Другие названия и синонимы
Avastin.
Действующие вещества
- Бевацизумаб (100 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 1331-42600₽ ≈100% Бевацизумаб
- 7998-30000₽ ≈100% Авегра БИОКАД
- — ≈100% Версаво
- 68% — Китруда [Пембролизумаб]
- 59% 164496₽ Цирамза [Рамуцирумаб]
- 59% 184691-264740₽ Тецентрик [Атезолизумаб]
- 49% 13690₽ Эрбитукс [Цетуксимаб]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
L01FG01 Бевацизумаб.
Используется в лечении
- C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций
- C79.0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок
- C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
- C50 Злокачественные новообразования молочной железы
- C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
- C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
- C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
- C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
Состав
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. |
| бевацизумаб | 100 мг |
| 400 мг | |
| вспомогательные вещества: ?,?-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат; динатрия фосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций |
Во флаконах по 4 или 16 мл, в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Авастин (бевацизумаб) - рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным VEGF и нейтрализует его. Авастин ингибирует VEGF с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.
Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.
Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.
Фармакокинетика
Изучалась фармакокинетика препарата Авастин в различных дозах (0,1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 нед; 5 мг/кг каждые 2 нед или 15 мг/кг каждые 3 нед) у пациентов с различными сóлидными опухолями.
Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения (Vс) и длительным 1/2T1/2, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 нед.
Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.
Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.
Распределение.
Vс составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом веса у мужчин Vс на 20% больше, чем у женщин.
Метаболизм.
После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба, его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF). Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствуют метаболизму и выведению эндогенного IgG, в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный 1/2T1/2.
Выведение.
Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.
Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин.
После коррекции дозы с учетом веса у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели 1/2T1/2 для женщин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
Дети и подростки. Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.
Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения (Vс) и длительным 1/2T1/2, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 нед.
Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.
Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.
Распределение.
Vс составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом веса у мужчин Vс на 20% больше, чем у женщин.
Метаболизм.
После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба, его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF). Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствуют метаболизму и выведению эндогенного IgG, в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный 1/2T1/2.
Выведение.
Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.
Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин.
После коррекции дозы с учетом веса у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели 1/2T1/2 для женщин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
Дети и подростки. Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.
Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Показания к применению
Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией на основе таксанов;
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a;
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией на основе таксанов;
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a;
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата. Препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
Почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью:
Артериальная гипертензия;
Артериальная тромбоэмболия в анамнезе;
Возраст старше 65 лет;
Венозная тромбоэмболия;
При заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, желудочно-кишечной перфорации (в анамнезе);
Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
Нейтропения;
Протеинурия;
Врожденный геморрагический диатез;
Приобретенная коагулопатия;
Прием высоких доз антикоагулянтов;
Синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии.
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
Почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью:
Артериальная гипертензия;
Артериальная тромбоэмболия в анамнезе;
Возраст старше 65 лет;
Венозная тромбоэмболия;
При заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, желудочно-кишечной перфорации (в анамнезе);
Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
Нейтропения;
Протеинурия;
Врожденный геморрагический диатез;
Приобретенная коагулопатия;
Прием высоких доз антикоагулянтов;
Синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии.
Способ применения и дозы
Авастин вводят только в/в капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя.
Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Необходимое количество препарата Авастинразводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4-16,5 мг/мл.
Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.
Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить.
Стандартный режим дозирования.
Метастатический колоректальный рак.
В качестве терапии первой линии: 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.
В качестве терапии второй линии: 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ).
10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.
Авастин назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии - 6 циклов), далее прием препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Рекомендуемые дозы:
- 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;
- 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак.
10 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии, длительно.
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ).
10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Режим дозирования у особых групп пациентов.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению.
Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.
Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре 2-8 °C, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 ч при температуре от 2-30 °C в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, уничтожают, он не содержит консервантов.
Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Необходимое количество препарата Авастинразводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4-16,5 мг/мл.
Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.
Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить.
Стандартный режим дозирования.
Метастатический колоректальный рак.
В качестве терапии первой линии: 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.
В качестве терапии второй линии: 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ).
10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.
Авастин назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии - 6 циклов), далее прием препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Рекомендуемые дозы:
- 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;
- 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак.
10 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии, длительно.
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ).
10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Режим дозирования у особых групп пациентов.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению.
Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.
Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре 2-8 °C, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 ч при температуре от 2-30 °C в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, уничтожают, он не содержит консервантов.
Побочные эффекты
Наиболее серьезные побочные действия. Перфорации ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.
У пациентов, получавших Авастин, наиболее часто наблюдаются: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.
Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.
Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречающиеся у пациентов, получавших только Авастин или комбинированное лечение с химиотерапией по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1-<10%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечение.
Со стороны системы кроветворения. Очень часто - лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия.
Со стороны органов ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, ректальное кровотечение, стоматит, анорексия; часто - перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства.
Со стороны органов дыхания. Очень часто - ринит, одышка, носовое кровотечение; часто - легочная тромбоэмболия, гипоксия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень часто - сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль; часто - инсульт, синкопе, сонливость.
Со стороны системы зрения. Очень часто - нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение.
Со стороны костно-мышечной системы. Очень часто - артралгия; часто - мышечная слабость, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы. Очень часто - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей.
Местные реакции. Очень часто - боль в месте введения препарата.
Прочие. Очень часто - астения, повышенная усталость, повышение температуры тела; часто - заторможенность, боли различной локализации, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, дегидратация.
Нарушения со стороны лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Авастин с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).
Постмаркетинговое наблюдение.
Co стороны нервной системы. Очень редко - гипертензивная энцефалопатия, в некоторых случаях с летальным исходом; редко - синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, артериальную гипертензию.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна).
Со стороны органов дыхания. Часто - дисфония; перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна).
У пациентов, получавших Авастин, наиболее часто наблюдаются: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.
Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.
Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречающиеся у пациентов, получавших только Авастин или комбинированное лечение с химиотерапией по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1-<10%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечение.
Со стороны системы кроветворения. Очень часто - лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия.
Со стороны органов ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, ректальное кровотечение, стоматит, анорексия; часто - перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства.
Со стороны органов дыхания. Очень часто - ринит, одышка, носовое кровотечение; часто - легочная тромбоэмболия, гипоксия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень часто - сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль; часто - инсульт, синкопе, сонливость.
Со стороны системы зрения. Очень часто - нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение.
Со стороны костно-мышечной системы. Очень часто - артралгия; часто - мышечная слабость, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы. Очень часто - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей.
Местные реакции. Очень часто - боль в месте введения препарата.
Прочие. Очень часто - астения, повышенная усталость, повышение температуры тела; часто - заторможенность, боли различной локализации, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, дегидратация.
Нарушения со стороны лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Авастин с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).
Постмаркетинговое наблюдение.
Co стороны нервной системы. Очень редко - гипертензивная энцефалопатия, в некоторых случаях с летальным исходом; редко - синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, артериальную гипертензию.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна).
Со стороны органов дыхания. Часто - дисфония; перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна).
Взаимодействие
Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин.
Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин при совместном применении с химиотерапией. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин/доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).
Влияние препарата Авастин на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов.
Авастин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.
Достоверных данных о влиянии препарата Авастин на фармакокинетику гемцитабина нет.
При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и препарата Авастин увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.
При применении препарата Авастин (10 мг/кг 1 раз в 2 нед) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия (включая гипертонический криз). Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.
Лучевая терапия.
Безопасность и эффективность препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией не установлена.
Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин при совместном применении с химиотерапией. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин/доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).
Влияние препарата Авастин на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов.
Авастин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.
Достоверных данных о влиянии препарата Авастин на фармакокинетику гемцитабина нет.
При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и препарата Авастин увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.
При применении препарата Авастин (10 мг/кг 1 раз в 2 нед) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия (включая гипертонический криз). Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.
Лучевая терапия.
Безопасность и эффективность препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией не установлена.
Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Передозировка
Симптомы. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 нед в/в у нескольких пациентов отмечена головная боль высокой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.
Лечение. Симптоматическое. Специфического антидота нет.
Лечение. Симптоматическое. Специфического антидота нет.
Особые указания
Лечение препаратом Авастин можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
У пациентов, получающих Авастин, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в тч и фатальные (у 0,2-1% всех пациентов, получавших Авастин). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков наличия свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом препарата Авастин не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении препаратом Авастин пациентов с признаками внутрибрюшинного воспаления. При развитии перфорации лечение препаратом Авастин следует прекратить.
При терапии препаратом Авастин зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (≥0,1-<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 мес терапии препаратом Авастин, но возможно как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала терапии.
При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин следует отменить. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене препарата Авастин решается индивидуально.
У пациентов, получающих Авастин, повышен риск возникновения кровотечений, особенно, связанных с опухолью. Авастин следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при приеме препарата Авастин по всем показаниям составляет 0,4-5,0%. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение). Частота небольших слизисто-кожных кровотечений зависит от дозы препарата. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.
Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не должны получать Авастин.
У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения в ЖКТ, связанные с опухолью (в тч ректальное кровотечение и мелена).
Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей, включающие случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой.
Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин в случае возникновения внутричерепного кровотечения.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза.
У пациентов, получавших Авастин, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии, при этом частота всех степеней тяжести составила 34%. Артериальная гипертензия 4 степени тяжести наблюдалась у 1% пациентов.
Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Прием препарата Авастин необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
При терапии препаратом Авастин зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать артериальное давление и отменить Авастин. Безопасность повторного назначения препарата Авастин у таких пациентов не установлена.
При терапии препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3,8%.
При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
Во время лечения препаратом Авастин имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2,8 до 17,3%. Терапию препаратом Авастин необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин.
Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации.
В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития ЗСН, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксичная терапия.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием ЗСН в анамнезе.
Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием препарата Авастин также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
Протеинурия наблюдалась у 0,7-38% пациентов, получавших Авастин. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и, редко (у 1,4% пациентов), до нефротического синдрома. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. При развитии протеинурии 4 степени Авастин необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.
При терапии препаратом Авастин в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).
Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4-й степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пожилых пациентов не отмечено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин и, как минимум, в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется, как минимум, в течение 6 мес после окончания терапии препаратом Авастин.
У пациентов, получающих Авастин, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в тч и фатальные (у 0,2-1% всех пациентов, получавших Авастин). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков наличия свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом препарата Авастин не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении препаратом Авастин пациентов с признаками внутрибрюшинного воспаления. При развитии перфорации лечение препаратом Авастин следует прекратить.
При терапии препаратом Авастин зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (≥0,1-<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 мес терапии препаратом Авастин, но возможно как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала терапии.
При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин следует отменить. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене препарата Авастин решается индивидуально.
У пациентов, получающих Авастин, повышен риск возникновения кровотечений, особенно, связанных с опухолью. Авастин следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при приеме препарата Авастин по всем показаниям составляет 0,4-5,0%. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение). Частота небольших слизисто-кожных кровотечений зависит от дозы препарата. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.
Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не должны получать Авастин.
У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения в ЖКТ, связанные с опухолью (в тч ректальное кровотечение и мелена).
Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей, включающие случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой.
Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин в случае возникновения внутричерепного кровотечения.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза.
У пациентов, получавших Авастин, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии, при этом частота всех степеней тяжести составила 34%. Артериальная гипертензия 4 степени тяжести наблюдалась у 1% пациентов.
Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Прием препарата Авастин необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
При терапии препаратом Авастин зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать артериальное давление и отменить Авастин. Безопасность повторного назначения препарата Авастин у таких пациентов не установлена.
При терапии препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3,8%.
При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
Во время лечения препаратом Авастин имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2,8 до 17,3%. Терапию препаратом Авастин необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин.
Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации.
В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития ЗСН, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксичная терапия.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием ЗСН в анамнезе.
Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием препарата Авастин также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
Протеинурия наблюдалась у 0,7-38% пациентов, получавших Авастин. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и, редко (у 1,4% пациентов), до нефротического синдрома. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. При развитии протеинурии 4 степени Авастин необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.
При терапии препаратом Авастин в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).
Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4-й степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пожилых пациентов не отмечено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин и, как минимум, в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется, как минимум, в течение 6 мес после окончания терапии препаратом Авастин.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания вevacizumab.
Гиперчувствительность. метастазы в ЦНС. почечная и/или печеночная недостаточность. детский возраст (безопасность и эффективность у детей и подростков. а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).Противопоказания вezafibrate.
Гиперчувствительность. недостаточность функции печени. первичный билиарный цирроз. заболевания желчного пузыря. тяжелые нарушения функции почек. беременность. грудное вскармливание (на время лечения прекращают). период роста.Использование препарата вevacizumab при кормлении грудью.
Исследования на животных (кролики) показали, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.
Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.
Пациенты, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T1/2 примерно 20 дней) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Категория действия на плод по FDA. с.
Неизвестно, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты вevacizumab.
Наиболее серьезные побочные эффекты. наблюдавшиеся у пациентов. получавших бевацизумаб: перфорация ЖКТ. трудности при заживлении ран. кровоизлияние. артериальная тромбоэмболия. гипертензивный криз. обратимый лейкоэнцефалопатический синдром. нейтропения и инфекция. нефротический синдром. застойная сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»).У пациентов. получавших бевацизумаб. наиболее часто наблюдались: астения. боль различной локализации. в тч абдоминальная. головная боль. артериальная гипертензия. диарея. тошнота. рвота. анорексия. стоматит. запор. инфекции верхних дыхательных путей. носовое кровотечение. диспноэ. эксфолиативный дерматит. протеинурия.
Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 пациентов, включая 665 больных, получавших его в течение по крайней мере 6 мес, и 199 пациентов, получавших его в течение по крайней мере 1 года. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).
Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0-3,7%. Частота перфорации ЖКТ. в некоторых случаях фатальной. у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% в сравнении с 0,3% у пациентов. получавших только химиотерапию.
Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.
Кровоизлияния. Тяжелые или фатальные кровоизлияния. в тч кровохарканье. кровотечение в ЖКТ. гематемезис. кровоизлияние в ЦНС. носовое кровотечение. вагинальное кровотечение - встречались в 5 раз чаще у больных. получавших бевацизумаб. чем у пациентов. получавших только химиотерапию.
Геморрагические осложнения 3-5 степени. в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National сancer Institute сommon Toxicity сriteria - NCI-CTC). наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и у 5,2% больных с мКРР. получавшими бевацизумаб. в сравнении с 1,1% и 0,7% в контрольных группах.
Частота носового кровотечения была выше (35% против 10%) у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (степень 1) и проходили без медицинского вмешательства. Кроме того, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% против 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).
Артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один - в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.
Венозная тромбоэмболия. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3-4 степени (в соответствии с NCI-CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией. чем у пациентов. получавших только химиотерапию. Кроме того, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.
Артериальная гипертензия. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (АД>150/100 мм ), в тч выраженной гипертензии (АД>200/110 мм ), по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, превышающие 110 мм , были ассоциированы со значениями сАД менее 200 мм Частота гипертензии 3 и 4 степени (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8-18%.
Нейтропения и инфекция. В группе пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Так, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 и 4 степени (в соответствии с NC-CTC) составляла 21% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ - 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов. получавших карбоплатин+бевацизумаб. равнялась 26,2%. у пациентов. получавших только карбоплатин - 17,2%. частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе. получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% против 1,8%). Было зафиксировано 19 случаев (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 и 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб. три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином - 9 случаев (2%). летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций. включая такие. как пневмония. фебрильная нейтропения. связанные с катетеризацией инфекции. была выше у пациентов. получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 пациентов (13,6%). в то время как в группе пациентов. получавших карбоплатин. было отмечено 29 случаев (6,6%).
Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (в тч головная боль. припадки. летаргия. спутанность сознания. слепота. другие нарушения зрения). гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 ч до 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.
Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Протеинурия 3 и 4 степени в соответствии с NCI-CTC (>3,5 г/сут) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.
В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 пациентов (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.
Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 г/сут.
Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% пациентов, получавших только химиотерапию ИФЛ, и у 2,6% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Нежелательные явления, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% пациентов, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% пациентов, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.
В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI-CTC) 3 или 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) и у 87% пациентов из группы. получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).
Побочные реакции любой степени тяжести. встречавшиеся у пациентов. получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 и 4 степени - тяжелых и жизнеугрожающих. которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): артериальная гипертензия (12%). артериальная гипотензия. тромбоз глубоких вен (9%). интраабдоминальные тромботические осложнения (3%). артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда. инсульт. транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии). хроническая сердечная недостаточность. лейкопения (7%). нейтропения (21%). тромбоцитопения. анемия.
Со стороны органов ЖКТ. Диарея (34%). запор (4%). боль в животе (8%). рвота. анорексия. стоматит. диспепсия. перфорация ЖКТ. снижение массы тела. сухость во рту. колит. ректальное кровотечение. кровоточивость десен.
Со стороны респираторной системы. Инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, одышка, изменение голоса, ринит.
Со стороны кожных покровов. Алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль, головокружение, ишемия сосудов головного мозга, нарушение зрительной функции, извращение вкуса.
Прочие. Астения (10%). боль (8%). синкопе (3%). абсцесс. сепсис. повышение температуры тела. вагинальное кровотечение. местные реакции (боль в месте введения).
Нарушения со стороны лабораторных показателей. Нарушения лабораторных показателей 3 и 4 степени. наблюдавшиеся у пациентов. получавших бевацизумаб с или без химиотерапии - протеинурия. гипокалиемия. гиперкалиемия. гипонатриемия. гипофосфатемия. гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.