Другие названия и синонимы
Avandamet.Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 83% 117-469₽ Сиофор [Метформин]
- 83% 91-176₽ Метформин-ВЕРТЕКС [Метформин]
- 83% — Метформин-СЗ Лонг [Метформин]
- 83% — Метформин Медисорб [Метформин]
- Показать все
ATX код
A10BD03 Метформин и росиглитазон.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. | |
| розиглитазона малеат (гранулы) | 1,33 мг | |
| (в тч розиглитазон* - 1 мг) | ||
| метформина гидрохлорид (гранулы) | 500 мг | |
| вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал; гипромеллоза 3сР; МКЦ; лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона); повидон 29-32, гипромеллоза 3сР; МКЦ; магния стеарат (для гранул метформина) | ||
| оболочка: Opadry I желтый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый) |
В блистере 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.
| 2,65 мг | ||
| (в тч розиглитазон* - 2 мг) | ||
| 500 мг | ||
| оболочка: Opadry I розовый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид красный) |
* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РФ принято написание международного наименования - росиглитазон.
Описание лекарственной формы
Таблетки 500 мг + 1 мг. Желтого цвета, овальные, с гравировкой «gsk» на одной стороне и «1/500» - на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Гипогликемическое.
Гипогликемическое.
Фармакодинамика
Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.
Росиглитазон - селективный агонист ядерных PPARsγ (peroxisomal proliferator activated receptors gamma), относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.
Известно, что инсулинрезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Метформин является представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтетазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон - селективный агонист ядерных PPARsγ (peroxisomal proliferator activated receptors gamma), относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.
Известно, что инсулинрезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Метформин является представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтетазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Фармакокинетика
Всасывание.
Авандамет.
Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном применении. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.
Прием пищи не изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению maxCmax росиглитазона - 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижению maxCmax метформина - 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазона - 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина - 3,96 ч по сравнению с 3.
Росиглитазон.
После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. maxCmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.
Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение maxCmax (примерно на 20-28%) и увеличение Тmax (1,75 ч).
Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Метформин.
После приема внутрь метформина Тmax составляет около 2,5 при дозах 500 или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна примерно 50-60%. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% дозы.
Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования сSS в плазме достигаются в течение 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях maxCmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.
Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько уменьшает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC - на 25%, Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.
Распределение.
Росиглитазон.
Объем распределения росиглитазона - около 14 л, а общий плазменный сl - около 3 л/ Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99,8% - не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза в сутки.
Метформин.
Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. maxCmax в крови ниже, чем maxCmax в плазме и достигается примерно за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.
Средний объем распределения варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм.
Росиглитазон.
Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.
Исследования in vitro >in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом сYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом сYP2C9.
В условиях in vitro >in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A и сYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo >in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует сYP2C8 (IC50 - 18 мкмоль) и слабо ингибирует сYP2C9 (IC50 - 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo >in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами сYP2C9.
Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.
Выведение.
Росиглитазон.
Общий плазменный сl росиглитазона - около 3 л/ а его конечный T1/2 - примерно 3-4 В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза в сутки. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный 1/2T1/2 метаболитов - около 130 что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.
Метформин.
Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный сl метформина - более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный 1/2T1/2 метформина - примерно 6,5.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.
Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.
У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) maxCmax и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона.
У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.
Авандамет.
Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном применении. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.
Прием пищи не изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению maxCmax росиглитазона - 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижению maxCmax метформина - 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазона - 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина - 3,96 ч по сравнению с 3.
Росиглитазон.
После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. maxCmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.
Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение maxCmax (примерно на 20-28%) и увеличение Тmax (1,75 ч).
Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Метформин.
После приема внутрь метформина Тmax составляет около 2,5 при дозах 500 или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна примерно 50-60%. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% дозы.
Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования сSS в плазме достигаются в течение 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях maxCmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.
Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько уменьшает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC - на 25%, Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.
Распределение.
Росиглитазон.
Объем распределения росиглитазона - около 14 л, а общий плазменный сl - около 3 л/ Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99,8% - не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза в сутки.
Метформин.
Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. maxCmax в крови ниже, чем maxCmax в плазме и достигается примерно за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.
Средний объем распределения варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм.
Росиглитазон.
Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.
Исследования in vitro >in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом сYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом сYP2C9.
В условиях in vitro >in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A и сYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo >in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует сYP2C8 (IC50 - 18 мкмоль) и слабо ингибирует сYP2C9 (IC50 - 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo >in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами сYP2C9.
Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.
Выведение.
Росиглитазон.
Общий плазменный сl росиглитазона - около 3 л/ а его конечный T1/2 - примерно 3-4 В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза в сутки. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный 1/2T1/2 метаболитов - около 130 что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.
Метформин.
Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный сl метформина - более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный 1/2T1/2 метформина - примерно 6,5.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.
Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.
У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) maxCmax и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона.
У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.
Показания к применению
Сахарный диабет типа 2:
- для гликемического контроля при неэффективности диетотерапии или монотерапии производными тиазолидиндиона или метформином. Или при предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином (двухкомпонентная терапия);
- для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная терапия).
- для гликемического контроля при неэффективности диетотерапии или монотерапии производными тиазолидиндиона или метформином. Или при предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином (двухкомпонентная терапия);
- для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная терапия).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
Сердечная недостаточность (I-IV функциональные классы по классификации NYHA);
Острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
Печеночная недостаточность;
Алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
Диабетический кетоацидоз;
Диабетическая прекома;
Почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин и >100 мкмоль/л у женщин и/или сl креатинина <70 мл/мин);
Острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
Внутрисосудистое введение йодосодержащих рентгеноконтрастных средств;
Одновременное введение инсулина.
Сердечная недостаточность (I-IV функциональные классы по классификации NYHA);
Острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
Печеночная недостаточность;
Алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
Диабетический кетоацидоз;
Диабетическая прекома;
Почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин и >100 мкмоль/л у женщин и/или сl креатинина <70 мл/мин);
Острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
Внутрисосудистое введение йодосодержащих рентгеноконтрастных средств;
Одновременное введение инсулина.
При беременности и кормлении грудью
В настоящее время нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В течение беременности женщинам с сахарным диабетом обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам Авандамет можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.
В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авандамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.
В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авандамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.
Способ применения и дозы
Внутрь. Препарат назначают взрослым.
Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.
Авандамет можно принимать независимо от приема пищи. Прием Авандамета во время или после приема пищи уменьшает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.
Рекомендуемая начальная доза для взрослых комбинации росиглитазон/метформин - 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу следует повышать постепенно до максимальной - 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сутки.
Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 нед для росиглитазона и в течение 1-2 нед для метформина.
При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активность и длительность действия предыдущих препаратов.
При переходе от терапии росиглитазон + метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.
У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозы Авандамета следует адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозы следует проводить в зависимости от функции почек, которую следует постоянно контролировать.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А (6 баллов и менее) по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.
У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг/сут следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.
Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.
Авандамет можно принимать независимо от приема пищи. Прием Авандамета во время или после приема пищи уменьшает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.
Рекомендуемая начальная доза для взрослых комбинации росиглитазон/метформин - 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу следует повышать постепенно до максимальной - 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сутки.
Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 нед для росиглитазона и в течение 1-2 нед для метформина.
При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активность и длительность действия предыдущих препаратов.
При переходе от терапии росиглитазон + метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.
У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозы Авандамета следует адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозы следует проводить в зависимости от функции почек, которую следует постоянно контролировать.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А (6 баллов и менее) по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.
У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг/сут следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.
Побочные эффекты
Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто - ?1/10; часто - ?1/100, <1/10; иногда - ?1/1000, <1/100; редко - ?1/10000, <1/1000; очень редко - <1/10000.
Комбинация росиглитазон + метформин.
Нежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Авандамет могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав препарата.
Росиглитазон.
Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препаратом сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.
Данные, полученные в клинических исследованиях.
Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина.
В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции.
Аллергические реакции. Очень редко - анафилактические реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.
Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.
Со стороны пищеварительной системы. Редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.
Аллергические реакции. Очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.
Со стороны органов зрения. Очень редко - макулярный отек.
Метформин.
Данные клинических исследований и постмаркетингового периода.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия). В основном развиваются при назначении препарата в высоких дозах и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно. Часто - металлический привкус во рту.
Дерматологические реакции. Очень редко - эритема. Отмечалась у пациентов с повышенной чувствительностью и была, в основном, легкой степени.
Прочие: очень редко - лактацидоз, дефицит витамина В12.
Комбинация росиглитазон + метформин.
Нежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Авандамет могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав препарата.
Росиглитазон.
Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препаратом сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.
Данные, полученные в клинических исследованиях.
Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина.
| Побочное действие | P | P + M | P + с | P + с + M |
| Со стороны системы кроветворения | ||||
| Анемия | часто | часто | часто | часто |
| Лейкопения | часто | |||
| Тромбоцитопения | часто | |||
| Гранулоцитопения | часто | |||
| Анемия от легкой до умеренной степени тяжести, часто является дозозависимой | ||||
| Со стороны обмена веществ | ||||
| Гиперхолестеринемия | часто | часто | часто | часто |
| Гиперглицеридемия | часто | часто | ||
| Гиперлипидемия | часто | часто | часто | часто |
| Увеличение массы тела | часто | часто | часто | часто |
| Повышение аппетита | часто | иногда | ||
| Гипогликемия | часто | очень часто | ||
| При гиперхолестеринемии общий холестерин повышался одновременно с увеличением ЛПВП и ЛПНП, соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным. Увеличение массы тела является дозозависимым и возможно связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия слабой или умеренной степени в основном является дозозависимой. | ||||
| Со стороны ЦНС | ||||
| Головокружение | часто | часто | ||
| Головная боль | часто | |||
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||||
| Сердечная недостаточность/отек легких | часто | часто | ||
| Ишемия миокарда | часто | часто | часто | часто |
| Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к терапии, основанной на сульфонилмочевине или инсулине. Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами. | ||||
| Со стороны пищеварительной системы | ||||
| Запор (легкий или умеренный) | часто | часто | часто | часто |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||||
| Переломы костей | часто | |||
| Миалгия | часто | |||
| Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин | ||||
| Со стороны организма в целом | ||||
| Отеки | часто | часто | ||
| Отеки от легкой до умеренной степени тяжести, часто дозозависимы. | ||||
В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции.
Аллергические реакции. Очень редко - анафилактические реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.
Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.
Со стороны пищеварительной системы. Редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.
Аллергические реакции. Очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.
Со стороны органов зрения. Очень редко - макулярный отек.
Метформин.
Данные клинических исследований и постмаркетингового периода.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия). В основном развиваются при назначении препарата в высоких дозах и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно. Часто - металлический привкус во рту.
Дерматологические реакции. Очень редко - эритема. Отмечалась у пациентов с повышенной чувствительностью и была, в основном, легкой степени.
Прочие: очень редко - лактацидоз, дефицит витамина В12.
Взаимодействие
Специальных исследований, касающихся взаимодействия Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина).
Росиглитазон.
Гемфиброзил (ингибитор сYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивал сSS росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами сYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.
Другие ингибиторы сYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор сYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента сYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.
Повторный прием росиглитазона увеличивает maxCmax и AUC метотрексата на 18% (90% сI: 11-26%) и 15% (90% сI: 8-23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.
Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.
Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента сYP2C9).
Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.
Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии сYP3A4.
Метформин.
При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон + метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.
Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в тч циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).
В/в введение рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).
Препараты, при применении которых требуется особая осторожность.
ГКС (системные и для местного применения), агонисты β2-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Авандамета, в тч при отмене препаратов.
Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Авандамета.
Росиглитазон.
Гемфиброзил (ингибитор сYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивал сSS росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами сYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.
Другие ингибиторы сYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор сYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента сYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.
Повторный прием росиглитазона увеличивает maxCmax и AUC метотрексата на 18% (90% сI: 11-26%) и 15% (90% сI: 8-23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.
Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.
Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента сYP2C9).
Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.
Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии сYP3A4.
Метформин.
При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон + метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.
Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в тч циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).
В/в введение рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).
Препараты, при применении которых требуется особая осторожность.
ГКС (системные и для местного применения), агонисты β2-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Авандамета, в тч при отмене препаратов.
Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Авандамета.
Передозировка
В настоящее время нет данных о передозировке Авандамета. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.
Симптомы. Передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактацидоза) могут приводить к развитию лактацидоза.
Лечение. Лактацидоз является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию, контролируя клиническое состояние пациента. Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (вследствие высокой степени связывания с белками).
Симптомы. Передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактацидоза) могут приводить к развитию лактацидоза.
Лечение. Лактацидоз является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию, контролируя клиническое состояние пациента. Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (вследствие высокой степени связывания с белками).
Особые указания
Комбинация росиглитазон + метформин, в тч Авандамет, эффективна только при сохранении продукции эндогенного инсулина, поэтому препарат не следует назначать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.
Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией росиглитазон + метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.
Вследствие кумуляции метформина в редких случаях возникает серьезное метаболическое осложнение - лактацидоз - преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон + метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функции печени (в тч печеночная недостаточность) и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактацидоз необходимо отменить Авандамет и немедленно госпитализировать пациента.
Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентам пожилого возраста или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин или >110 мкмоль/л у женщин.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.
Производные тиазолидиндиона, в тч росиглитазон, могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены Авандамета и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Не рекомендуется использование комбинации росиглитазон + метформин у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I-IV функционального класса по классификации NYHA.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии ОКС повышается риск развития сердечной недостаточности, не рекомендуется применять росиглитазон у пациентов с ОКС. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.
Также нет достоверных данных о влиянии приема пероральных гипогликемических препаратов, в тч группы тиазолидиндионов на состояние крупных сосудов у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, принимающих сопутствующую терапию нитратами.
Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.
Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.
Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменить за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновить терапию не ранее чем через 48 ч после операции.
В/в введение йодосодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменить до контрастного рентгенологического исследования или во время него, возобновить прием можно только после подтверждения нормальной функции почек.
В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов следует принимать во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.
При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами сYP2C8 и одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции, требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина.
Использование в педиатрии.
В настоящее время нет данных по применению препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Росиглитазон и метформин не влияют на способность к вождению автотранспорта и к работе с механизмами.
Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией росиглитазон + метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.
Вследствие кумуляции метформина в редких случаях возникает серьезное метаболическое осложнение - лактацидоз - преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон + метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функции печени (в тч печеночная недостаточность) и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактацидоз необходимо отменить Авандамет и немедленно госпитализировать пациента.
Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентам пожилого возраста или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин или >110 мкмоль/л у женщин.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.
Производные тиазолидиндиона, в тч росиглитазон, могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены Авандамета и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Не рекомендуется использование комбинации росиглитазон + метформин у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I-IV функционального класса по классификации NYHA.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии ОКС повышается риск развития сердечной недостаточности, не рекомендуется применять росиглитазон у пациентов с ОКС. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.
Также нет достоверных данных о влиянии приема пероральных гипогликемических препаратов, в тч группы тиазолидиндионов на состояние крупных сосудов у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, принимающих сопутствующую терапию нитратами.
Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.
Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.
Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменить за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновить терапию не ранее чем через 48 ч после операции.
В/в введение йодосодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменить до контрастного рентгенологического исследования или во время него, возобновить прием можно только после подтверждения нормальной функции почек.
В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов следует принимать во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.
При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами сYP2C8 и одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции, требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина.
Использование в педиатрии.
В настоящее время нет данных по применению препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Росиглитазон и метформин не влияют на способность к вождению автотранспорта и к работе с механизмами.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Metformin+Rosiglitazone.
Повышенная чувствительность к метформину и/или росиглитазону. сердечная недостаточность функционального класса I-IV по NYHA. острые или хронические заболевания. приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность. недавно перенесенный инфаркт миокарда. шок). печеночная недостаточность. алкоголизм. острая алкогольная интоксикация. диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома. почечная недостаточность (при концентрации креатинина в сыворотке >135 мкмоль/л у мужчин и >110 мкмоль/л у женщин) и/или сl креатинина <70 мл/мин. острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация. тяжелые инфекции. шок). внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств. одновременное введение инсулина.Противопоказания Metformin.
Повышенная чувствительность к метформину. тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз. с комой или без нее. печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками). детский возраст до 10 лет.С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин). проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств. употребление алкоголя. кормление грудью.
Противопоказания Rosiglitazone.
Гиперчувствительность, установленная сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Metformin+Rosiglitazone.
Нежелательные явления (НЯ), представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10). часто (?1/100. <1/10). нечасто (?1/1000. <1/100). редко (?1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10 000. включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.В клинических исследованиях профиль безопасности комбинации метформин + росиглитазон соответствовал профилю отдельных компонентов.
Таблица 1.
Росиглитазон (данные, полученные в клинических исследованиях).
| НЯ | Назначенная терапия | Частота встречаемости НЯ |
| Со стороны кроветворения и лимфатической системы | ||
| Анемия1 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
| Лейкопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто |
| Тромбоцитопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто |
| Гранулоцитопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны метаболизма | ||
| Гиперхолестеринемия2 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Редко | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Гипертриглицеридемия | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Гиперлипидемия | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Увеличение массы тела3 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Повышение аппетита | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Нечасто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Нечасто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Нечасто | |
| Гипогликемия4 | Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Очень часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Головная боль | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны ССС | ||
| Сердечная недостаточность / отек легких5 | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с метформином + производные сульфонилмочевины) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином + производные сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон монотерапия (по сравнению с производными сульфонилмочевины или метформином) | Нечасто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Ишемия миокарда6 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор7 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Редко |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Редко | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Нечасто | |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||
| Переломы костей8 | Росиглитазон (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон (по сравнению с глибенкламидом) | Часто | |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Миалгия | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны организма в целом | ||
| Периферические отеки9 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Очень часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Очень часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
1Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести.
2Общий Хс повышался одновременно с повышением концентрации ЛПВП и ЛПНП, соотношение Хс/ЛПВП оставалось неизменным.
3Увеличение массы тела в основном дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений.
4Гипогликемия в основном умеренной или слабой степени, дозозависима при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
5Сердечная недостаточность/отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины. Количество наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы росиглитазона, однако частота случаев выше для его суточной дозы 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг.
Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии.
6Более высокая частота событий, связанных с ишемией миокарда, наблюдалась у пациентов, получавших инсулинотерапию при добавлении росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Исследовательский ретроспективный анализ 42 краткосрочных клинических исследований говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях. но не в сравнении с активными ЛС.
Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно. что не отмечено увеличение риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения - 5,5 лет). сравнивающем росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена.
В ретроспективном анализе. описанном выше. увеличение частоты серьезных нежелательных явлений. связанных с ишемией миокарда. отмечалось у пациентов. получавших росиглитазон. по сравнению с другими группами. которые также использовали нитраты. Малое количество пациентов, получавших терапию нитратами в этих исследованиях, затрудняло интерпретацию этого наблюдения.
В долгосрочном рандомизированном проспективном исследовании с верифицированными кардиоваскулярными исходами не было различий в отношении первичного исхода - смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине у небольшого количества пациентов. исходно получавших терапию нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
7Запоры обычно были легкими или умеренными.
8Большинство сообщений касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей.
9В основном дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести, чаще отмечались при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
Нежелательные явления, возникающие при приеме комбинации метформин + росиглитазон, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав комбинации.
В пострегистрационный период зарегистрированы следующие нежелательные явления.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - анафилактические реакции.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - отмечались сообщения о нарушениях функции печени. сопровождающихся повышением активности печеночных ферментов. однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и нарушением функции печени не установлена. Часто у пациентов с сахарным диабетом - наблюдаются нарушения со стороны печени.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.
Со стороны органа зрения. Очень редко - макулярный отек.
Метформин.
Данные, полученные в клинических исследованиях и пострегистрационный период.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диспептические явления (тошнота. рвота. диарея. боли в животе. снижение аппетита). в основном возникают при назначении высоких дозировок и в начале лечения. в большинстве случаев проходят самостоятельно. часто - металлический привкус во рту.
Со стороны метаболизма: очень редко - лактатацидоз, дефицит витамина В12.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко - эритема, обнаруживалась у лиц с гиперчувствительностью, в основном легкой степени.
Побочные эффекты Metformin.
Данные клинических исследований.В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=141), % | Плацебо (n=145), % |
| Диарея | 53 | 12 |
| Тошнота/рвота | 26 | 8 |
| Метеоризм | 12 | 6 |
| Астения | 9 | 6 |
| Диспепсия | 7 | 4 |
| Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе | 6 | 5 |
| Головная боль | 6 | 5 |
Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин. и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. чем плацебо: нарушения стула. гипогликемия. миалгия. головокружение. одышка (диспноэ). поражения ногтей. сыпь. усиление потоотделения. нарушения вкуса. дискомфорт в грудной клетке. озноб. гриппоподобный синдром. приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения.
В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. перечислены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=781), % | Плацебо (n=195),% |
| Диарея | 10 | 3 |
| Тошнота/рвота | 7 | 2 |
Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. чем плацебо: боль в животе. запор. вздутие живота. диспепсия/изжога. метеоризм. головокружение. головная боль. инфекция верхних дыхательных путей. нарушение вкуса.
Пострегистрационные данные.
В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.
Побочные эффекты Rosiglitazone.
В клинических исследованиях примерно 9 тыс. пациентов с сахарным диабетом типа 2 лечились росиглитазона малеатом; 6 тыс. пациентов лечились 6 мес и более, 3 тыс. пациентов - 12 мес и более.По данным двойных слепых клинических испытаний у пациентов. находившихся на монотерапии росиглитазона малеатом (n=2526) в сравнении с плацебо (n=601). наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): инфекции верхних дыхательных путей 9,9% (8,7). травма 7,6% (4,3). головная боль 5,9% (5,0). боль в пояснице 4,0% (3,8). гипергликемия 3,9% (5,7). утомляемость 3,6% (5,0). синусит 3,2% (4,5). диарея 2,3% (3,3). гипогликемия 0,6% (0,2).
Анемия и отеки отмечались более часто при высших дозах, были легкой или средней степени тяжести и обычно не приводили к отмене терапии. По данным двойных слепых исследований, анемия развилась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,7% получавших плацебо, 0,6% получавших сульфонамид и 2,2% получавших метформин.
Отеки развились у 4,8% пациентов, получавших росиглитазона малеат, в сравнении с 1,3% получавших плацебо, 1,0% получавших сульфонамид и 2,2% - метформин.
В целом все побочные эффекты, о которых сообщалось при назначении комбинации росиглитазона малеата с сульфонамидом и/или метформином, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии. Сообщения об анемии были чаще при комбинации росиглитазона малеата и метформина - 7,1% и при комбинации росиглитазона малеат + сульфонамид + метформин - 6,7%. по сравнению с монотерапией росиглитазоном или комбинацией его с сульфонамидом - 2,3%. Вероятно. высокой частоте сообщений об анемии в исследованиях комбинации с метформином способствовал низкий исходный уровень гемоглобина/гематокрита у пациентов. включенных в эту группу ( см Лабораторные отклонения от нормы. Гематология).
Отеки отмечались чаще при комбинации 8 мг росиглитазона малеата с сульфонамидом (12,4%) в сравнении с другими комбинациями (за исключением комбинации с инсулином).
В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой при комбинации росиглитазона малеата и инсулина с большой частотой сообщалось об отеках (у получавших инсулин - 5,4%. у получавших росиглитазона малеат в комбинации с инсулином - 14,7%).
Возникновение или усугубление застойной сердечной недостаточности встречалось у 1% получавших только инсулин. у 2% (при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут) и 3% (при дозе росиглитазона малеата 8 мг/сут) получавших комбинацию инсулина с росиглитазона малеатом.
В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии с сульфонамидом у пациентов отмечались дозозависимые симптомы гипогликемии слабой или средней степени выраженности. Несколько пациентов были исключены из исследований в связи с развитием гипогликемии (<1%) и несколько случаев оценивались как тяжелые (<1%). Гипогликемия была самым частым побочным эффектом в исследованиях комбинации фиксированной дозы инсулина с росиглитазона малеатом. Некоторые пациенты из-за гипогликемии были выведены из испытаний (4 из 408, получавших росиглитазона малеат с инсулином и 1 из 203, получавших только инсулин). Частота гипогликемии. подтвержденной анализом уровня глюкозы в капиллярной крови ≤2,78 ммоль/л. была 6% для получавших только инсулин. 12 и 14% для получавших комбинацию росиглитазона малеата (4 и 8 мг соответственно) с инсулином.
Лабораторные отклонения от нормы.
Гематология. У пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось дозозависимое снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в каждом случае было 10,0 г/л для гемоглобина и 3,3% для гематокрита). Продолжительность курса и величина снижения этих показателей у пациентов. получавших росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами и росиглитазона малеат в качестве монотерапии. были идентичны. Уровень гемоглобина и гематокрита до начала лечения был снижен у пациентов в исследовании комбинации с метформином, что могло способствовать высокой частоте сообщений об анемии в этой группе. Число клеток белой крови также незначительно снижалось у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Снижение гематологических параметров может быть связано с наблюдаемым увеличением объема плазмы.
Липиды. Во время лечения росиглитазона малеатом наблюдались изменения липидов плазмы ( см «Фармакология» и «Меры предосторожности»).
Уровень трансаминаз плазмы. В клинических исследованиях у 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включая примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не отмечалось явной лекарственной гепатотоксичности или подъема уровня АЛТ.
В контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Гипербилирубинемия выявлена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,9% для плацебо и 1% для препарата сравнения. В клинической программе. включавшей длительное открытое категоризирующее исследование. увеличение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы составило 0,35% для пациентов. получавших росиглитазона малеат. 0,59% для получавших плацебо и 0,78% для получавших активную комбинацию.
Постмаркетинговые сообщения.
У пациентов. получавших тиазолидиндионы. отмечались серьезные побочные эффекты с/без фатального исхода. связанные с задержкой жидкости (включая застойную сердечную недостаточность. отек легких. плевральный выпот) - см «Меры предосторожности».
Сыпь. зуд. крапивница. ангионевротический отек. анафилактические реакции. синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко.
Имеются также сообщения о возникновении или обострении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения ( см «Меры предосторожности»).