Аптивус

• Типранавир (250 мг)

Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз

• 30% 4634-8092₽ Калетра [Лопинавир + Ритонавир и ещё 2Лопинавир, Ритонавир]
• 30% — Эмтрицитабин-ТЛ [Эмтрицитабин]
• 30% — ЭЛПИДА [Элсульфавирин]
• 30% — Саквинавирa мезилат [Саквинавир]
• Показать все

 J05AE09 Типранавир.

 1 капсула содержит.
 Активное вещество : типранавир - 250 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Этанол - 100 мг, пропиленгликоль - 73 мг, каприловой и каприновой кислот моно-и диглицериды - 75 мг, макрогола глицерилрицинолеат - 455 мг, трометамол - 15 мг, пропилгаллат - 2 мг, вода очищенная - 30 мг.
 Оболочки капсулы : желатин - 330,7 мг, пропиленгликоль - 107,1 мг, смесь сорбитола с глицерином (Blend А 810) - 43,6 мг, титана диоксид (Е171) - 4 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,45 мг, вода очищенная - до 733 мг.
 Чернила ( вlack Opacode NSP, 78-17827): Спирт SDA 35 - 26,134 %, пропиленгликоль - 22,0 %, краситель железа оксид черный, (Е172) - 20,0 %, поливинилацетата фталат - 10,913 %, вода очищенная - 9,803 %, изопропанол - 8,0 %, макрогол-400 - 2,250 %, аммиак водный 28% - 0,9 %.

 Овальные, розового цвета, мягкие желатиновые капсулы с надпечаткой черного цвета «TPV250».
 Содержимое капсул - прозрачная от светло-желтого до янтарного цвета жидкость.
 Капсулы 250 мг.
 По 120 капсул в пластиковый флакон белого цвета, запечатанный фольгой и укупоренный, завинчивающейся. пластиковой, крышкой с контролем первого вскрытия. Флакон с инструкцией по применению в картонную пачку.

 Комбинация препарата АПТИВУС с низкой дозой ритонавира (2 раза/день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома Р450 сYP3A в печени, а также помпу, выводящую Р- гликопротеин (P-gp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома Р450 сYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация - время»), С _{max (максимальную концентрацию), с min (минимальную концентрацию) и уменьшает клиренс типранавира. Применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с типранавиром, применявшимся в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.
 Всасывание. Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р- гликопротеина (P-gp).
 Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-5 часов после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика препарата АПТИВУС, применяющегося вместе с низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.
 Средняя максимальная концентрация типранавира в плазме после применения препарата АПТИВУС совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг два раза в сутки) в течение 2-4 недель без ограничений в приеме пищи составляла 94,8 ± 22,8 мкмоль у женщин и 77,6 ± 16,6 мкмоль у мужчин, и достигалась примерно через 3 часа.
 Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у женщин 41,6 ± 24,3 мкмоль, а у мужчин 35,6 ± 16,7 мкмоль. Величина AUC (площадь под кривой «концентрация-время») типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851 ± 309 мкмоль • ч (клиренс =1,15 л/час) у женщин и 710 ± 207 мкмоль • час (клиренс = 1,27 л/час) у мужчин. Средний период полувыведения составлял 5,5 часов у женщин или 6,0 часов у мужчин.
 Влияние пищи на всасывание препарата после приема внутрь.
 Установлено, что в случае приема типранавира в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25% калорий) клинически значимых изменений фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приемом типранавира/ритонавира натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения типранавира и ритонавира, АПТИВУС должен приниматься во время еды.
 При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), С max (максимальную концентрацию), с min (минимальную концентрацию) препарата АПТИВУС снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов.
 Распределение. Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (> 99,9%).
 Исследования распределения типранавира в спинно-мозговой и семенной жидкости у человека не проводились.
 Метаболизм. Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ сYP в метаболизме типранавира основное участие принимает сYP3A4.
 Общий клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием «эффекта первого прохождения» через желудочно-кишечный тракт и печень.
 Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом С- типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 часов после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир, составлявший не менее 98,4% от общей дозы меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0,2% от меченной изотопом дозы). Большая часть меченной дозы типранавира (около 79,9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4.9%) было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизмененном виде следовые количества типранавира (около 0,5%), основным метаболитом был глюкуронидный конъюгат типранавира (около 11,0%).
 Выведение. Применение меченного изотопом ^14С-типранавира у пациентов, получавших АПТИВУС/ритонавир (500 мг/200 мг два раза в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82,3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4,4% от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56,3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 часами после применения типранавира/ритонавира. После ежедневного применения типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки вместе с легкой пищей эффективный средний период полувыведения типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4,8 и 6,0 часов.
 Применение у особых групп пациентов.
 Пол. Концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.
 Раса. У мужчин европеоидной расы вариабельность концентрации типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы. Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.
 Дисфункция почек. У пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения препарата из организма не ожидается.
 Дисфункция печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется.
 Влияние печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. АПТИВУС противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести.}

 Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.
 Антивирусная активность in vitro.
 Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; 50% эффективная концентрация варьирует от 0,03 до 0,07 мкмоль (18-42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А. С, D, F, G, Н, сRF01 АЕ, сRF 02 AG , сRF 12 вF ).
 Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена. 50% эффективные концентрации колеблются, соответственно, от 0,164 до 1 мкмоль и от 0,233 до 0,522 мкмоль.
 Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3,75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.
 АПТИВУС оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом.
 In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.
 Устойчивость . Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, 113V, V321, L 33 F , M 36 I , K 45 I , I 54 V / T , A 71 V , V 82 L , I84V), а также мутацией в полипротеине СА/Р2 в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации. Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста дикого типа ВИЧ-1 в тех же условиях.
 Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 361, 43Т, 46L, 47V, 54A/M/V, 58Е, 69К, 74Р. 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.
 В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения препаратом АПТИВУС, были мутации L33F/I, V82T/L и I84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна - из существующей ранее мутации 82А путем селекции 82Т, а другая - из дикого типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом «рикошета» после применения режима с использованием типранавира/ритонавира. У пациентов, у которых исходные вирусы не имели ранее возникших мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.
 В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.
 Перекрестная устойчивость. Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир. ритонавир, нелфинавир и саквинавир.
 Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов, выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в том числе различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2.5% изученных изолятов).
 Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 дикого типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.
 Изучение ЭКГ.
 АПТИВУС в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QT и не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.

 АПТИВУС. Применяемый совместно с низкой дозой ритонавира. Показан для комбинированной антиретровирусной терапии пациентов. Ранее проходивших лечение и инфицированных штаммами ВИЧ 1. Резистентными более чем к одному ингибитору протеазы.

 Внутрь.
 Взрослые и дети старше 12 лет:
 Рекомендуемая суточная доза препарата АПТИВУС составляет 1000 мг. По две капсулы (250 мг) совместно с 200 мг ритонавира два раза в день во время еды. Для обеспечения терапевтического эффекта АПТИВУС должен применяться с низкой дозой ритонавира. Доза ритонавира менее 200 мг 2 раза в день не должна применяться, так как это может повлиять на эффективность лечения.
 За информацией о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и потенциальных взаимодействиях ритонавира, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению ритонавира.
 Общие рекомендации.
 АПТИВУС необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска приема препарата более 5 часов не следует принимать удвоенную дозу, необходимо принять следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация АПТИВУС/ритонавир. В случае пропуска приема препарата менее 5 часов следует принять пропущенную дозу так быстро, как это возможно, затем принимать следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация АПТИВУС/ритонавир.
 Сопутствующая терапия.
 АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В отношении применения дополнительных антиретровирусных препаратов необходимо следовать их инструкциям по применению.
 Особые группы пациентов:
 Подростки старше 12 лет:
 В ходе курса лечения необходимо тщательно мониторировать вирусологический ответ и переносимость препарата у данной группы пациентов.
 Пожилые пациенты:
 В целом, применение препарата АПТИВУС у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.
 Пациенты с почечной недостаточностью:
 Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
 Пациенты с печеночной недостаточностью:
 Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.
 АПТИВУС противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (класса В или С по классификации Чайлд- Пью).

 Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором цитохрома Р450 сYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром отмечается суммарное ингибирование Р450 сYP3A. Совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с препаратами. В основном метаболизирующимися с участием изофермента сYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.
 Препараты, применение которых противопоказано вследствие ожидаемых лекарственных взаимодействий и возможного развития серьезных неблагоприятных явлений, перечисляются в разделе «Противопоказания».
 При использовании первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики какого-либо суммарного влияния на активность изофермента сYP2C9 или на активность Р-гликопротеина (P-gp) печени не отмечалось. После применения первой дозы суммарного влияния на активность изофермента сYP1A2 не наблюдалось, но в период устойчивого состояния фармакокинетики отмечалась умеренная индукция данного изофермента. После применения первой дозы отмечалось небольшое ингибирование изофермента сYP2C19. а в период устойчивого состояния фармакокинетики - умеренная индукция. После применения первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики выявлено значительное ингибирование изофермента сYP2D6, а также сYP3A4 и сYP3A5 в печени и кишечнике. Активность Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике ингибировалась после применения первой дозы, но не изменялась в период устойчивого состояния фармакокинетики.
 Типранавир метаболизируется с участием сYP3A и является субстратом для Р-гликопротеина. Совместное применение типранавира и препаратов, которые индуцируют сYP3A и/или Р-гликопротеин, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект.
 Совместное применение типранавира и лекарственных препаратов, которые ингибируют Р-гликопротеин, может повысить концентрацию типранавира в плазме.
 Антиретровирусные препараты:
 Ингибиторы слияния:
 Энфувиртид . Совместное применение энфувиртида с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45%. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.
 Ингибитор интегразы.
 Ралтегравир. АПТИВУС/ритонавир в многократных дозах не оказывали существенного влияния на концентрацию ралтегравира в сыворотке крови. При совместном применении типранавира/ритонавира с ралтегравиром изменения дозы не требуется.
 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
 Зидовудин. АПТИВУС, применяющийся вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») зидовудина примерно на 35%. Не отмечается воздействия на концентрацию метаболитов зидовудина. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с типранавиром/ритонавиром не требуется.
 Диданозин. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины AUC (площадь под кривой «концентрация-время») диданозина. Клиническая значимость уменьшения концентрации диданозина в плазме не установлена. Во избежание лекарственных взаимодействий прием диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приема типранавира/ритонавира, по крайней мере, на 2 часа.
 Ламивудин, ставудин и эмтрицитабин . АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира. не вызывает существенного изменения значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») ламивудина, ставудина и эмтрицитабина. Изменение дозы ламивудина, ставудина и эмтрицитабина не требуется.
 Абакавир. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») абакавира приблизительно на 40%. Клиническая значимость уменьшения концентрации абакавира не установлена, поэтому изменение дозы абакавира не требуется.
 Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы:
 Теиофовир. АПТИВУС. применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенного изменения концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется.
 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
 Невирапин. Существенного взаимодействия между препаратом АПТИВУС, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется.
 Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся один раз в день в дозе 600 мг, в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг два раза в сутки) не оказывал существенного воздействия на значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и С _{max (максимальную концентрацию) типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей, соответственно, на 8,3% и 2,9%). АПТИВУС, применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и с min (минимальную концентрацию) эфавиренза.
 Этравирин. АПТИВУС/ритонавир на 76% снижает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») этравирина, что значительно уменьшает эффективность этравирина. Совместное применение типранавира/ритонавира с этравирином не рекомендуется.
 Рилпивирин . Взаимодействие рилпивирина и типранавира не было изучено. Совместное применение с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром приводило к повышению концентрации рилпивирина в плазме, однако, изменения дозы при совместном применении рилпивирина с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром не требовалось. При совместном применении типранавира/ритонавира с рилпивирином необходим тщательный контроль концентрации препаратов в плазме, так как может потребоваться коррекция их дозы.
 Ингибиторы протеазы:
 Ампренавир, атазанавир, лоттавир, саквинавир. Одновременное использование препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется. У пациентов, получающих комбинацию препаратов АПТИВУС и ампренавир (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения активности печеночных трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.
 Данные о взаимодействии препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.
 Другие ингибиторы протеазы:
 В настоящее время нет данных о взаимодействии типранавира/ ритонавира с другими (не перечисленными выше) ингибиторами протеазы.
 Антагонист альфа-1 адренорецепторов Альфузозин. Одновременное применение типранавира и альфузозина приводит к увеличению концентрации альфузозина и может вызывать гипотензию.
 Одновременное применение типранавира с альфузозином, когда он используется для лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.
 Антипсихотические средства:
 Пимозид, сертиндол и кветиапин. Совместное применение типранавира/ритонавира с пимозидом, сертиндолом и кветиапином противопоказано, так как ингибирование изофермента сYP3A типранавиром/ритонавиром, может привести к серьезным жизнеугрожающим состояниям включая кому.
 Противосудорожные средства:
 Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование карбамазепина в дозе 200 мг в день с типранавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме, и к уменьшению минимальной концентрации (Сmin) типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности.
 Противогрибковые препараты:
 Флуконазол. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния фармакокинетики. Флуконазол повышает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и сmin (минимальная концентрация) типранавира, соответственно, на 56% и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 м г/день.
 Итраконазол и кетоконазол . АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с типранавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/день.
 Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов сYP, участвующих в метаболизме вориконазола. предсказать его взаимодействие с препаратом АПТИВУС, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно. Необходимо избегать одновременного назначения с вориконазолом типранавира/ ритонавира.
 Антиподагрические препараты.
 Колхицин является субстратом изофермента сYP3A и гликопротеина-Р. При совместном применении колхицина с типранавиром/ритонавиром у пациентов с нормальной функцией печени и почек может потребоваться снижение дозы колхицина или его отмена. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих АПТИВУС/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0,6 мг (1 таблетка) однократно, затем через 1 час 0,3 мг (половина таблетки). Прием колхицина может повторяться не ранее чем через л дня. У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек совместное применение колхицина с типранавиром/ритонавиром противопоказано.
 Препараты, применяющиеся для лечения гепатита С.
 Боцепревир В фармакокинетических исследованиях было показано, что боцепревир снижал воздействие ритонавира; лопинавира, усиленного ритонавиром; атазанавира, усиленного ритонавиром, и дарунавира, усиленного ритонавиром. Воздействие боцепревира уменьшалось на 45 % и 32% при совместном применении с лопинавиром, усиленным ритонавиром, и с дарунавиром, усиленным ритонавиром. Эти лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность ингибиторов протеазы ВИЧ и/ или боцепревира, поэтому совместное применение боцепревира и типранавира/ритонавира не рекомендуется.
 Телапревир. Совместное применение препарата АПТИВУС и телапревира не изучалось. Телапревир метаболизируется в печени изоферментами сYP3A и является субстратом для гликопротеина-Р; также другие изоферменты могут принимать участие в метаболизме телапревира. При совместном применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром, и телапревира концентрация в плазме телапревира и ингибиторов протеазы, применяемых с ритонавиром, может меняться, поэтому совместное применение типранавира/ритонавира с телапревиром не рекомендуется.
 Вазодилатирующие средства.
 Бозентан. У пациентов, получающих АПТИВУС/ритонавир в течение как минимум 10 дней, начальная доза бозентана должна составлять 62,5 мг и приниматься каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, еще не получающих АПТИВУС/ритонавир: прием бозентана должен прекращаться как минимум за 36 часов до начала применения типранавира/ритонавира. После начала применения типранавира/ритонавира в течение как минимум 10 дней прием бозентана возобновляется в дозе 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости.
 Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы:
 Аторвастатин.
 АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает концентрацию в плазме аторвастатина в 8-10 раз и снижает значение AUC (концентрация под кривой «концентрация-время») гидроксильных метаболитов, примерно, на 85%. Аторвастатин не оказывает значительного влияния на показатели AUC, С max и сmin типранавира. Одновременное применение аторвастатина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира не рекомендуется. В тех случаях, когда совместное применение необходимо, следует учитывать, что суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Рекомендуется начинать терапию с наименьшей дозы аторвастатина при тщательном клиническом контроле переносимости или использовать другие ингибиторы ГМК-КоА редуктазы, такие как правастатин, флувастатин или розувастатин.
 Симвастатин и ловастатин метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома сYP3A4. Следует избегать одновременного использования симвастатина/ ловастатина с типранавиром и низкой дозой ритонавира вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.
 Розувастатин и правастатин. АПТИВУС (вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и С max (максимальная концентрация) розувастатина на 37% и 123%, соответственно. Одновременное применение типранавира /ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг/день), повышая ее постепенно в зависимости от эффекта лечения и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению. Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 мг/день), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина. Ингаляционные бета-агонисты Салметерол. Одновременное применение типранавира /ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.
 Индукторы изоферментов сYP:
 Рифабутин. АПТИВУС (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию (Cmin) типранавира на 16%. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг/день), по крайней мере, на 75% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.
 Рифампицин. Одновременное применение препарата АПТИВУС и рифампицина противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в том числе препарата АПТИВУС, с рифампицином ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату АПТИВУС или ко всей группе ингибиторов протеазы.
 Противомалярийные препараты.
 Галофантрин, люмефантрин. При одновременном применении типранавира/ ритонавира и противомалярийных препаратов ожидается повышение концентрации последних. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых противомалярийными препаратами. Совместное применение типранавира/ ритонавира с галофантрином и люмефантрином не рекомендуется.
 Ингибиторы изоферментов сYP:
 Кларитромицин. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и С min (минимальная концентрация) кларитромицина, соответственно, на 19% и 68%, и уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») активного метаболита кларитромицина более чем на 95%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Кларитромицин увеличивает С min (минимальную концентрацию) типранавира более чем на 100%. Это существенное увеличение С min может быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза в день, должны наблюдаться в отношении признаков токсичности.
 У пациентов с нарушениями функции почек должны приниматься во внимание следующие изменения дозы: если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. У пациентов с нормальной функцией почек изменения дозы не требуется.
 Кобицистат и препараты его содержащие: АПТИВУС/ритонавир не следует назначать совместно с кобицистатом и препаратами его содержащими. Кобицистат значительно ингибирует печеночные ферменты. При совместном применении типранавира и кобицистата, эффективность обоих препаратов значительно ниже, чем при их раздельном применении.
 Аналог нуклеозидов - ингибитор ДНК- полимеразы.
 Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с типранавиром/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на их фармакокинетику. Поэтому данные препараты могут применяться совместно без коррекции дозы.
 Пероральные контрацептивные средства/эстрогены:
 АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и С max (максимальная концентрация) этинилэстрадиола на 50%, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с препаратом АПТИВУС и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений.
 Ингибиторы фосфодиэстеразы-5.
 Варденафил При совместном применении комбинации препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с варденафилом необходимо соблюдать осторожность, так как использование данной комбинации может существенно повысить концентрацию варденафила и, как следствие, привести к увеличению частоты таких побочных реакций, как гипотензия, нарушение зрения, приапизм, обусловленных варденафилом.
 Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе уже после первого приема типранавира/ритонавира приводило к увеличению воздействия тадалафила в 2,3 раза, хотя в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира изменений воздействия тадалафила не отмечалось. Если тадалафил используется во время приема первой дозы типранавира/ритонавира, необходимо применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7-10 дней приема типранавира/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира, доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).
 Силденафил Безопасная и эффективная доза силденафила в случае совместного применения с препаратом АПТИВУС и ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и синкопе). Совместное применение типранавира/ ритонавира с силденафилом, использующимся для лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.
 Антагонисты Н2 рецепторов.
 Нет данных о взаимодействии типранавира/ритонавира с антагонистами Н2 рецепторов. Снижение pH желудка, в результате приема антагонистов Н2 рецепторов, не влияет на концентрацию типранавира.
 Антиаритмические препараты Одновременное применение амиодарона, бепридила, хинидина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации амиодарона, бепридила, хинидина.
 Одновременное применение флекаинида, пропафенона. метопролола (при сердечной недостаточности) с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации флекаинида, пропафенона и метопролола.
 Аитигистаминные препараты.
 Одновременное применение астемизола и терфенадина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации астемизола и терфенадина.
 Алкалоиды спорыньи.
 Одновременное применение дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина.
 Антациды:
 При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидами, содержащими алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), С max (максимальная концентрация) и с min (минимальная концентрация) типранавира снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов, как минимум, на два часа.
 Ингибиторы протонной помпы:
 Омепразол. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, уменьшает значения AUC и С1ШХ омепразола соответственно на 71% и на 73%. Существенных клинических изменений концентрации типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечается. При использовании омепразола совместно с препаратом АПТИВУС и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.
 Препараты растительного происхождения:
 Препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, не должны применяться одновременно с типранавиром/ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в том числе с препаратом АПТИВУС, ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы.
 Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату АПТИВУС или ко всей группе ингибиторов протеазы.
 Другие препараты:
 Цизаприд Одновременное применение цизаприда с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации цизаприда.
 Триазолам Одновременное применение триазолама с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации триазолама.
 Бупренорфин/налоксон. Одновременное применение бупренорфина/налоксона с типранавиром и ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При использовании этой комбинации препаратов минимальная концентрация типранавира снижалась на 39%. Клиническое значение такого изменения концентрации типранавира неизвестно.
 Бупропион. АПТИВУС, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений Сmax (максимальная концентрация) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») бупропиона примерно на 50%. При использовании комбинации этих трех препаратов необходим тщательный клинический контроль.
 Наркотические анальгетики: метадон, меперидин.
 Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона (Сmax) примерно на 50%. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в отношении развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что АПТИВУС в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС.
 Мидазолам. Одновременное использование мидазолама для приема внутрь и типранавира/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента сYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с типранавиром/ритонавиром (в период устойчивого состояния фармакокинетики), повышалась в 2,8 раза. Если АПТИВУС/ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.
 Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с типранавиром/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации иммунодепрессантов.
 Варфарин и другие пероральные антикоагулянты . Результат совместного применения типранавира/ритонавира и S-варфарина характеризовался увеличением воздействия S-варфарина на 18% после использования первой дозы типранавира/ритонавира, и уменьшением воздействия S-варфарина на 12% в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира. В случае комбинированного применения этих лекарственных препаратов рекомендуется клинический (определение МНО) контроль. Теофиллин. АПТИВУС, применяемый совместно с ритонавиром может снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличения дозы теофиллина.
 Дезипрамин. АПТИВУС, применяемый с низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.
 Лоперамид. Фармакокинетический анализ показал, что при совместном применении.
 Типранавира/ритонавира и лоперамида значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и Сmax (максимальная концентрация) лоперамида снижались, соответственно, на 51% и 61%, а с min (минимальная концентрация) типранавира снижалась на 26%. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
 Дисулъфирам/метронидазол. Препарат содержит спирт, который может вызывать дисульфирамоподобные реакции в случае совместного применения с дисульфирамом или другими препаратами, вызывающими эту реакцию (например, с метронидазолом).
 Флутиказона пропионат. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально, отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и типранавира/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза от применения флутиказона пропионата для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.
 Дигоксин Необходим контроль за концентрацией дигоксина в плазме до достижения устойчивого состояния фармакокинетики типранавира.
 Тразодон Одновременное использование тразодона с типранавиром и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и синкопе. При использовании тразодона в комбинации с типранавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.}

 Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.
 Лечение:
 Антидот не известен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего, характера, включая удаление неабсорбировавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта путем. промывания желудка и назначения угля активированного.

 Перед выбором нового режима в случаях, когда предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной, следует тщательно проанализировать анамнез лечения конкретного пациента и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов. По возможности, необходимо провести тесты на резистентность.
 Для обеспечения терапевтического эффекта АПТИВУС должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения препарата АПТИВУС с ритонавиром приводит к снижению концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желаемого антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом.
 АПТИВУС не способен излечить ВИЧ-1 инфекцию или СПИД. У пациентов, которые получают АПТИВУС или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.
 Способность препарата уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам не установлена.
 В клинические исследования препарата АПТИВУС не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что позволило бы установить, отличается ли эффект лечения в этой возрастной группе от эффекта у более молодых пациентов. В целом, применение препарата АПТИВУС у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.
 Нарушения функции печени и гепатотоксичность.
 Перед началом терапии препаратом АПТИВУС и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда АПТИВУС и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенной активностью ACT и АЛТ или при наличии активного гепатита В или С, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени.
 Терапию препаратом АПТИВУС не следует начинать у пациентов, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). В случае бессимптомного повышения активности ACT или АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, терапию препаратом АПТИВУС следует прекратить.
 В случае развития клинических признаков гепатита терапию препаратом АПТИВУС следует прекратить.
 Если установлена другая причина (например, острый гепатит А, В или С, заболевание желчного пузыря, применение других лекарственных препаратов) или если потенциальная польза от применения типранавира превышает возможный риск, то после возвращения активности АСТ/АЛТ к исходным значениям может рассматриваться вопрос о возобновлении применения препарата АПТИВУС.
 Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение типранавира с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие лекарственные средства. Причинную связь с применением препарата АПТИВУС и низкой дозой ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение препаратом АПТИВУС должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения препарата АПТИВУС пациентам, у которых имеются анамнестические сведения о повышении активности ферментов печени или о гепатите.
 Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с нарушениями функции печени, и с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд- Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.
 АПТИВУС противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (класса В или С по классификации Чайлд- Пью).
 Нарушения функции почек. Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается.
 Гемофилия . У пациентов с гемофилией типа А и В, у которых применялись ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось.
 Внутричерепные кровотечения. Отмечено, что применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов гематологических нарушений или нарушений коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.
 Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ- инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших АПТИВУС в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением препарата АПТИВУС и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.
 Влияние на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.
 АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или у пациентов, которые получают лекарственные препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например, антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина Е.
 Сахарный диабет/гипергликемия. На основании обзора постмаркетинговых данных сообщалось о том, что у ВИЧ- инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза.
 У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы. в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена.
 Повышение уровня липидов. Лечение препаратом АПТИВУС в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом применения препарата АПТИВУС и в продолжении терапии. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом клинических данных.
 Перераспределение жира. Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время неизвестны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, длительно получающих антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом клинических данных.
 Синдром восстановления иммунитета. У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая АПТИВУС, сообщалось о развитии синдрома восстановления иммунитета. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с сохранной иммунной системой может развиться воспалительная реакция в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или на остаточные явления этих инфекций (например, инфекция. вызванная Mycobacterium avium. пневмоцистная пневмония, туберкулез, цитомегаловирус или реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster), что может потребовать обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.
 Кожная сыпь.
 В ходе клинических исследований были зафиксированы случаи кожной сыпи легкой и средней степени тяжести, включая крапивницу, розеолезную сыпь, фотосенсибилизацию. Также отмечались случаи кожной сыпи, сопровождающейся болью или тугоподвижностью суставов, ощущением сдавленности в горле, зудом. В клинических исследованиях с участием подростков случаи сыпи отмечались чаще, чем у взрослых.
 Остеонекроз.
 Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов. употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались и при применении типранавира, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении.
 Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии Использование препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ дикого типа, ранее не получавших антиретровирусной терапии, не рекомендуется.
 Предостережения в отношении одновременного использования других лекарственных препаратов. АПТИВУС, применяемый совместно с ритонавиром, может влиять на концентрацию в плазме других препаратов, а другие препараты могут влиять на концентрацию в плазме типранавира и ритонавира. Описание установленных и потенциальных механизмов взаимодействий типранавира, приведено в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами». Капсулы препарата АПТИВУС содержат этанол (7% v / v ). Это необходимо принимать во внимание при назначении женщинам в период беременности и грудного вскармливания, детям, пациентам с заболеваниями печени, эпилепсией, пациентам с алкоголизмом.
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
 Специальных исследований по влиянию типранавира/ритонавира на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи с возможным развитием головокружения, сонливости и усталости необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. В случае появления усталости, головокружения или сонливости следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как управление транспортными средствами и механизмами.

 По рецепту.

 При температуре 2-8 °С (в холодильнике).
 Вскрытый флакон хранить при температуре не выше 25°С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 После вскрытия флакона, использовать препарат в течение 90 дней.
 Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

• B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

 Особые отметки: