болезнь, в которую она превратилась. Гиперцитокинемия связана с тяжелым заболеванием и сама по себе считается прогностическим фактором плохого прогноза. Цитокиновый шторм - довольно редкое явление, и точные эпидемиологические данные о его распространенности отсутствуют.
Причины
Пока, несмотря на многочисленные исследования, точный этиологический фактор, запускающий каскад патологических реакций цитокинового шторма, не установлен. Предполагается, что прямой причиной высвобождения цитокинов является активация Toll-подобных рецепторов (TLR) мононуклеарных клеток.
Не исключена роль генетической предрасположенности (например, сверхэкспрессия рецепторов на поверхности иммунных клеток). Заболевания и состояния, при которых может возникнуть потенциально смертельная гиперцитокинемия, перечислены ниже:
• Вирусные инфекции. Довольно часто цитокиновый шторм возникает при хронических сложных формах птичьего гриппа (H5N1) и свиного гриппа (H1N1). Наиболее актуальной проблемой в настоящее время является гиперцитокинемия в тяжелой форме коронавирусной инфекции сOVID-19, связанной с пневмонией и дыхательной недостаточностью. Летальные случаи этого заболевания связаны с развитием цитокинового шторма.
• Сепсис и септический шок. Повышение уровня цитокинов считается одним из основных звеньев патогенеза при генерализации бактериальных грибковых инфекций - стафилококков, стрептококков, кандидоза.
• Онкологические заболевания. Буря цитокинов наблюдается в терминальной стадии онкогематологических заболеваний - лейкемии, лимфоме.
• Трансплантация органа. Гиперцитокинемия лежит в основе отторжения трансплантированного органа, реакции «трансплантат против хозяина» во время трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в костный мозг.
• Экстракорпоральное оплодотворение. Активация Т-лимфоцитов, NK-клеток с избыточной выработкой цитокинов может наблюдаться после искусственного оплодотворения (имплантация эмбрионов в стенку матки) и вызывать выкидыш или преждевременные роды.
• Разные причины. Острый панкреатит с некрозом поджелудочной железы, печеночной энцефалопатией, тяжелые формы бронхиальной астмы, устойчивые к терапии глюкокортикоидами и бронхолитиками. Цитокиновый шторм при этих заболеваниях встречается крайне редко.
Не исключена роль генетической предрасположенности (например, сверхэкспрессия рецепторов на поверхности иммунных клеток). Заболевания и состояния, при которых может возникнуть потенциально смертельная гиперцитокинемия, перечислены ниже:
• Вирусные инфекции. Довольно часто цитокиновый шторм возникает при хронических сложных формах птичьего гриппа (H5N1) и свиного гриппа (H1N1). Наиболее актуальной проблемой в настоящее время является гиперцитокинемия в тяжелой форме коронавирусной инфекции сOVID-19, связанной с пневмонией и дыхательной недостаточностью. Летальные случаи этого заболевания связаны с развитием цитокинового шторма.
• Сепсис и септический шок. Повышение уровня цитокинов считается одним из основных звеньев патогенеза при генерализации бактериальных грибковых инфекций - стафилококков, стрептококков, кандидоза.
• Онкологические заболевания. Буря цитокинов наблюдается в терминальной стадии онкогематологических заболеваний - лейкемии, лимфоме.
• Трансплантация органа. Гиперцитокинемия лежит в основе отторжения трансплантированного органа, реакции «трансплантат против хозяина» во время трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в костный мозг.
• Экстракорпоральное оплодотворение. Активация Т-лимфоцитов, NK-клеток с избыточной выработкой цитокинов может наблюдаться после искусственного оплодотворения (имплантация эмбрионов в стенку матки) и вызывать выкидыш или преждевременные роды.
• Разные причины. Острый панкреатит с некрозом поджелудочной железы, печеночной энцефалопатией, тяжелые формы бронхиальной астмы, устойчивые к терапии глюкокортикоидами и бронхолитиками. Цитокиновый шторм при этих заболеваниях встречается крайне редко.
Патогенез
Цитокины - это белки, синтезируемые иммунными клетками (лимфоцитами, макрофагами, NK-клетками). Они выполняют регуляторную функцию, контролируют воспалительные процессы, иммунный ответ на чужеродные антигены, а также участвуют в гемостазе и поддержании микроциркуляции. Однако их чрезмерное количество крайне токсично практически на все органы и ткани.
Большое количество цитокинов, провоспалительных медиаторов, вовлечено в развитие цитокинового шторма, но фактор некроза опухоли альфа TNF-α, интерферон гамма IFN-γ, интерлейкин-6 (IL-6) играют ведущую роль в патогенезе. Существуют разногласия по поводу каскада патологических реакций во время цитокинового шторма, и активные дискуссии между специалистами и исследователями все еще продолжаются.
При контакте с чужеродным антигеном макрофаги и эндотелиальные клетки начинают продуцировать интерлейкин-6, который вызывает активацию Т-лимфоцитов и других клеток иммунной системы, их миграцию в очаг воспаления. Активированные лимфоциты, в свою очередь, синтезируют TNF и интерферон. Кроме того, под действием интерлейкина запускается образование коллагеназ, металлопротеиназ, нейтральных протеаз.
В результате повышения уровня цитокинов происходит повышение проницаемости сосудов, повреждение сосудистой стенки, клеточных мембран, нарушение системной микроциркуляции и образование внутрисосудистых тромбов. В клетках подавляется выработка аденозинтрифосфата, что приводит к гипоэнергетическому состоянию.
«Порочный круг» - это механизм положительной обратной связи Образование цитокинов и активация иммунокомпетентных клеток приводит к активации других клеток иммунной системы, синтезу других цитокинов. Процесс принимает генерализованный характер, часто вызывающий полиорганную недостаточность. Другие исследователи связывают развитие цитокинового шторма со снижением содержания в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов (IL-1Ra, IL-10) и активацией рецепторов лимфоцитов пероксисомами (PPAR).
Большое количество цитокинов, провоспалительных медиаторов, вовлечено в развитие цитокинового шторма, но фактор некроза опухоли альфа TNF-α, интерферон гамма IFN-γ, интерлейкин-6 (IL-6) играют ведущую роль в патогенезе. Существуют разногласия по поводу каскада патологических реакций во время цитокинового шторма, и активные дискуссии между специалистами и исследователями все еще продолжаются.
При контакте с чужеродным антигеном макрофаги и эндотелиальные клетки начинают продуцировать интерлейкин-6, который вызывает активацию Т-лимфоцитов и других клеток иммунной системы, их миграцию в очаг воспаления. Активированные лимфоциты, в свою очередь, синтезируют TNF и интерферон. Кроме того, под действием интерлейкина запускается образование коллагеназ, металлопротеиназ, нейтральных протеаз.
В результате повышения уровня цитокинов происходит повышение проницаемости сосудов, повреждение сосудистой стенки, клеточных мембран, нарушение системной микроциркуляции и образование внутрисосудистых тромбов. В клетках подавляется выработка аденозинтрифосфата, что приводит к гипоэнергетическому состоянию.
«Порочный круг» - это механизм положительной обратной связи Образование цитокинов и активация иммунокомпетентных клеток приводит к активации других клеток иммунной системы, синтезу других цитокинов. Процесс принимает генерализованный характер, часто вызывающий полиорганную недостаточность. Другие исследователи связывают развитие цитокинового шторма со снижением содержания в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов (IL-1Ra, IL-10) и активацией рецепторов лимфоцитов пероксисомами (PPAR).
Клиническая картина
Клиническая картина достаточно яркая и разнообразная. Симптомы появляются довольно быстро. Сначала появляются неспецифические признаки: высокая температура, головная боль, миалгия. Затем присоединяются тошнота, рвота, диарея. Больные становятся беспокойными. Учащается пульс, снижается артериальное давление. У пациентов с вирусной респираторной инфекцией сухой кашель усиливается и становится изнуряющим. Дыхание очень затруднено.
Характерный симптом - увеличение размеров шеи из-за отека подкожной жировой клетчатки, что связано с резким увеличением проницаемости сосудов. Некоторые пациенты жалуются на ноющие или тупые боли в пояснице, уменьшение объема мочеиспускания. Возможны кожные высыпания. У некоторых пациентов появляются спутанность сознания, галлюцинации и судороги.
Ассоциированные симптомы: Боль в пояснице. Высокая температура тела. Галлюцинации. Глубокий сухой кашель. Кашель. Одышка. Опухание шеи. Пониженное АД. Понос (диарея). Рвота. Тошнота.
Характерный симптом - увеличение размеров шеи из-за отека подкожной жировой клетчатки, что связано с резким увеличением проницаемости сосудов. Некоторые пациенты жалуются на ноющие или тупые боли в пояснице, уменьшение объема мочеиспускания. Возможны кожные высыпания. У некоторых пациентов появляются спутанность сознания, галлюцинации и судороги.
Ассоциированные симптомы: Боль в пояснице. Высокая температура тела. Галлюцинации. Глубокий сухой кашель. Кашель. Одышка. Опухание шеи. Пониженное АД. Понос (диарея). Рвота. Тошнота.
Возможные осложнения
Цитокиновый шторм имеет множество побочных эффектов. Чаще всего страдает дыхательная система - у подавляющего большинства пациентов с тяжелыми формами сOVID-19 и гриппа развивается острый респираторный дистресс-синдром с дыхательной недостаточностью, требующий немедленного подключения к аппарату ИВЛ. Из-за тяжелого поражения почек, печеночной и почечной недостаточности развивается печеночная недостаточность с энцефалопатией.
Возможен инфаркт миокарда и острая сердечная недостаточность, а также кардиогенный шок. У некоторых пациентов наблюдается одновременное поражение нескольких органов - отказ нескольких органов. Распространенным осложнением является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, который характеризуется сочетанием тромбообразования и массивного кровотечения.
Возможен инфаркт миокарда и острая сердечная недостаточность, а также кардиогенный шок. У некоторых пациентов наблюдается одновременное поражение нескольких органов - отказ нескольких органов. Распространенным осложнением является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, который характеризуется сочетанием тромбообразования и массивного кровотечения.
Диагностика
Пациенты с цитокиновым штормом находятся под наблюдением врачей интенсивной терапии из-за их тяжелого соматического статуса. В связи с основным заболеванием эти пациенты также наблюдаются инфекционистами и терапевтами. Сочетание клинической картины и анамнестической информации помогает заподозрить это состояние. Лабораторными предикторами начала цитокинового шторма являются чрезвычайно высокие сывороточные маркеры воспаления - скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, ферритин.
Пациенты с нарушениями дыхания, особенно с симптомами сOVID-19, должны пройти аускультацию и перкуссию легких, а уровень насыщения крови кислородом (насыщение) измеряется с помощью пульсоксиметра. Также назначается дополнительный экзамен, включающий:
• анализы крови. В общем анализе крови наблюдается снижение уровня общих лейкоцитов, возможны абсолютная лимфопения, анемия, тромбоцитопения. В биохимическом анализе часто обнаруживается повышение содержания трансаминаз печени (АЛТ, АСТ), общего билирубина, мочевины и креатинина. При сепсисе измеряют показатели прокальцитонина и пресепсина.
• Определение цитокинов. Электрохемилюминесцентный анализ обнаруживает высокие концентрации IL-6, TNF-α, IFN-γ.
• Идентификация возбудителя. При подозрении на вирусное инфекционное заболевание берется мазок из горла и полости носа для дальнейшего ПЦР-анализа и определения РНК SARS-CoV-2, РНК вируса гриппа. Для подтверждения сепсиса проводят 3 раза бактериологический посев крови.
• Коагулограмма. Могут быть обнаружены изменения как гиперкоагуляции, так и гипокоагуляции (в зависимости от степени тяжести ДВС-синдрома). Исследуются такие показатели, как D-димер, протромбиновое время, постактивационное частичное тромбопластиновое время.
• Анализ газов крови. Многие пациенты испытывают падение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) (гипоксемия) и сдвиг pH крови в кислую сторону (ацидоз).
• Лучевая диагностика. Рентген или компьютерная томография органов грудной клетки выявляют легочные инфильтраты, участки затемнения, изображение «матового стекла».
Цитокиновые бури имеют схожий патогенез и клиническое течение с несколькими состояниями, от которых их следует отличать. К ним относятся гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (синдром активации макрофагов), который развивается у ревматологических пациентов, особенно у ювенильного ревматоидного артрита, и синдром высвобождения цитокинов, ятрогенное состояние, которое возникает в ответ на введение генно-инженерных биопрепаратов.
Пациенты с нарушениями дыхания, особенно с симптомами сOVID-19, должны пройти аускультацию и перкуссию легких, а уровень насыщения крови кислородом (насыщение) измеряется с помощью пульсоксиметра. Также назначается дополнительный экзамен, включающий:
• анализы крови. В общем анализе крови наблюдается снижение уровня общих лейкоцитов, возможны абсолютная лимфопения, анемия, тромбоцитопения. В биохимическом анализе часто обнаруживается повышение содержания трансаминаз печени (АЛТ, АСТ), общего билирубина, мочевины и креатинина. При сепсисе измеряют показатели прокальцитонина и пресепсина.
• Определение цитокинов. Электрохемилюминесцентный анализ обнаруживает высокие концентрации IL-6, TNF-α, IFN-γ.
• Идентификация возбудителя. При подозрении на вирусное инфекционное заболевание берется мазок из горла и полости носа для дальнейшего ПЦР-анализа и определения РНК SARS-CoV-2, РНК вируса гриппа. Для подтверждения сепсиса проводят 3 раза бактериологический посев крови.
• Коагулограмма. Могут быть обнаружены изменения как гиперкоагуляции, так и гипокоагуляции (в зависимости от степени тяжести ДВС-синдрома). Исследуются такие показатели, как D-димер, протромбиновое время, постактивационное частичное тромбопластиновое время.
• Анализ газов крови. Многие пациенты испытывают падение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) (гипоксемия) и сдвиг pH крови в кислую сторону (ацидоз).
• Лучевая диагностика. Рентген или компьютерная томография органов грудной клетки выявляют легочные инфильтраты, участки затемнения, изображение «матового стекла».
Цитокиновые бури имеют схожий патогенез и клиническое течение с несколькими состояниями, от которых их следует отличать. К ним относятся гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (синдром активации макрофагов), который развивается у ревматологических пациентов, особенно у ювенильного ревматоидного артрита, и синдром высвобождения цитокинов, ятрогенное состояние, которое возникает в ответ на введение генно-инженерных биопрепаратов.
Лечение
Все пациенты должны быть госпитализированы в отделение интенсивной терапии или реанимации. Если уровень насыщения низкий, пациента подключают к искусственной вентиляции легких. Для снижения частоты летальных исходов вне зависимости от причины используются следующие препараты, снижающие тяжесть цитокинового шторма:
• Таргетная терапия. Моноклональные антитела к ИЛ-6 - тоцилизумаб, сарилумаб - считаются наиболее эффективными средствами для подавления полиорганных повреждений, вызванных гиперцитокинемией. Ингибиторы янус-киназ (JAK-киназ) - барицитиниб, тофацитиниб - также оказались эффективными, когда используются неэффективные антагонисты IL-6 и IL-1. Олокизумаб, RPH-104.
• Глюкокортикостероиды. Для уменьшения чрезмерной активации иммунной системы в схему лечения добавляют глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон).
• Внутривенный иммуноглобулин. Иммуносупрессивный внутривенный иммуноглобулин человека может подавлять биологические эффекты цитокинов.
Следует помнить, что эти препараты оказывают угнетающее действие на разные звенья иммунной системы, поэтому их использование связано с повышенным риском вторичной инфекции, чаще всего бактериальной. В дополнение к «антицитокиновой терапии» проводится следующая терапия:
• Противовирусное средство. При гриппе назначают ингибиторы нейраминидазы, осельтамивир. Для лечения сOVID-19 используются препараты для лечения ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов - рекомбинантный интерферон, лопинавир, ритонавир.
• Антибактериальный. При сепсисе рекомендуется комбинация 2 или 3 антибиотиков разных групп: амоксициллин, гентамицин, левофлоксацин.
• Коррекция диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В случае гиперкоагуляции необходимы антикоагулянты для предотвращения тромбообразования: гепарин, ривароксабан. При гипокоагуляции назначают кровоостанавливающие средства (аминокапроновая кислота, этамзилат) и переливание свежезамороженной плазмы.
• Борьба с гипотонией и шоком. При выраженном снижении давления пациенту назначают вазопрессоры (норадреналин, дофамин) и кардиотоники (добутамин).
• Таргетная терапия. Моноклональные антитела к ИЛ-6 - тоцилизумаб, сарилумаб - считаются наиболее эффективными средствами для подавления полиорганных повреждений, вызванных гиперцитокинемией. Ингибиторы янус-киназ (JAK-киназ) - барицитиниб, тофацитиниб - также оказались эффективными, когда используются неэффективные антагонисты IL-6 и IL-1. Олокизумаб, RPH-104.
• Глюкокортикостероиды. Для уменьшения чрезмерной активации иммунной системы в схему лечения добавляют глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон).
• Внутривенный иммуноглобулин. Иммуносупрессивный внутривенный иммуноглобулин человека может подавлять биологические эффекты цитокинов.
Следует помнить, что эти препараты оказывают угнетающее действие на разные звенья иммунной системы, поэтому их использование связано с повышенным риском вторичной инфекции, чаще всего бактериальной. В дополнение к «антицитокиновой терапии» проводится следующая терапия:
• Противовирусное средство. При гриппе назначают ингибиторы нейраминидазы, осельтамивир. Для лечения сOVID-19 используются препараты для лечения ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов - рекомбинантный интерферон, лопинавир, ритонавир.
• Антибактериальный. При сепсисе рекомендуется комбинация 2 или 3 антибиотиков разных групп: амоксициллин, гентамицин, левофлоксацин.
• Коррекция диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В случае гиперкоагуляции необходимы антикоагулянты для предотвращения тромбообразования: гепарин, ривароксабан. При гипокоагуляции назначают кровоостанавливающие средства (аминокапроновая кислота, этамзилат) и переливание свежезамороженной плазмы.
• Борьба с гипотонией и шоком. При выраженном снижении давления пациенту назначают вазопрессоры (норадреналин, дофамин) и кардиотоники (добутамин).
Прогноз
Цитокиновый шторм - чрезвычайно серьезное заболевание, характеризующееся высокой смертностью. При сOVID-19 более 70% смертей связаны с этим заболеванием. Основные причины смерти - острая респираторная или полиорганная недостаточность, тромботические осложнения в рамках ДВС-синдрома.
Профилактика
Поскольку этиологический фактор, вызывающий цитокиновый шторм, не установлен, нет эффективных методов профилактики. Основные меры профилактики гиперцитокемии сводятся к своевременной диагностике и правильному лечению заболеваний, при которых развивается это состояние. Таргетную терапию необходимо применять как можно раньше, чтобы снизить смертность.
Список литературы
1. Молекулярные механизмы цитокинового шторма при острых инфекционных заболеваниях/ Шипилов М.В. Лечебное дело. 2013.
2. Уровень цитокинов в секрете ротой полости у детей бронхиальной астмой/ Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Мадинская И.В. Цитокин и воспаление. 2002. №3.
3. Hypercytokinemia in severe сOVID-19/ John в. Moore., сarl H.June// Science.-2020., Vol.368, Issue 6490.
4. Tne trinity of сOVID-19: immunity, inflammation and intervention/ Matthew Z.T., сhek Meng Poh., Laurent Renia., Paul A. MacAry., Lisa F.P.Ng// Nature Reviews Immunology. 2020.
2. Уровень цитокинов в секрете ротой полости у детей бронхиальной астмой/ Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Мадинская И.В. Цитокин и воспаление. 2002. №3.
3. Hypercytokinemia in severe сOVID-19/ John в. Moore., сarl H.June// Science.-2020., Vol.368, Issue 6490.
4. Tne trinity of сOVID-19: immunity, inflammation and intervention/ Matthew Z.T., сhek Meng Poh., Laurent Renia., Paul A. MacAry., Lisa F.P.Ng// Nature Reviews Immunology. 2020.