Другие названия и синонимы
Abitera.Действующие вещества
- Абиратерон (250 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L02BX03 Абиратерон.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Таблетки.
Таблетки овальной формы двояковыпуклые от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 250 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30, 60, 120 таблеток в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.
На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
Таблетки овальной формы двояковыпуклые от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 250 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30, 60, 120 таблеток в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.
На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
Состав
Состав на 1 таблетку:
Действующее вещество.
Абиратерона ацетат 250 мг.
Вспомогательные вещества.
Гипролоза 50,0 мг, кремния диоксид коллоидный 7,2 мг, кроскармеллоза натрия 43,0 мг, лактозы моногидрат 189,7 мг, натрия лаурилсульфат 28,6 мг, натрия стеарилфумарат 10,7 мг, повидон К30 35,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая 100,0 мг.
Действующее вещество.
Абиратерона ацетат 250 мг.
Вспомогательные вещества.
Гипролоза 50,0 мг, кремния диоксид коллоидный 7,2 мг, кроскармеллоза натрия 43,0 мг, лактозы моногидрат 189,7 мг, натрия лаурилсульфат 28,6 мг, натрия стеарилфумарат 10,7 мг, повидон К30 35,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая 100,0 мг.
Фармакокинетика
Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Абсорбция.
При пероральном применении абиратерона ацетата натощак, достижение максимальной концентрации (Tmax) в плазме крови составляет приблизительно 2.
Прием абиратерона ацетата с пищей, по сравнению с приемом препарата натощак, приводит к 10‑кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время».
(AUC) и 17‑кратному увеличению максимальной концентрации (Cmax) абиратерона, в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона ацетата с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие.
Поэтому препарат абиратерон нельзя принимать с пищей.
Распределение.
Связывание с белками плазмы меченного 14C‑абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения (Vd) составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм.
При пероральном применении 14C‑абиратерона ацетата, абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергался метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Бόльшая часть циркулирующего 14C‑абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных метаболитов -.
Абиратерона сульфат и N‑оксид абиратерона сульфат - приходилось по 43%.
Общей радиоактивности.
Выведение.
По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний T1/2.
Абиратерона в плазме составляет приблизительно 15.
При пероральном приеме меченного 14C‑абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 и 22% введенной дозы соответственно).
Особые группы пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Фармакокинетика абиратерона ацетата изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс A и в.
По классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекции дозы препарата не требуется. Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата абиратерон у таких пациентов отсутствуют.
Влияние на интервал Q-T.
Установлено, что препарат абиратерон не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc.
Абсорбция.
При пероральном применении абиратерона ацетата натощак, достижение максимальной концентрации (Tmax) в плазме крови составляет приблизительно 2.
Прием абиратерона ацетата с пищей, по сравнению с приемом препарата натощак, приводит к 10‑кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время».
(AUC) и 17‑кратному увеличению максимальной концентрации (Cmax) абиратерона, в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона ацетата с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие.
Поэтому препарат абиратерон нельзя принимать с пищей.
Распределение.
Связывание с белками плазмы меченного 14C‑абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения (Vd) составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм.
При пероральном применении 14C‑абиратерона ацетата, абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергался метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Бόльшая часть циркулирующего 14C‑абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных метаболитов -.
Абиратерона сульфат и N‑оксид абиратерона сульфат - приходилось по 43%.
Общей радиоактивности.
Выведение.
По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний T1/2.
Абиратерона в плазме составляет приблизительно 15.
При пероральном приеме меченного 14C‑абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 и 22% введенной дозы соответственно).
Особые группы пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Фармакокинетика абиратерона ацетата изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс A и в.
По классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекции дозы препарата не требуется. Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата абиратерон у таких пациентов отсутствуют.
Влияние на интервал Q-T.
Установлено, что препарат абиратерон не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc.
|
|
Фармакодинамика
Абиратерона ацетат снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента сYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов.
Концентрация ПСА служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Применение спиронолактона.
Пациентам, принимавшим участие в основных клинических исследованиях абиратерона, не разрешалось применять спиронолактон, его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать уровень ПСА.
Анальгетический эффект.
Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании абиратерона, по сравнению с группой плацебо.
Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений.
По сравнению с группой плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Концентрация ПСА служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Применение спиронолактона.
Пациентам, принимавшим участие в основных клинических исследованиях абиратерона, не разрешалось применять спиронолактон, его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать уровень ПСА.
Анальгетический эффект.
Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании абиратерона, по сравнению с группой плацебо.
Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений.
По сравнению с группой плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Фармакологическое действие
Механизм действия.
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α‑гидроксилазы/С17,20‑лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы.
CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α‑гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности сYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андрогенчувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляет синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов в надпочечниках и опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α‑гидроксилазы/С17,20‑лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы.
CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α‑гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности сYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андрогенчувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляет синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов в надпочечниках и опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Показания к применению
В комбинации с преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Противопоказания
·.
Гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата;
·.
Детский возраст до 18 лет;
·.
Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;
·.
Тяжелая степень почечной недостаточности.
С осторожностью.
·.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
·.
Следует проявлять осторожность при лечении больных. Состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии (например. Больных с сердечной недостаточностью. С недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. Фракцией выброса левого желудочка менее 50%. Сердечной недостаточностью III-IV.
Функционального класса по классификации NYHA, тяжелой и нестабильной стенокардией).
Гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата;
·.
Детский возраст до 18 лет;
·.
Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;
·.
Тяжелая степень почечной недостаточности.
С осторожностью.
·.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
·.
Следует проявлять осторожность при лечении больных. Состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии (например. Больных с сердечной недостаточностью. С недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. Фракцией выброса левого желудочка менее 50%. Сердечной недостаточностью III-IV.
Функционального класса по классификации NYHA, тяжелой и нестабильной стенокардией).
Способ применения и дозы
Внутрь один раз в день за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуемая суточная доза препарата абиратерон составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг).
Препарат абиратерон применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
Абиратерон нельзя принимать с пищей.
В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.
До начала лечения препаратом абиратерон, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата абиратерон, преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс в.
Или с.
По Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы.
Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы, в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки по 250 мг) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем - ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию препаратом абиратерон следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Особые группы пациентов.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью.
Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс A.
По классификации Чайлд-Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, класс в.
И с.
По классификации Чайлд-Пью.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью.
Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Тем не менее, препарат абиратерон нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата абиратерон у таких пациентов отсутствуют.
Дети.
Для детей применение препарата абиратерон неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.
Препарат абиратерон применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
Абиратерон нельзя принимать с пищей.
В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.
До начала лечения препаратом абиратерон, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата абиратерон, преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс в.
Или с.
По Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы.
Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы, в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки по 250 мг) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем - ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию препаратом абиратерон следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Особые группы пациентов.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью.
Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс A.
По классификации Чайлд-Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, класс в.
И с.
По классификации Чайлд-Пью.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью.
Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Тем не менее, препарат абиратерон нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата абиратерон у таких пациентов отсутствуют.
Дети.
Для детей применение препарата абиратерон неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.
|
|
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом абиратерон являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы, диспепсия,.
Переломы.
Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000, <1/100); редкие (≥1/10000, <1/1000); очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекционные заболевания:
Очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Часто-сепсис.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Нечасто - недостаточность функции надпочечников.
Влияние на результаты лабораторных исследований:
Очень часто - гипокалиемия;
Часто - гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто - переломы (за исключением патологических переломов).
Нечасто - рабдомиолиз, миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто - гематурия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень часто - повышение артериального давления.
Часто - сердечная недостаточность, в тч острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка;
Стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Частота неизвестна - инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны дыхательной системы:
Редко - аллергический альвеолит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - диарея.
Часто - диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко - молниеносный гепатит, острая печеночная недостаточность.
Общие нарушения:
Очень часто - периферические отеки.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - кожная сыпь.
Переломы.
Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000, <1/100); редкие (≥1/10000, <1/1000); очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекционные заболевания:
Очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Часто-сепсис.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Нечасто - недостаточность функции надпочечников.
Влияние на результаты лабораторных исследований:
Очень часто - гипокалиемия;
Часто - гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто - переломы (за исключением патологических переломов).
Нечасто - рабдомиолиз, миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто - гематурия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень часто - повышение артериального давления.
Часто - сердечная недостаточность, в тч острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка;
Стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Частота неизвестна - инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны дыхательной системы:
Редко - аллергический альвеолит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - диарея.
Часто - диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко - молниеносный гепатит, острая печеночная недостаточность.
Общие нарушения:
Очень часто - периферические отеки.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - кожная сыпь.
Взаимодействие
Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на воздействие абиратерона.
При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента сYP3A4 на здоровых добровольцах - рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг, средняя плазменная AUC∞ абиратерона снижалась на 55%.
Следует избегать совместного применения препарата абиратерона и сильных индукторов изофермента сYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.
В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента сYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния не фармакокинетику абиратерона.
Потенциальное влияние препарата абиратерон на действие других лекарственных препаратов.
Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов - сYP2D6 и сYP2C8.
В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизолон) на одну дозу субстрата декстрометорфан сYP2D6 системное воздействие декстрометорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась примерно на 33%.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат абиратерон пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом сYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом сYP2D6, в том числе таких препаратов, как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид. кодеин, оксикодон и трамадол.
В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизолон) на одну дозу сYP1A2 субстрата теофиллина не наблюдалось системного воздействия теофиллина.
В исследовании сYP2C8 взаимодействия препарат-препарат на здоровых добровольцах AUC пиоглитазона была увеличена на 46% и AUCs M‑III.
И M‑IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10% при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимых увеличений в воздействии, если препарат абиратерон применяют в сочетании с другими препаратами, которые элиминируются преимущественно сYP2C8, пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом сYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если он используется одновременно с препаратом абиратерон.
Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT.
Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата абиратерон с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса IA.
(например, хинидин, дизопирамид) или класса III.
(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты.
Совместное применение со спиронолактоном.
Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, применяющих препарат абиратерон.
При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента сYP3A4 на здоровых добровольцах - рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг, средняя плазменная AUC∞ абиратерона снижалась на 55%.
Следует избегать совместного применения препарата абиратерона и сильных индукторов изофермента сYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.
В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента сYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния не фармакокинетику абиратерона.
Потенциальное влияние препарата абиратерон на действие других лекарственных препаратов.
Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов - сYP2D6 и сYP2C8.
В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизолон) на одну дозу субстрата декстрометорфан сYP2D6 системное воздействие декстрометорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась примерно на 33%.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат абиратерон пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом сYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом сYP2D6, в том числе таких препаратов, как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид. кодеин, оксикодон и трамадол.
В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизолон) на одну дозу сYP1A2 субстрата теофиллина не наблюдалось системного воздействия теофиллина.
В исследовании сYP2C8 взаимодействия препарат-препарат на здоровых добровольцах AUC пиоглитазона была увеличена на 46% и AUCs M‑III.
И M‑IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10% при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимых увеличений в воздействии, если препарат абиратерон применяют в сочетании с другими препаратами, которые элиминируются преимущественно сYP2C8, пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом сYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если он используется одновременно с препаратом абиратерон.
Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT.
Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата абиратерон с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса IA.
(например, хинидин, дизопирамид) или класса III.
(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты.
Совместное применение со спиронолактоном.
Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, применяющих препарат абиратерон.
Передозировка
Данные о передозировке препаратом абиратерон ограничены. Специфического антидота нет.
В случае передозировки прием препарата абиратерон следует прекратить и проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
В случае передозировки прием препарата абиратерон следует прекратить и проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
Особые указания
Прием препарата абиратерон одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность препарата абиратерон, принятого с пищей, не установлена. Препарат абиратерон нельзя принимать с пищей.
Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.
Препарат абиратерон может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента сYP17. Прием кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжелой или нестабильной стенокардией и лиц с серьезными нарушениями функции почек).
Препарат абиратерон следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или с сердечной недостаточностью III-IV.
Функционального класса по классификации NYHA не установлена.
Перед началом применения препарата абиратерон следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления.
Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум, 1 раз в месяц.
Гепатотоксичность и нарушение функции печени.
В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата.
Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения препарата абиратерон, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.
При повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы, применение препарата абиратерон следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Препарат абиратерон можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при условии назначения более низких доз.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс в.
Или с.
По Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать.
Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Женщины детородного возраста.
Препарат абиратерон не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов сYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.
Контрацепция у мужчин и женщин.
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Способность к зачатию.
Исследования токсичности абиратерона ацетата для репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.
Беременность и лактация.
Препарат абиратерон не применяется у женщин. Данных о применении препарата абиратерон у беременных женщин нет. Препарат абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.
Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций.
При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата абиратерон продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации.
Плотность костной ткани.
У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При одновременном применении препарата абиратерон и глюкокортикостероидов этот эффект может усиливаться.
Предшествующее применение кетоконазола.
У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака простаты, можно ожидать более низкий уровень ответа на терапию препаратом абиратерон.
Гипергликемия.
Применение глюкокортикостероидов может приводить к гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию сахара в крови.
Одновременное назначение препарата абиратерон и химиотерапии.
Безопасность и эффективность одновременного назначения препарата абиратерон и цитотоксической химиотерапии не установлены.
Влияние на костно-мышечную систему.
При применении препарата абиратерон были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случаев указанные состояния развивались в течение первого месяца лечения, а после отмены препарата абиратерон происходило восстановление. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата абиратерон и других препаратов, способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата абиратерон.
Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Препарат абиратерон следует принимать с осторожностью пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Влияние на способность концентрации внимания при управлении автотранспортом/ механизмами.
Препарат абиратерон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.
Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.
Препарат абиратерон может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента сYP17. Прием кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжелой или нестабильной стенокардией и лиц с серьезными нарушениями функции почек).
Препарат абиратерон следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или с сердечной недостаточностью III-IV.
Функционального класса по классификации NYHA не установлена.
Перед началом применения препарата абиратерон следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления.
Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум, 1 раз в месяц.
Гепатотоксичность и нарушение функции печени.
В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата.
Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения препарата абиратерон, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.
При повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы, применение препарата абиратерон следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Препарат абиратерон можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при условии назначения более низких доз.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс в.
Или с.
По Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать.
Препарат абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Женщины детородного возраста.
Препарат абиратерон не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов сYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.
Контрацепция у мужчин и женщин.
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Способность к зачатию.
Исследования токсичности абиратерона ацетата для репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.
Беременность и лактация.
Препарат абиратерон не применяется у женщин. Данных о применении препарата абиратерон у беременных женщин нет. Препарат абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.
Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций.
При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата абиратерон продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации.
Плотность костной ткани.
У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При одновременном применении препарата абиратерон и глюкокортикостероидов этот эффект может усиливаться.
Предшествующее применение кетоконазола.
У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака простаты, можно ожидать более низкий уровень ответа на терапию препаратом абиратерон.
Гипергликемия.
Применение глюкокортикостероидов может приводить к гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию сахара в крови.
Одновременное назначение препарата абиратерон и химиотерапии.
Безопасность и эффективность одновременного назначения препарата абиратерон и цитотоксической химиотерапии не установлены.
Влияние на костно-мышечную систему.
При применении препарата абиратерон были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случаев указанные состояния развивались в течение первого месяца лечения, а после отмены препарата абиратерон происходило восстановление. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата абиратерон и других препаратов, способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата абиратерон.
Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Препарат абиратерон следует принимать с осторожностью пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Влияние на способность концентрации внимания при управлении автотранспортом/ механизмами.
Препарат абиратерон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.
|
|
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Abiraterone.
Нет.Использование препарата Abiraterone при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
Безопасность и эффективность абиратерона у женщин не определена. Данных о применении препарата у беременных женщин нет. Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, абиратерон может нанести вред плоду и привести к потере беременности.
В исследованиях репродукции у животных пероральное введение абиратерона ацетата беременным крысам во время органогенеза вызывало неблагоприятные последствия для развития плода при воздействии на организм матери, примерно в ≥0,03 раза превышающем воздействие на человека (AUC) в рекомендуемой дозе.
Данные исследований.
Данные, полученные на животных. В исследовании токсичности для развития эмбриона и плода на крысах абиратерона ацетат оказывал токсическое действие на внутриутробное развитие плода при пероральном введении в дозах 10, 30 или 100 мг/кг/сут в течение всего периода органогенеза (6-17-й дни беременности). Результаты включали эмбриофетальную летальность (увеличение постимплантационной гибели и резорбции плодов и уменьшение количества живых плодов), задержку развития плода (скелетные эффекты) и урогенитальные эффекты (двустороннее расширение мочеточника) при дозах ≥10 мг/кг/сут, снижение аногенитального расстояния у плода при дозе ≥30 мг/кг/сут и снижение массы тела плода при дозе 100 мг/кг/сут. Дозы ≥10 мг/кг/сут оказывали токсическое воздействие на мать. Дозы, испытанные на крысах, приводили к системному воздействию (AUC), превышающему AUC у пациентов примерно в 0,03; 0,1 и 0,3 раза соответственно.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Безопасность и эффективность абиратерона у женщин не установлена. Нет информации о присутствии абиратерона в женском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Abiraterone.
Следующие побочные действия более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- гипокалиемия, задержка жидкости и побочные реакции со стороны ССС из-за избытка минералокортикоидов;
- надпочечниковая недостаточность;
- гепатотоксичность;
- повышение риска переломов и смерти при совместном применении с дихлоридом радия Ra 223.
Клинические исследования.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частота побочных реакций. Наблюдаемых в ходе исследований одного ДВ. Не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций. Наблюдаемых в ходе исследований другого ДВ. И может не отражать частоту побочных реакций. Наблюдаемых в клинической практике.
В два рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследования (COU-AA-301 и сOU-AA-302) были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ. Которым абиратерон назначался перорально в дозе 1000 мг/сут в сочетании с преднизоном по 5 мг 2 раза в сут в группах активного лечения. Пациентам контрольной группы назначали плацебо и преднизон по 5 мг 2 раза в сут. В третье рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование (LATITUDE) были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ высокого риска. В которых абиратерон назначался в дозе 1000 мг/сут в сочетании с преднизоном в дозе 5 мг/сут. Плацебо назначали пациентам в контрольной группе. Кроме того, пациенты с метастатическим КРРПЖ приняли участие в еще двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Данные по безопасности применения препарата, собранные у 2230 пациентов в 5 рандомизированных контролируемых исследованиях, составляют основу для данных, представленных в разделе «Меры предосторожности». Во всех исследованиях в обеих группах требовалось назначение аналога ГнРГ или предварительная орхиэктомия.
В объединенных данных средняя продолжительность лечения составила 11 мес (0,1; 43) для пациентов, принимавших абиратерон, и 7,2 мес (0,1; 43) для пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%). Которые чаще всего (>2%) возникали в группе абиратерона. Были утомляемость. Артралгия. Гипертония. Тошнота. Отеки. Гипокалиемия. Приливы жара. Диарея. Рвота. Инфекции верхних дыхательных путей. Кашель и головная боль. Наиболее частыми лабораторными отклонениями (>20%). Которые чаще всего (≥2%) встречались в группе абиратерона. Были анемия. Повышение уровня щелочной фосфатазы. Гипертриглицеридемия. Лимфопения. Гиперхолестеринемия. Гипергликемия и гипокалиемия. Нежелательные реакции 3-4-й степени были зарегистрированы у 53% пациентов в группе абиратерона и у 46% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения было зарегистрировано у 14% пациентов в группе абиратерона и у 13% пациентов в группе плацебо. Распространенными нежелательными реакциями (≥1%), приводящими к прекращению приема абиратерона и преднизона, были гепатотоксичность и нарушения деятельности сердца.
Летальные исходы, связанные с нежелательными реакциями, возникшими во время лечения, были зарегистрированы у 7,5% пациентов в группе абиратерона и 6,6% пациентов в группе плацебо. Среди пациентов в группе абиратерона наиболее частой причиной смерти было прогрессирование заболевания (3,3%). Другие зарегистрированные причины смерти у ≥5 пациентов включали пневмонию, остановку сердца, смерть (дополнительная информация отсутствует) и общее ухудшение физического здоровья.
COU-AA-301.
Метастатический КРРПЖ после химиотерапии. В исследование сOU-AA-301 было включено 1195 пациентов с метастатическим КРРПЖ, ранее проходивших химиотерапию доцетакселом. Пациенты не были включены в исследование, если АСТ и/или АЛТ ≥2,5×ВГН при отсутствии метастазов в печени. Пациенты с метастазами в печени исключались, если АСТ и/или АЛТ >5×ВГН.
В таблице 5 представлены нежелательные реакции на абиратерон в группе сOU-AA-301, которые встречались с частотой ≥2% по сравнению с плацебо или представляли особый интерес. Медиана продолжительности лечения абиратероном с преднизоном составила 8 мес.
Таблица 5.
Нежелательные реакции, связанные с применением абиратерона в исследовании сOU-AA-301.
| Система/орган, степень, нежелательная реакция | Абиратерон с преднизоном (n=791) | Плацебо с преднизоном (n=394) | ||
| Все степениa (%) | 3-4-я степень (%) | Все степениa (%) | 3-4-я степень (%) | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Припухлость/дискомфорт в суставахb | 30 | 4,2 | 23 | 4,1 |
| Мышечный дискомфортc | 26 | 3,0 | 23 | 2,3 |
| Общие нарушения | ||||
| Отекd | 27 | 1,9 | 18 | 0,8 |
| Со стороны сосудов | ||||
| Прилив жара | 19 | 0,3 | 17 | 0,3 |
| Гипертония | 8,5 | 1,3 | 6,9 | 0,3 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 18 | 0,6 | 14 | 1,3 |
| Диспепсия | 6,1 | 0 | 3,3 | 0 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 12 | 2,1 | 7,1 | 0,5 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 5,4 | 0 | 2,5 | 0 |
| Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 11 | 0 | 7,6 | 0 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
| Частое мочеиспускание | 7,2 | 0,3 | 5,1 | 0,3 |
| Ноктурия | 6,2 | 0 | 4,1 | 0 |
| Травмы, отравления и процедурные осложнения | ||||
| Переломыe | 5,9 | 1,4 | 2,3 | 0 |
| Со стороны сердца | ||||
| Аритмияf | 7,2 | 1,1 | 4,6 | 1,0 |
| Боль в груди или дискомфорт в грудной клеткеg | 3,8 | 0,5 | 2,8 | 0 |
| Сердечная недостаточностьh | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 |
aНежелательные реакции классифицируются в соответствии со шкалой токсичности по сommon Terminology сriteria for Adverse Events (CTCAE), версия 3,0.
bВключает термины «артрит», «артралгия», «припухлость суставов» и «тугоподвижность суставов».
cВключает термины «мышечные спазмы», «скелетно-мышечная боль», «миалгия», «скелетно-мышечный дискомфорт» и «скелетно-мышечная скованность».
dВключает термины «отек», «периферический отек», «отек с возникновением ямки при надавливании» и «генерализированный отек».
eВключает все переломы, за исключением патологического перелома.
fВключает термины «аритмия», «тахикардия», «фибрилляция предсердий», «суправентрикулярная тахикардия», «предсердная тахикардия», «желудочковая тахикардия», «трепетание предсердий», «брадикардия», «полная атриовентрикулярная блокада», «нарушение сердечной проводимости» и «брадиаритмия».
gВключает термины «стенокардия», «боль в груди» и «нестабильная стенокардия». Инфаркт или ишемия миокарда чаще возникали в группе плацебо, чем в группе абиратерона (1,3 против 1,1% соответственно).
hВключает термины «сердечная недостаточность», «застойная сердечная недостаточность», «дисфункция левого желудочка», «кардиогенный шок», «кардиомегалия», «кардиомиопатия» и «пониженная фракция выброса».
В таблице 6 приведены представляющие интерес лабораторные отклонения из исследования сOU-AA-301.
Таблица 6.
Лабораторные отклонения, представляющие интерес в исследовании сOU-AA-301.
| Лабораторные отклонения | Абиратерон с преднизоном (n=791) | Плацебо с преднизоном (n=791) | ||
| Все степени (%) | 3-4-я степень (%) | Все степени (%) | 3-4-я степень (%) | |
| Гипертриглицеридемия | 63 | 0,4 | 53 | 0 |
| Высокий уровень АСТ | 31 | 2,1 | 36 | 1,5 |
| Гипокалиемия | 28 | 5,3 | 20 | 1,0 |
| Гипофосфатемия | 24 | 7,2 | 16 | 5,8 |
| Высокий уровень АЛТ | 11 | 1,4 | 10 | 0,8 |
| Высокий общий билирубин | 6,6 | 0,1 | 4,6 | 0 |
COU-AA-302.
Метастатический КРРПЖ до начала химиотерапии. В исследование сOU-AA-302 было включено 1088 пациентов с метастатическим КРРПЖ, не проходивших ранее цитотоксическую химиотерапию. Пациенты не допускались к участию в исследовании, если уровень АСТ и/или АЛТ ≥2,5×ВГН, а также исключались пациенты, имеющие метастазы в печени.
В таблице 7 показаны побочные реакции в группе абиратерона в исследовании сOU-AA-302, которые возникали у ≥5% пациентов и на ≥2% чаще по сравнению с плацебо. Средняя продолжительность лечения абиратероном с преднизоном составила 13,8 мес.
Таблица 7.
Нежелательные реакции у ≥5% пациентов, принимавших абиратерон в исследовании сOU-AA-302.
| Система/орган, степень, нежелательная реакция | Абиратерон с преднизоном (n=542) | Плацебо с преднизоном (n=540) | ||
| Все степениa (%) | 3-4-я степень (%) | Все степениa (%) | 3-4-я степень (%) | |
| Общие нарушения | ||||
| Усталость | 39 | 2,2 | 34 | 1,7 |
| Отекb | 25 | 0,4 | 21 | 1,1 |
| Пирексия | 8,7 | 0,6 | 5,9 | 0,2 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Припухлость/дискомфорт в суставахc | 30 | 2,0 | 25 | 2,0 |
| Боль в паху | 6,6 | 0,4 | 4,1 | 0,7 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Запоры | 23 | 0,4 | 19 | 0,6 |
| Диарея | 22 | 0,9 | 18 | 0,9 |
| Диспепсия | 11 | 0,0 | 5,0 | 0,2 |
| Со стороны сосудов | ||||
| Приливы жара | 22 | 0,2 | 18 | 0,0 |
| Гипертония | 22 | 3,9 | 13 | 3,0 |
| Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 17 | 0,0 | 14 | 0,2 |
| Одышка | 12 | 2,4 | 9,6 | 0,9 |
| Нарушения психики | ||||
| Бессонница | 14 | 0,2 | 11 | 0,0 |
| Травмы, отравления и процедурные осложнения | ||||
| Контузия | 13 | 0,0 | 9,1 | 0,0 |
| Падения | 5,9 | 0,0 | 3,3 | 0,0 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 13 | 0,0 | 8,0 | 0,0 |
| Назофарингит | 11 | 0,0 | 8,1 | 0,0 |
| Со стороны функции почек и мочевыводящих путей | ||||
| Гематурия | 10 | 1,3 | 5,6 | 0,6 |
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь | 8,1 | 0,0 | 3,7 | 0,0 |
aНежелательные реакции классифицируются в соответствии с сTCAE, версия 3,0.
bВключает термины «периферический отек», «отек с возникновением ямки при надавливании» и «генерализированный отек».
cВключает термины «артрит», «артралгия», «отек суставов» и «тугоподвижность суставов».
В таблице 8 представлены лабораторные отклонения, которые встречались более чем у 15% пациентов и чаще (>5%) в группе абиратерона по сравнению с плацебо в исследовании сOU-AA-302.
Таблица 8.
Лабораторные отклонения у >15% пациентов в группе абиратерона в исследовании сOU-AA-302.
| Лабораторные отклонения | Абиратерон с преднизоном (n=542) | Плацебо с преднизоном (n=540) | ||
| 1-4-я степень (%) | 3-4-я степень (%) | 1-4-я степень (%) | 3-4-я степень (%) | |
| Гематология | ||||
| Лимфопения | 38 | 8,7 | 32 | 7,4 |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипергликемияa | 57 | 6,5 | 51 | 5,2 |
| Высокий уровень АЛТ | 42 | 6,1 | 29 | 0,7 |
| Высокий уровень АСТ | 37 | 3,1 | 29 | 1,1 |
| Гипернатриемия | 33 | 0,4 | 25 | 0,2 |
| Гипокалиемия | 17 | 2,8 | 10 | 1,7 |
aПо результатам забора крови без голодания.
LATITUDE.
Пациенты с метастатическим КРРПЖ высокого риска. В исследование LATITUDE были включены 1199 пациентов с впервые диагностированным метастатическим КРРПЖ высокого риска, которые ранее не проходили цитотоксическую химиотерапию. Пациенты не допускались к участию в исследовании, если АСТ и/или АЛТ превышали ВГН в 2,5 раза, или у них были метастазы в печени. Все пациенты получали аналоги ГнРГ или ранее перенесли двустороннюю орхиэктомию во время исследования. Средняя продолжительность лечения абиратероном и преднизоном составила 24 мес.
В таблице 9 показаны побочные реакции в группе абиратерона, возникшие у ≥5% пациентов и на ≥2% чаще по сравнению с таковыми в группе плацебо.
Таблица 9.
Нежелательные реакции у ≥5% пациентов, принимавших абиратерон в исследовании LATITUDEa .
| Система/орган, степень, нежелательная реакция | Абиратерон с преднизоном (n=597) | Плацебо с преднизоном (n=602) | ||
| Все степениb (%) | 3-4-я степень (%) | Все степени (%) | 3-4-я степень (%) | |
| Со стороны сосудов | ||||
| Гипертония | 37 | 20 | 13 | 10 |
| Жар | 15 | 0,0 | 13 | 0,2 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Гипокалиемия | 20 | 10 | 3,7 | 1,3 |
| Исследования | ||||
| Повышение уровня АЛТc | 16 | 5,5 | 13 | 1,3 |
| Повышение уровня АСТc | 15 | 4,4 | 11 | 1,5 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 7,0 | 1,0 | 3,7 | 0,8 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 6,7 | 0,2 | 4,7 | 0,2 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 7,5 | 0,3 | 5,0 | 0,2 |
| Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| Кашельd | 6,5 | 0,0 | 3,2 | 0 |
aВсе пациенты получали агонист ГнРГ или перенесли орхиэктомию.
bНежелательные реакции, классифицированные в соответствии с сTCAE, версия 4,0.
cСообщалось о нежелательных явлениях или реакциях.
dВключая кашель, продуктивный кашель, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
В таблице 10 представлены лабораторные отклонения, которые встречались у >15% пациентов, причем чаще (>5%) в группе абиратерона, чем в группе плацебо.
Таблица 10.
Лабораторные отклонения у >15% пациентов в группе абиратерона в исследовании LATITUDE.
| Лабораторные отклонения | Абиратерон с преднизоном (n=597) | Плацебо с преднизоном (n=602) | ||
| 1-4-я степень (%) | 3-4-я степень (%) | 1-4-я степень (%) | 3-4-я степень (%) | |
| Гематология | ||||
| Лимфопения | 20 | 4,1 | 14 | 1,8 |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипокалиемия | 30 | 9,6 | 6,7 | 1,3 |
| Повышенная АЛТ | 46 | 6,4 | 45 | 1,3 |
| Повышенный общий билирубин | 16 | 0,2 | 6,2 | 0,2 |
Неблагоприятные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.
По объединенным данным 5 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований сердечная недостаточность чаще встречалась у пациентов. Принимавших абиратерон. По сравнению с пациентами. Принимавшими плацебо (2,6% против 0,9%). Сердечная недостаточность 3-4-й степени возникла у 1,3% пациентов, принимавших абиратерон, и привела к прекращению лечения в 5 случаях и летальному исходу в 4 случаях. Сердечная недостаточность 3-4-й степени наблюдалась у 0,2% пациентов, принимавших плацебо. Прекращения лечения в группе плацебо не было, и сердечная недостаточность привела к двум летальным исходам.
По тем же объединенным данным большинство аритмий были 1 или 2-й степени. Был один летальный исход, связанный с аритмией, три пациента с внезапной смертью в группах абиратерона и пять смертей в группах плацебо. Было зарегистрировано 7 (0,3%) случаев смерти из-за остановки сердца и дыхания в группе абиратерона и 2 (0,1%) смерти в группе плацебо. Ишемия миокарда или инфаркт миокарда привели к смерти 3 пациентов в группе плацебо и 3 пациентов в группе абиратерона.
Пострегистрационный период.
Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены во время применения абиратерона с преднизоном после регистрации. Поскольку об этих реакциях неопределенная часть населения сообщает добровольно, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с действием препарата.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Неинфекционный пневмонит.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миопатия, включая рабдомиолиз.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Фульминантный гепатит, включая острую печеночную недостаточность и смерть.
Нарушения со стороны сердца. Удлинение интервала QT и двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия (наблюдалось у пациентов. У которых развилась гипокалиемия или имелись сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания).
Нарушения иммунной системы. Гиперчувствительность. Анафилактические реакции (тяжелые аллергические реакции. Включающие. В частности. Затрудненное глотание или дыхание. Отек лица. Губ. Языка или горла. Зудящую сыпь (крапивницу).