Другие названия и синонимы
Teclistamab.Фармакологическая группа
|
|
Латинское название
Teclistamabum ( Teclistamabi).
Используется в лечении
Код CAS
2119595-80-9.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Характеристика вещества
Теклистамаб - это гуманизированное биспецифическое антитело, тропное к сD3 Т-клеток и антигену созревания в-лимфоцитов (BCMA), класса IgG4-пролин, аланин, аланин (IgG4-PAA). Теклистамаб вырабатывается в клетках яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК. Теклистамаб состоит из тяжелой и легкой цепей антител к вCMA, а также тяжелой и легкой цепей антитела к сD3 с двумя межцепочечными дисульфидными связями, соединяющими две ветви. Молекулярная масса теклистамаба составляет примерно 146 кДа.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Теклистамаб - биспецифическое антитело, взаимодействующее с Т-клетками, которое связывается с рецептором сD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток, и сD20, экспрессируемым на поверхности клеток лимфомы и здоровых клеток В-линии.
В лабораторных условиях теклистамаб активировал Т-клетки, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов, а также лизис В-клеток.
Фармакодинамика.
Концентрации цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α и ИФН-β) и ИЛ-2Р в сыворотке измерялись до и после введения поэтапно увеличивающихся доз - 1-й, 2-й, а также первых трех доз стартовой терапии теклистамабом. В этот период наблюдалось повышение концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-2Р.
Теклистамаб - биспецифическое антитело, взаимодействующее с Т-клетками, которое связывается с рецептором сD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток, и сD20, экспрессируемым на поверхности клеток лимфомы и здоровых клеток В-линии.
В лабораторных условиях теклистамаб активировал Т-клетки, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов, а также лизис В-клеток.
Фармакодинамика.
Концентрации цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α и ИФН-β) и ИЛ-2Р в сыворотке измерялись до и после введения поэтапно увеличивающихся доз - 1-й, 2-й, а также первых трех доз стартовой терапии теклистамабом. В этот период наблюдалось повышение концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-2Р.
Фармакокинетика
Значения сmax и AUCtau у теклистамаба после первой п/к инъекции пропорционально увеличиваются в диапазоне дозировок от 0,08 до 3 мг/кг (от 0,05 до 2 раз больше утвержденной рекомендуемой лечебной дозы). Уровень 90% равновесной экспозиции достигнут после 12 еженедельных доз лечения. Средний коэффициент накопления при терапии теклистамабом между первой и 13-й еженедельной дозой, равной 1,5 мг/кг, составил 4,2 раза для сmax, 4,1 раза для сtrough (концентрация теклистамаба перед очередной дозой) и 5,3 раза для AUCtau.
Значения параметров сmax, сtrough и AUCtau теклистамаба представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры теклистамаба для 13-й лечебной дозы 1,5 мг/кг1 .
AUCtau - площадь под кривой «концентрация-время» за один 21-дневный цикл; сtrough - концентрация теклистамаба перед очередной дозой; сV - геометрический коэффициент изменчивости.
1После введения теклистамаба пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (исследование MajesTEC-1).
Всасывание.
Средняя биодоступность теклистамаба составила 72% при п/к введении. Tmax теклистамаба после 1-й и 13-й доз лечения - 139 (от 19 до 168) ч и 72 (от 24 до 168) ч соответственно.
Распределение.
Значение Vd теклистамаба (с коэффициента вариации (CV%) составило 5,63 (29%).
Выведение из организма.
Клиренс теклистамаба с течением времени снижается, при этом среднее (CV%) максимальное снижение от исходного уровня до 13-й дозы лечения составляет 40,8% (56%). Клиренс (CV%) составляет 0,472 л/сут (64%) при 13-й дозе лечения. У пациентов, прекративших применение теклистамаба после 13-й дозы лечения, ожидаемая медиана времени до 50% снижения концентрации теклистамаба по сравнению с сmax (процентили 5-95) составляет 15 (7-33) дней после Tmax, и 97% снижение относительно сmax - 69 (32 - 163) дней после Tmax.
Исследование в особых группах пациентов.
Vd и клиренс теклистамаба увеличиваются с увеличением массы тела (от 41 до 139 кг).
Не было выявлено каких либо клинически значимых различий в фармакокинетике теклистамаба в зависимости от возраста (от 24 до 84 лет), пола, расы (представители европеоидной и негроидной рас), этнической принадлежности, легкой или умеренной почечной недостаточности (рСКФ по методу модификации диеты при заболеваниях почек: от 30 до 89 мл/мин) или легкой печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН при АСТ выше ВГН или общий билирубин более чем в 1-1,5 раза превышает ВГН при любом значении АСТ). Влияние тяжелой почечной недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин) либо умеренной или тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает ВГН при любом уровне АСТ) на фармакокинетику теклистамаба неизвестно.
Взаимодействие других ЛС с теклистамабом.
Клинических исследований, которые оценили бы потенциал взаимодействия теклистамаба с другими ЛС, не проводилось.
Иммуногенность.
Наблюдаемая частота выявления антител к ЛС во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимых сравнений частоты возникновения антител к препаратам в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения антител к препаратам в других исследованиях, включая исследования с применением теклистамаба.
Во время терапии в рамках исследования MajesTEC-1 (до 27 мес) у 1/186 (0,5%) пациентов, которым теклистамаб вводили п/к в различных дозировках, к ДВ развились антитела. Из-за низкой встречаемости антител к ДВ их влияние на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и/или эффективность теклистамаба неизвестна.
Клинические исследования.
Эффективность теклистамаба оценивалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в несравнительном открытом многоцентровом исследовании (MajesTEC-1, NCT03145181 (этап 1) и NCT04557098 (этап 2). В исследование были включены пациенты, которые ранее получали не менее 3 видов терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат, а также моноклональное антитело к сD38. В исследование не включались пациенты, перенесшие инсульт, судороги, аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение последних 6 мес, с баллом ECOG 2 или выше, с активным поражением ЦНС или клиническими признаками поражения оболочек при множественной миеломе, а также активную или документированную историю аутоиммунного заболевания, за исключением витилиго, сахарного диабета типа 1, а также предшествующего аутоиммунного тиреоидита.
Пациентам вводили теклистамаб, поэтапно увеличивая дозы, по 0,06 и 0,3 мг/кг, а затем - по 1,5 мг/кг п/к 1 раз/нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Популяция для оценки эффективности включала 110 пациентов. Средний возраст - 66 лет (от 33 до 82 лет), при этом 16% пациентов - в возрасте 75 лет и старше; 56% - мужчины, 91% - представители европеоидной расы, 5% - представители негроидной расы, 3% - представители монголоидной расы. Согласно Международной системе стадирования (ISS) на момент начала исследования у 50% пациентов была I стадия, у 38% - II стадия и у 12% - III стадия. У 25% пациентов имелась цитогенетика с высоким риском (наличие del(17p), t(4;14) и t(14;16). У 17% пациентов были экстрамедуллярные плазмоцитомы. Пациенты, ранее проходившие терапию, целью которой было воздействие на вCMA, в популяцию для оценки эффективности не включались.
Медианное количество предшествующих циклов терапии - 5 (от 2 до 14); 78% пациентов прошли не менее 4 предшествующих курсов терапии. 81% пациентов ранее перенесли трансплантацию стволовых клеток. Все пациенты ранее получали терапию ингибитором протеасомы, иммуномодулирующим средством и моноклональным антителом против сD38, у 76% наблюдалась рефрактерность третьего класса (рефрактерность к ингибитору протеасомы, иммуномодулирующему средству и моноклональному антителу против сD38).
Эффективность была доказана по совокупному проценту положительной клинической реакции, заданному по критериям Лугано 2014 года и оцененному Независимым наблюдательным комитетом, а также по продолжительности положительной клинической реакции.
Медианное время до первого клинического ответа составило 1,2 мес (от 0,2 до 5,5 мес). С учетом того, что у пациентов с положительным клиническим ответом медианная продолжительность последующего наблюдения составила 7,4 мес, расчетная продолжительность ответа составила 90,6% (95% ДИ: 80,3%, 95,7%) через 6 мес и 66,5% (95% ДИ: 38,8%, 83,9%) через 9 мес.
Таблица 2.
Результаты анализа эффективности по результатам исследования MajesTEC-1.
НО - не оценивалось.
1ПО или более положительный результат = строгий полный ответ (СПО) + ПО.
Значения параметров сmax, сtrough и AUCtau теклистамаба представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры теклистамаба для 13-й лечебной дозы 1,5 мг/кг1 .
| Фармакокинетические параметры | Среднее геометрическое теклистамаба (CV%) |
| сmax, мкг/мл | 23,8 (55%) |
| сtrough, мкг/мл | 21,1 (63%) |
| AUCtau, мкг·ч/мл | 3,838 (57%) |
AUCtau - площадь под кривой «концентрация-время» за один 21-дневный цикл; сtrough - концентрация теклистамаба перед очередной дозой; сV - геометрический коэффициент изменчивости.
1После введения теклистамаба пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (исследование MajesTEC-1).
Всасывание.
Средняя биодоступность теклистамаба составила 72% при п/к введении. Tmax теклистамаба после 1-й и 13-й доз лечения - 139 (от 19 до 168) ч и 72 (от 24 до 168) ч соответственно.
Распределение.
Значение Vd теклистамаба (с коэффициента вариации (CV%) составило 5,63 (29%).
Выведение из организма.
Клиренс теклистамаба с течением времени снижается, при этом среднее (CV%) максимальное снижение от исходного уровня до 13-й дозы лечения составляет 40,8% (56%). Клиренс (CV%) составляет 0,472 л/сут (64%) при 13-й дозе лечения. У пациентов, прекративших применение теклистамаба после 13-й дозы лечения, ожидаемая медиана времени до 50% снижения концентрации теклистамаба по сравнению с сmax (процентили 5-95) составляет 15 (7-33) дней после Tmax, и 97% снижение относительно сmax - 69 (32 - 163) дней после Tmax.
Исследование в особых группах пациентов.
Vd и клиренс теклистамаба увеличиваются с увеличением массы тела (от 41 до 139 кг).
Не было выявлено каких либо клинически значимых различий в фармакокинетике теклистамаба в зависимости от возраста (от 24 до 84 лет), пола, расы (представители европеоидной и негроидной рас), этнической принадлежности, легкой или умеренной почечной недостаточности (рСКФ по методу модификации диеты при заболеваниях почек: от 30 до 89 мл/мин) или легкой печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН при АСТ выше ВГН или общий билирубин более чем в 1-1,5 раза превышает ВГН при любом значении АСТ). Влияние тяжелой почечной недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин) либо умеренной или тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает ВГН при любом уровне АСТ) на фармакокинетику теклистамаба неизвестно.
Взаимодействие других ЛС с теклистамабом.
Клинических исследований, которые оценили бы потенциал взаимодействия теклистамаба с другими ЛС, не проводилось.
Иммуногенность.
Наблюдаемая частота выявления антител к ЛС во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимых сравнений частоты возникновения антител к препаратам в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения антител к препаратам в других исследованиях, включая исследования с применением теклистамаба.
Во время терапии в рамках исследования MajesTEC-1 (до 27 мес) у 1/186 (0,5%) пациентов, которым теклистамаб вводили п/к в различных дозировках, к ДВ развились антитела. Из-за низкой встречаемости антител к ДВ их влияние на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и/или эффективность теклистамаба неизвестна.
Клинические исследования.
Эффективность теклистамаба оценивалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в несравнительном открытом многоцентровом исследовании (MajesTEC-1, NCT03145181 (этап 1) и NCT04557098 (этап 2). В исследование были включены пациенты, которые ранее получали не менее 3 видов терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат, а также моноклональное антитело к сD38. В исследование не включались пациенты, перенесшие инсульт, судороги, аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение последних 6 мес, с баллом ECOG 2 или выше, с активным поражением ЦНС или клиническими признаками поражения оболочек при множественной миеломе, а также активную или документированную историю аутоиммунного заболевания, за исключением витилиго, сахарного диабета типа 1, а также предшествующего аутоиммунного тиреоидита.
Пациентам вводили теклистамаб, поэтапно увеличивая дозы, по 0,06 и 0,3 мг/кг, а затем - по 1,5 мг/кг п/к 1 раз/нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Популяция для оценки эффективности включала 110 пациентов. Средний возраст - 66 лет (от 33 до 82 лет), при этом 16% пациентов - в возрасте 75 лет и старше; 56% - мужчины, 91% - представители европеоидной расы, 5% - представители негроидной расы, 3% - представители монголоидной расы. Согласно Международной системе стадирования (ISS) на момент начала исследования у 50% пациентов была I стадия, у 38% - II стадия и у 12% - III стадия. У 25% пациентов имелась цитогенетика с высоким риском (наличие del(17p), t(4;14) и t(14;16). У 17% пациентов были экстрамедуллярные плазмоцитомы. Пациенты, ранее проходившие терапию, целью которой было воздействие на вCMA, в популяцию для оценки эффективности не включались.
Медианное количество предшествующих циклов терапии - 5 (от 2 до 14); 78% пациентов прошли не менее 4 предшествующих курсов терапии. 81% пациентов ранее перенесли трансплантацию стволовых клеток. Все пациенты ранее получали терапию ингибитором протеасомы, иммуномодулирующим средством и моноклональным антителом против сD38, у 76% наблюдалась рефрактерность третьего класса (рефрактерность к ингибитору протеасомы, иммуномодулирующему средству и моноклональному антителу против сD38).
Эффективность была доказана по совокупному проценту положительной клинической реакции, заданному по критериям Лугано 2014 года и оцененному Независимым наблюдательным комитетом, а также по продолжительности положительной клинической реакции.
Медианное время до первого клинического ответа составило 1,2 мес (от 0,2 до 5,5 мес). С учетом того, что у пациентов с положительным клиническим ответом медианная продолжительность последующего наблюдения составила 7,4 мес, расчетная продолжительность ответа составила 90,6% (95% ДИ: 80,3%, 95,7%) через 6 мес и 66,5% (95% ДИ: 38,8%, 83,9%) через 9 мес.
Таблица 2.
Результаты анализа эффективности по результатам исследования MajesTEC-1.
| Результат | N=110 |
| Совокупная частота положительного ответа (СЧПО: СПО+ПО+ОХЧО+ЧО) n, % | 68 (61,8) |
| 95% ДИ, % | (52,1; 70,9) |
| Полный ответ (ПО) или более положительный результат1 | 31 (28,2) |
| Очень хороший частичный ответ (ОХЧО) | 32 (29,1) |
| Частичный ответ (ЧО) | 5 (4,5) |
| Продолжительность ответа, мес | |
| Продолжительность ответа, мес: медиана (95% ДИ) | НО (9,0; НО) |
НО - не оценивалось.
1ПО или более положительный результат = строгий полный ответ (СПО) + ПО.
|
|
Показания к применению
Теклистамаб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Ранее получавших не менее 4 курсов терапии. Включая терапию ингибитором протеасом. Иммуномодулятором и моноклональным антителом к сD38.
Такое назначение одобряется в ускоренном порядке в зависимости от того, насколько положителен клинический ответ ( см Клинические исследования). Дальнейшее одобрение назначения будет зависеть от подтверждения и описания положительного медицинского эффекта в ходе подтверждающего исследования (исследований).
Такое назначение одобряется в ускоренном порядке в зависимости от того, насколько положителен клинический ответ ( см Клинические исследования). Дальнейшее одобрение назначения будет зависеть от подтверждения и описания положительного медицинского эффекта в ходе подтверждающего исследования (исследований).
Противопоказания
Нет.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Краткое описание рисков. В силу специфики механизма действия теклистамаб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине ( см «Фармакология»). Данные о применении теклистамаба у беременных женщин, позволяющие оценить риск применения теклистамаба, отсутствуют. Исследований репродуктивной или эмбриофетальной токсичности теклистамаба на животных не проводилось. Теклистамаб вызывает активацию Т-клеток и высвобождение цитокинов; активация иммунной системы может поставить под угрозу сохранение беременности. Известно, что человеческий IgG проникает через плаценту; поэтому теклистамаб может передаваться от матери развивающемуся плоду. Женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода.
Применение теклистамаба может вызывать гипогаммаглобулинемию, поэтому у новорожденных, матери которых получали лечение теклистамабом, следует рассмотреть возможность оценки уровня Ig.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков. Данных о содержании теклистамаба или его метаболитолв в грудном молоке, влиянии теклистамаба на грудного ребенка или на выработку молока нет. Известно, что материнский IgG присутствует в женском молоке. Последствия местного желудочно-кишечного воздействия и ограниченного системного воздействия теклистамаба на грудного ребенка при попадании в грудное молоко неизвестны. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на теклистамаб у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения теклистамабом, а также в течение 5 мес после применения последней дозы.
Краткое описание рисков. В силу специфики механизма действия теклистамаб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине ( см «Фармакология»). Данные о применении теклистамаба у беременных женщин, позволяющие оценить риск применения теклистамаба, отсутствуют. Исследований репродуктивной или эмбриофетальной токсичности теклистамаба на животных не проводилось. Теклистамаб вызывает активацию Т-клеток и высвобождение цитокинов; активация иммунной системы может поставить под угрозу сохранение беременности. Известно, что человеческий IgG проникает через плаценту; поэтому теклистамаб может передаваться от матери развивающемуся плоду. Женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода.
Применение теклистамаба может вызывать гипогаммаглобулинемию, поэтому у новорожденных, матери которых получали лечение теклистамабом, следует рассмотреть возможность оценки уровня Ig.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков. Данных о содержании теклистамаба или его метаболитолв в грудном молоке, влиянии теклистамаба на грудного ребенка или на выработку молока нет. Известно, что материнский IgG присутствует в женском молоке. Последствия местного желудочно-кишечного воздействия и ограниченного системного воздействия теклистамаба на грудного ребенка при попадании в грудное молоко неизвестны. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на теклистамаб у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения теклистамабом, а также в течение 5 мес после применения последней дозы.
Способ применения и дозы
П/.
Рекомендуемая дозировка.
Рекомендуемая дозировка теклистамаба - поэтапное увеличение доз от 0,06 и 0,3 до 1,5 мг/кг 1 раз/нед до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. У пациентов, у которых в течение как минимум 6 мес формируется и сохраняется полный или более положительный клинический ответ, дозировку и частоту введения можно снижать до 1,5 мг/кг каждые 2 нед, если не будет прогрессирования заболевания или не проявится неприемлемая токсичность.
Рекомендуемая дозировка.
Рекомендуемая дозировка теклистамаба - поэтапное увеличение доз от 0,06 и 0,3 до 1,5 мг/кг 1 раз/нед до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. У пациентов, у которых в течение как минимум 6 мес формируется и сохраняется полный или более положительный клинический ответ, дозировку и частоту введения можно снижать до 1,5 мг/кг каждые 2 нед, если не будет прогрессирования заболевания или не проявится неприемлемая токсичность.
Побочные эффекты
Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- синдром высвобождения цитокинов (СВЦ);
- неврологическая токсичность, включая ICANS (синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками);
- гепатотоксичность;
- инфекции;
- нейтропения;
- гиперчувствительность и другие реакции в месте введения.
Результаты клинических исследований.
Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома.
Исследование MajesTEC-1. Безопасность теклистамаба оценивалась в рамках исследования MajesTEC-1 ( см Клинические исследования), в котором участвовали взрослые пациенты с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Пациенты получали теклистамаб с поэтапным увеличением доз по 0,06 и 0,3 мг/кг, а затем - по 1,5 мг/кг п/к 1 раз/нед (N=165). Среди получавших теклистамаб пациентов, 47% подвергались воздействию препарата в течение 6 мес и более, а 7% - в течение 1 года и более.
Средний возраст получавших теклистамаб - 64 года (от 33 до 84 лет), 58% составляли мужчины, 81% - представители европеоидной, 13% - негроидной, 2% - монголоидной расы.
Серьезные неблагоприятные побочные реакции при введении теклистамаба наблюдались у 54% пациентов. Серьезные побочные реакции проявлялись у >2% пациентов. Они включали пневмонию (15%). СВЦ (8%). Сепсис (6%). Ухудшение общего физического здоровья (6%). сOVID-19 (6%). Острое поражение почек (4,8%). Лихорадку (4,8%). Костно-мышечную боль (2,4%) и энцефалопатию (2,4%).
Побочные реакции с летальным исходом зафиксированы у 5% получавших теклистамаб пациентов. Они включали сOVID-19 (1,8%). Пневмонию (1,8%). Септический шок (0,6%). Острую почечную недостаточность (0,6%) и кровоизлияние в брюшную полость (0,6%).
Отмена теклистамаба из-за побочных реакций произошла у 1,2% пациентов. Побочные реакции, приведшие к отмене теклистамаба, включали пневмонию (у одного и того же пациента - аденовирусную и пневмоцистную пневмонию) и гиперкальциемию.
Перерывы в применении теклистамаба из-за побочных реакций наблюдались у 73% пациентов. Побочные реакции. Потребовавшие приостановки применения теклистамаба у >5% пациентов. Включали нейтропению. Пневмонию. Лихорадку. СВЦ. Инфекцию верхних дыхательных путей и сOVID-19.
Наиболее частые побочные реакции (≥20%) - лихорадка. СВЦ. Костно-мышечная боль. Реакция в месте инъекции. Патологическая усталость. Инфекция верхних дыхательных путей. Тошнота. Головная боль. Пневмония и диарея. Наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4-й степени (≥10%): снижение количества лимфоцитов, нейтрофилов, лейкоцитов, уровня Hb и количества тромбоцитов.
В таблице 3 представлены выявленные в ходе исследования MajesTEC-1 побочные реакции на теклистамаб.
Таблица 3.
Неблагоприятные побочные реакции (≥10%) у пациентов с множественной миеломой, получавших теклистамаб в ходе исследования MajesTEC-1.
Побочные реакции оценивались по Общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений (CTCAE). Редакция 4,03. За исключением СВЦ (оценивался по единым критериям Американского общества трансплантации и клеточной терапии (ASTCT). Редакция 2019 г.
1Реакция в месте инъекции включает эритему в месте инъекции. Гематому в месте инъекции. Целлюлит в месте инъекции. Дискомфорт в месте инъекции. Эритему в месте инъекции. Гематому в месте инъекции. Уплотнение в месте инъекции. Воспаление в месте инъекции. Отек в месте инъекции. Зуд в месте инъекции. Сыпь в месте инъекции. Реакцию в месте инъекции и припухлость в месте инъекции.
2Патологическая усталость включает астению и собственно патологическую усталость.
3Болевые ощущения включают болевые ощущения в ухе. Боку. Паху. Ротоглотке. Челюсти. Зубную боль и болевые ощущения в месте опухоли.
4Отек включает отек лица, перегрузку жидкостью, задержку жидкости, периферические отеки и периферические припухлости.
5Гипогаммаглобулинемия включает собственно гипогаммаглобулинемию и гипоглобулинемию.
6Костно-мышечные боли включают артралгию. Боль в спине. Мышечный дискомфорт. Костно-мышечную боль в груди. Собственно костно-мышечную боль. Миалгию. Боль в шее. Боль в груди некардиального происхождения. А также боль в конечностях.
7Инфекции верхних дыхательных путей включают бронхит. Гриппоподобное заболевание. Назофарингит. Фарингит. Инфекцию дыхательных путей. Бактериальную инфекцию дыхательных путей. Ринит. Риновирусную инфекцию. Синусит. Трахеит. Инфекцию верхних дыхательных путей и вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.
8Пневмония включает пневмонию. Вызванную сOVID-19. Энтеробактерную пневмонию. Инфекцию нижних дыхательных путей. Метапневмовирусную пневмонию. Пневмоцистную пневмонию. Пневмонию. Аденовирусную пневмонию. Клебсиеллезную пневмонию. Моракселлезную пневмонию. Пневмококковую пневмонию. Псевдомонадную пневмонию. Респираторно-синцитиальную вирусную пневмонию. Стафилококковую пневмонию и вирусную пневмонию.
9Инфекция мочевыводящих путей включает цистит. Эшерихиозный цистит. Цистит. Вызванный клебсиеллой. Эшерихиозную инфекцию мочевыводящих путей. Инфекцию мочевыводящих путей и бактериальную инфекцию мочевыводящих путей.
10Нарушение координации движений включает ригидность по типу «зубчатого колеса». Дисграфию. Дисфонию. Нарушение походки. Гипокинезию. Мышечную ригидность. Мышечные спазмы. Мышечную слабость. Паралич малоберцового нерва. Психомоторную гиперактивность. Тремор и паралич VI нерва.
11Сенсорная невропатия включает дизестезию. Гипестезию. Оральную гипестезию. Невралгию. Парестезию. Оральную парестезию. Периферическую сенсорную невропатию. Ишиас и вестибулярный нейронит.
12Энцефалопатия включает тревожное возбуждение. Апатию. Афазию. Спутанность сознания. Делириозный синдром. Угнетенное состояние сознания. Дезориентацию. Дискалькулию. Галлюцинации. Летаргию. Нарушение памяти. Изменения психического состояния и сонливость.
13Кровотечение включает конъюнктивальное кровоизлияние. Носовое кровотечение. Гематому. Гематурию. Гемоперитонеум. Геморроидальное кровотечение. Кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Мелену. Кровотечение из полости рта и субдуральную гематому.
14Гипертония включает первичную артериальную гипертензию и собственно гипертонию.
15Кашель включает аллергический кашель, собственно кашель, мокрый кашель и синдром кашля верхних дыхательных путей.
16Сердечные аритмии включают трепетание предсердий. Остановку сердца. Синусовую брадикардию. Синусовую тахикардию. Наджелудочковую тахикардию. Собственно тахикардию и желудочковую тахикардию.
17Острое поражение почек включает собственно острое поражение почек и почечную недостаточность.
Возникали побочные реакции только 3-й степени.
*Включая следующие побочные реакции со смертельным исходом: кровотечение (n=1), пневмония (n=3).
Клинически значимые неблагоприятные побочные реакции у <10% пациентов. Получавших теклистамаб. Включали фебрильную нейтропению. Сепсис. ICANS. Судороги. Синдром Гийена-Барре. Печеночную недостаточность. А также впервые или повторно проявившиеся вирусные инфекции (включая аденовирус. Вирус гепатита В (HBV). Цитомегаловирус (CMV). Вирус ветряной оспы (VZV). Вирус простого герпеса (HSV) и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (PML).
В таблице 4 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы, зафиксированные в ходе исследования MajesTEC-1.
Таблица 4.
Отдельные отклонения лабораторных показателей от нормы (≥20%), отражающие ухудшения по сравнению с исходным уровнем у получавших теклистамаб в ходе исследования MajesTEC-1 пациентов с множественной миеломой.
Значение знаменателя. Использовавшегося для расчета показателя. Варьировало в диапазоне от 164 до 165. В зависимости от количества пациентов с исходным значением и количества пациентов по крайней мере с одним значением после лечения.
Тяжесть побочных реакций оценивалась по критериям неблагоприятных событий Национального института рака (NCI сTCAE), редакция 4,03.
- синдром высвобождения цитокинов (СВЦ);
- неврологическая токсичность, включая ICANS (синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками);
- гепатотоксичность;
- инфекции;
- нейтропения;
- гиперчувствительность и другие реакции в месте введения.
Результаты клинических исследований.
Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома.
Исследование MajesTEC-1. Безопасность теклистамаба оценивалась в рамках исследования MajesTEC-1 ( см Клинические исследования), в котором участвовали взрослые пациенты с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Пациенты получали теклистамаб с поэтапным увеличением доз по 0,06 и 0,3 мг/кг, а затем - по 1,5 мг/кг п/к 1 раз/нед (N=165). Среди получавших теклистамаб пациентов, 47% подвергались воздействию препарата в течение 6 мес и более, а 7% - в течение 1 года и более.
Средний возраст получавших теклистамаб - 64 года (от 33 до 84 лет), 58% составляли мужчины, 81% - представители европеоидной, 13% - негроидной, 2% - монголоидной расы.
Серьезные неблагоприятные побочные реакции при введении теклистамаба наблюдались у 54% пациентов. Серьезные побочные реакции проявлялись у >2% пациентов. Они включали пневмонию (15%). СВЦ (8%). Сепсис (6%). Ухудшение общего физического здоровья (6%). сOVID-19 (6%). Острое поражение почек (4,8%). Лихорадку (4,8%). Костно-мышечную боль (2,4%) и энцефалопатию (2,4%).
Побочные реакции с летальным исходом зафиксированы у 5% получавших теклистамаб пациентов. Они включали сOVID-19 (1,8%). Пневмонию (1,8%). Септический шок (0,6%). Острую почечную недостаточность (0,6%) и кровоизлияние в брюшную полость (0,6%).
Отмена теклистамаба из-за побочных реакций произошла у 1,2% пациентов. Побочные реакции, приведшие к отмене теклистамаба, включали пневмонию (у одного и того же пациента - аденовирусную и пневмоцистную пневмонию) и гиперкальциемию.
Перерывы в применении теклистамаба из-за побочных реакций наблюдались у 73% пациентов. Побочные реакции. Потребовавшие приостановки применения теклистамаба у >5% пациентов. Включали нейтропению. Пневмонию. Лихорадку. СВЦ. Инфекцию верхних дыхательных путей и сOVID-19.
Наиболее частые побочные реакции (≥20%) - лихорадка. СВЦ. Костно-мышечная боль. Реакция в месте инъекции. Патологическая усталость. Инфекция верхних дыхательных путей. Тошнота. Головная боль. Пневмония и диарея. Наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4-й степени (≥10%): снижение количества лимфоцитов, нейтрофилов, лейкоцитов, уровня Hb и количества тромбоцитов.
В таблице 3 представлены выявленные в ходе исследования MajesTEC-1 побочные реакции на теклистамаб.
Таблица 3.
Неблагоприятные побочные реакции (≥10%) у пациентов с множественной миеломой, получавших теклистамаб в ходе исследования MajesTEC-1.
| Неблагоприятные побочные реакции | Теклистамаб (N=165) | |
| Все степени, % | Степень 3-я или 4-я, % | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Пирексия | 76 | 3 |
| Реакция в месте инъекции1 | 37 | 0,6 |
| Патологическая усталость2 | 33 | 2,4 |
| Озноб | 16 | 0 |
| Болевые ощущения3 | 15 | 1,8 |
| Отек4 | 13 | 0 |
| Нарушения со стороны иммунной системы | ||
| СВЦ | 72 | 0,6 |
| Гипогаммаглобулинемия5 | 11 | 1,2 |
| Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани | ||
| Боль в опорно-двигательном аппарате6 | 44 | 4,2 |
| Боль в костях | 16 | 3 |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекция верхних дыхательных путей7 | 26 | 2,4 |
| Пневмония8* | 24 | 15 |
| Инфекция мочевыводящих путей9 | 11 | 5 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||
| Тошнота | 25 | 0,6 |
| Диарея | 21 | 2,4 |
| Запор | 18 | 0 |
| Рвота | 12 | 0,6 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 25 | 0,6 |
| Нарушение координации движений10 | 16 | 0 |
| Сенсорная невропатия11 | 15 | 1,2 |
| Энцефалопатия12 | 13 | 0 |
| Нарушения со стороны сосудов | ||
| Пониженное давление | 18 | 1,2 |
| Кровоизлияние13* | 12 | 1,8 |
| Гипертония14 | 12 | 4,8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Гипоксия | 18 | 1,8 |
| Кашель15 | 15 | 0 |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Сердечная аритмия16 | 16 | 1,8 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Снижение аппетита | 11 | 0,6 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Острое поражение почек17 | 11 | 3,6 |
Побочные реакции оценивались по Общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений (CTCAE). Редакция 4,03. За исключением СВЦ (оценивался по единым критериям Американского общества трансплантации и клеточной терапии (ASTCT). Редакция 2019 г.
1Реакция в месте инъекции включает эритему в месте инъекции. Гематому в месте инъекции. Целлюлит в месте инъекции. Дискомфорт в месте инъекции. Эритему в месте инъекции. Гематому в месте инъекции. Уплотнение в месте инъекции. Воспаление в месте инъекции. Отек в месте инъекции. Зуд в месте инъекции. Сыпь в месте инъекции. Реакцию в месте инъекции и припухлость в месте инъекции.
2Патологическая усталость включает астению и собственно патологическую усталость.
3Болевые ощущения включают болевые ощущения в ухе. Боку. Паху. Ротоглотке. Челюсти. Зубную боль и болевые ощущения в месте опухоли.
4Отек включает отек лица, перегрузку жидкостью, задержку жидкости, периферические отеки и периферические припухлости.
5Гипогаммаглобулинемия включает собственно гипогаммаглобулинемию и гипоглобулинемию.
6Костно-мышечные боли включают артралгию. Боль в спине. Мышечный дискомфорт. Костно-мышечную боль в груди. Собственно костно-мышечную боль. Миалгию. Боль в шее. Боль в груди некардиального происхождения. А также боль в конечностях.
7Инфекции верхних дыхательных путей включают бронхит. Гриппоподобное заболевание. Назофарингит. Фарингит. Инфекцию дыхательных путей. Бактериальную инфекцию дыхательных путей. Ринит. Риновирусную инфекцию. Синусит. Трахеит. Инфекцию верхних дыхательных путей и вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.
8Пневмония включает пневмонию. Вызванную сOVID-19. Энтеробактерную пневмонию. Инфекцию нижних дыхательных путей. Метапневмовирусную пневмонию. Пневмоцистную пневмонию. Пневмонию. Аденовирусную пневмонию. Клебсиеллезную пневмонию. Моракселлезную пневмонию. Пневмококковую пневмонию. Псевдомонадную пневмонию. Респираторно-синцитиальную вирусную пневмонию. Стафилококковую пневмонию и вирусную пневмонию.
9Инфекция мочевыводящих путей включает цистит. Эшерихиозный цистит. Цистит. Вызванный клебсиеллой. Эшерихиозную инфекцию мочевыводящих путей. Инфекцию мочевыводящих путей и бактериальную инфекцию мочевыводящих путей.
10Нарушение координации движений включает ригидность по типу «зубчатого колеса». Дисграфию. Дисфонию. Нарушение походки. Гипокинезию. Мышечную ригидность. Мышечные спазмы. Мышечную слабость. Паралич малоберцового нерва. Психомоторную гиперактивность. Тремор и паралич VI нерва.
11Сенсорная невропатия включает дизестезию. Гипестезию. Оральную гипестезию. Невралгию. Парестезию. Оральную парестезию. Периферическую сенсорную невропатию. Ишиас и вестибулярный нейронит.
12Энцефалопатия включает тревожное возбуждение. Апатию. Афазию. Спутанность сознания. Делириозный синдром. Угнетенное состояние сознания. Дезориентацию. Дискалькулию. Галлюцинации. Летаргию. Нарушение памяти. Изменения психического состояния и сонливость.
13Кровотечение включает конъюнктивальное кровоизлияние. Носовое кровотечение. Гематому. Гематурию. Гемоперитонеум. Геморроидальное кровотечение. Кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Мелену. Кровотечение из полости рта и субдуральную гематому.
14Гипертония включает первичную артериальную гипертензию и собственно гипертонию.
15Кашель включает аллергический кашель, собственно кашель, мокрый кашель и синдром кашля верхних дыхательных путей.
16Сердечные аритмии включают трепетание предсердий. Остановку сердца. Синусовую брадикардию. Синусовую тахикардию. Наджелудочковую тахикардию. Собственно тахикардию и желудочковую тахикардию.
17Острое поражение почек включает собственно острое поражение почек и почечную недостаточность.
Возникали побочные реакции только 3-й степени.
*Включая следующие побочные реакции со смертельным исходом: кровотечение (n=1), пневмония (n=3).
Клинически значимые неблагоприятные побочные реакции у <10% пациентов. Получавших теклистамаб. Включали фебрильную нейтропению. Сепсис. ICANS. Судороги. Синдром Гийена-Барре. Печеночную недостаточность. А также впервые или повторно проявившиеся вирусные инфекции (включая аденовирус. Вирус гепатита В (HBV). Цитомегаловирус (CMV). Вирус ветряной оспы (VZV). Вирус простого герпеса (HSV) и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (PML).
В таблице 4 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы, зафиксированные в ходе исследования MajesTEC-1.
Таблица 4.
Отдельные отклонения лабораторных показателей от нормы (≥20%), отражающие ухудшения по сравнению с исходным уровнем у получавших теклистамаб в ходе исследования MajesTEC-1 пациентов с множественной миеломой.
| Отклонение от нормы результатов лабораторных анализов | Теклистамаб (N=1651) | |
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Гематология | ||
| Уменьшение количество лимфоцитов | 92 | 84 |
| Уменьшение количество белых кровяных телец | 86 | 41 |
| Уменьшение количество нейтрофилов | 84 | 56 |
| Уменьшение количество тромбоцитов | 71 | 22 |
| Снижение уровня Hb | 67 | 33 |
| Химический состав | ||
| Понижение уровня альбумина | 68 | 6 |
| Повышение активности ЩФ | 42 | 2,4 |
| Понижение уровня фосфора | 38 | 13 |
| Повышение активности ГГТ | 37 | 8 |
| Уменьшение содержания натрия | 35 | 10 |
| Повышение активности АСТ | 34 | 1,2 |
| Уменьшение содержания кальция | 31 | 1,2 |
| Повышение уровня креатинина | 30 | 3 |
Значение знаменателя. Использовавшегося для расчета показателя. Варьировало в диапазоне от 164 до 165. В зависимости от количества пациентов с исходным значением и количества пациентов по крайней мере с одним значением после лечения.
Тяжесть побочных реакций оценивалась по критериям неблагоприятных событий Национального института рака (NCI сTCAE), редакция 4,03.
|
|
Взаимодействие
Теклистамаб вызывает высвобождение цитокинов ( см «Фармакология»), которые могут подавлять активность ферментов сYP, что провоцирует рост действия субстратов сYP. Ожидается, что наибольший риск лекарственного взаимодействия возникнет при начале применения схемы поэтапного увеличения дозы теклистамаба в течение 7 дней после 1-й дозы лечения, а также во время и после СВЦ ( см «Меры предосторожности»). Степень токсичности или концентрацию препаратов - субстратов сYP, изменение сmin которых может привести к серьезным побочным реакциям, следует контролировать. При необходимости следует скорректировать дозу сопутствующего препарата - субстрата сYP.
Передозировка
Информация отсутствует.
Меры предосторожности применения
СВЦ.
Теклистамаб может вызывать СВЦ, включая опасные для жизни или летальные реакции ( см «Побочные действия»).
СВЦ наблюдался у 72% пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, при этом СВЦ 1-й степени наблюдался у 50%, 2-й степени - у 21%, а 3-й степени - у 0,6% пациентов. Рецидивирующий СВЦ наблюдался у 33% пациентов. У большинства пациентов СВЦ развивался после первого шага титрования дозы (42%), второго шага (35%) или после начальной терапевтической дозы (24%). Менее чем у 3% пациентов после применения последующих доз теклистамаба впервые развился СВЦ. Медианное время до наступления СВЦ составило 2 дня (от 1 до 6 дней) после последней дозы, средняя продолжительность - 2 дня (от 1 до 9 дней).
Клинические признаки и симптомы СВЦ включали, помимо прочих, лихорадку, гипоксию, озноб, гипотонию, синусовую тахикардию, головную боль и повышение активности печеночных ферментов (АСТ и АЛТ).
Во избежание риска развития СВЦ терапию теклистамабом следует проводить путем поэтапного увеличения его дозы по установленной схеме. Для снижения риска СВЦ следует назначать ЛС для предварительного лечения, а после применения теклистамаба - соответствующим образом контролировать состояние пациентов.
При первых признаках СВЦ у пациентов следует немедленно оценить необходимость госпитализации пациента. С учетом текущих практических рекомендаций, а также тяжести проявления синдрома следует назначать поддерживающее лечение, рассматривая варианты дальнейшего лечения. В зависимости от тяжести проявления синдрома применение теклистамаба следует приостанавливать или отменить.
Неврологическая токсичность, включая ICANS.
Теклистамаб может вызывать серьезную и опасную для жизни неврологическую токсичность, включая ICANS ( см «Побочные действия»).
В ходе клинического исследования неврологическая токсичность наблюдалась у 57% получавших теклистамаб пациентов в рекомендуемой дозе, при этом неврологическая токсичность 3-й или 4-й степени наблюдалась у 2,4% пациентов. Наиболее частыми проявлениями неврологической токсичности были головная боль (25%), нарушение координации движений (16%), сенсорная нейропатия (15%) и энцефалопатия (13%).
При более длительном наблюдении у получавших теклистамаб наблюдались судороги 4-й степени и фатальный синдром Гийена-Барре (1-е - у одного, 2-е - еще у одного пациента).
В ходе клинического исследования ICANS фиксировался у 6% пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе ( см «Побочные действия»). Рецидивирующий ICANS наблюдался у 1,8% пациентов. У большинства пациентов ICANS наблюдался после 1-го повышения дозы (1,2%), 2-го повышения дозы (0,6%) или начальной лечебной дозы (1,8%). Впервые после применения последующих доз теклистамаба ICANS развился менее чем у 3% пациентов. Медианное время до наступления СВЦ составило 4 дня (от 2 до 8 дней) после последней дозы, средняя продолжительность - 3 дня (диапазон: от 1 до 20 дней). Наиболее частыми клиническими проявлениями ICANS были спутанность сознания и дисграфия. ICANS может наступить одновременно с СВЦ, после прекращения СВЦ или в отсутствие СВЦ.
Во время терапии состояние пациентов необходимо контролировать на предмет признаков и симптомов неврологической токсичности. При первых признаках неврологической токсичности, включая ICANS, состояние пациента следует немедленно оценить, назначив поддерживающую терапию с учетом степени тяжести синдрома. С учетом текущих практических рекомендаций, а также тяжести проявления синдрома следует назначать поддерживающее лечение, рассматривая варианты дальнейшего лечения.
Из-за потенциальной неврологической токсичности у пациентов, получающих теклистамаб, существует риск развития угнетенного уровня сознания. ( см «Побочные действия»). Пациентам во время и в течение 48 ч после завершения курса введения теклистамаба с поэтапным увеличением дозировки, а также в случае возникновения новых симптомов неврологической токсичности до исчезновения неврологической токсичности следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с тяжелыми или потенциально опасными механизмами.
Гепатотоксичность.
Теклистамаб может вызывать гепатотоксичность, в тч - с летальным исходом. У пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, был зафиксирован один случай печеночной недостаточности со смертельным исходом. Повышение активности АСТ наблюдалось у 34% пациентов, при этом повышение уровня 3-й или 4-й степени наблюдалось у 1,2%. Повышение активности АЛТ наблюдалось у 28% пациентов, при этом повышение активности АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 1,8%. Повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 6% пациентов, а его повышение 3-й или 4-й степени - у 0,6%. Повышение активности печеночных ферментов может наблюдаться как при наличии, так и при отсутствии сопутствующего СВЦ.
Уровень активности печеночных ферментов и концентрации билирубина следует контролировать с до начала и на протяжении всего курса терапии по клиническим показаниям. С учетом степени тяжести, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
Инфекции.
Теклистамаб может быть прочной серьезных, опасных для жизни или летальных инфекций. Среди получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе пациентов в ходе клинического исследования серьезные инфекции, включая условно-патогенные инфекции, наблюдались у 30%, инфекции 3-й или 4-й степени - у 35%, а инфекции с летальным исходом - у 4,2% пациентов ( см «Побочные действия»).
До начала и во время лечения теклистамабом состояния пациентов необходимо контролировать на предмет признаков и симптомов инфекции, осуществляя соответствующее лечение. Назначать противомикробные препараты в качестве профилактической меры следует в соответствии с рекомендациями.
С учетом степени тяжести, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
Уровень Ig во время терапии теклистамабом следует контролировать, при терапии - учитывать рекомендации по мерам предосторожности, в тч по профилактическому применению антибиотиков или противовирусных препаратов для предотвращения инфекций.
Нейтропения.
Теклистамаб может вызывать нейтропению и фебрильную нейтропению. Среди пациентов, получавших в ходе клинического исследования теклистамаб в рекомендуемой дозировке, снижение уровня нейтрофилов наблюдалось у 84% пациентов, а снижение 3-й или 4-й степени - у 56% пациентов. Лихорадочная нейтропения наблюдалась у 3% пациентов ( см «Побочные действия»).
Общий анализ крови следует проводить начиная с исходного уровня и время от времени - во время лечения; следует оказывать поддерживающую терапию в соответствии с рекомендациями, принятыми в конкретном медицинском учреждении.
Пациентов с нейтропенией следует контролировать на предмет признаков инфекции.
С учетом тяжести состояния, применение теклистамаба следует приостанавливать.
Гиперчувствительность и другие реакции в месте введения.
В результате инъекций теклистамаб может вызывать как системные, так и местные реакции в месте введения.
Системные реакции.
Среди пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, у 1,2% наблюдались системные реакции на его введение, включавшие рецидивирующую лихорадку 1-й степени и отек языка 1-й степени.
Реакции в месте введения.
У пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, реакции в месте введения наблюдались у 35% пациентов, при этом реакции 1-й степени наблюдались у 30% пациентов, а 2-й степени - у 4,8%.
С учетом степени тяжести побочных реакций, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
Эмбриофетальная токсичность.
В силу специфики механизма действия теклистамаб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 5 мес после применения последней дозы теклистамаба использовать эффективные методы контрацепции ( см «Беременность и кормление грудью»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
Исследований канцерогенности или генотоксичности теклистамаба не проводилось.
Специальных исследований по оценке влияния теклистамаба на фертильность не проводилось.
Особые группы пациентов.
Пациенты с репродуктивным потенциалом.
Теклистамаб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.
Диагностика беременности. Перед началом лечения теклистамабом следует установить, беременна ли женщина репродуктивного возраста или нет.
Контрацепция. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 5 мес после применения последней дозы теклистамаба использовать эффективные методы контрацепции.
Применение у детей.
Безопасность и терапевтическая эффективность при применении теклистамаба у детей не установлены.
Применение у пожилых пациентов.
Среди 165 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших теклистамаб в ходе исследования MajesTEC-1, 48% были в возрасте ≥65 лет, а 15% - в возрасте ≥75 лет. Никаких различий в части безопасности или эффективности теклистамаба между пациентами в возрасте от 65 до 75 лет и более молодыми пациентами в целом не наблюдалось. Для оценки наличия разницы в безопасности или эффективности количество пациентов в возрасте ≥75 лет было недостаточно.
Теклистамаб может вызывать СВЦ, включая опасные для жизни или летальные реакции ( см «Побочные действия»).
СВЦ наблюдался у 72% пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, при этом СВЦ 1-й степени наблюдался у 50%, 2-й степени - у 21%, а 3-й степени - у 0,6% пациентов. Рецидивирующий СВЦ наблюдался у 33% пациентов. У большинства пациентов СВЦ развивался после первого шага титрования дозы (42%), второго шага (35%) или после начальной терапевтической дозы (24%). Менее чем у 3% пациентов после применения последующих доз теклистамаба впервые развился СВЦ. Медианное время до наступления СВЦ составило 2 дня (от 1 до 6 дней) после последней дозы, средняя продолжительность - 2 дня (от 1 до 9 дней).
Клинические признаки и симптомы СВЦ включали, помимо прочих, лихорадку, гипоксию, озноб, гипотонию, синусовую тахикардию, головную боль и повышение активности печеночных ферментов (АСТ и АЛТ).
Во избежание риска развития СВЦ терапию теклистамабом следует проводить путем поэтапного увеличения его дозы по установленной схеме. Для снижения риска СВЦ следует назначать ЛС для предварительного лечения, а после применения теклистамаба - соответствующим образом контролировать состояние пациентов.
При первых признаках СВЦ у пациентов следует немедленно оценить необходимость госпитализации пациента. С учетом текущих практических рекомендаций, а также тяжести проявления синдрома следует назначать поддерживающее лечение, рассматривая варианты дальнейшего лечения. В зависимости от тяжести проявления синдрома применение теклистамаба следует приостанавливать или отменить.
Неврологическая токсичность, включая ICANS.
Теклистамаб может вызывать серьезную и опасную для жизни неврологическую токсичность, включая ICANS ( см «Побочные действия»).
В ходе клинического исследования неврологическая токсичность наблюдалась у 57% получавших теклистамаб пациентов в рекомендуемой дозе, при этом неврологическая токсичность 3-й или 4-й степени наблюдалась у 2,4% пациентов. Наиболее частыми проявлениями неврологической токсичности были головная боль (25%), нарушение координации движений (16%), сенсорная нейропатия (15%) и энцефалопатия (13%).
При более длительном наблюдении у получавших теклистамаб наблюдались судороги 4-й степени и фатальный синдром Гийена-Барре (1-е - у одного, 2-е - еще у одного пациента).
В ходе клинического исследования ICANS фиксировался у 6% пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе ( см «Побочные действия»). Рецидивирующий ICANS наблюдался у 1,8% пациентов. У большинства пациентов ICANS наблюдался после 1-го повышения дозы (1,2%), 2-го повышения дозы (0,6%) или начальной лечебной дозы (1,8%). Впервые после применения последующих доз теклистамаба ICANS развился менее чем у 3% пациентов. Медианное время до наступления СВЦ составило 4 дня (от 2 до 8 дней) после последней дозы, средняя продолжительность - 3 дня (диапазон: от 1 до 20 дней). Наиболее частыми клиническими проявлениями ICANS были спутанность сознания и дисграфия. ICANS может наступить одновременно с СВЦ, после прекращения СВЦ или в отсутствие СВЦ.
Во время терапии состояние пациентов необходимо контролировать на предмет признаков и симптомов неврологической токсичности. При первых признаках неврологической токсичности, включая ICANS, состояние пациента следует немедленно оценить, назначив поддерживающую терапию с учетом степени тяжести синдрома. С учетом текущих практических рекомендаций, а также тяжести проявления синдрома следует назначать поддерживающее лечение, рассматривая варианты дальнейшего лечения.
Из-за потенциальной неврологической токсичности у пациентов, получающих теклистамаб, существует риск развития угнетенного уровня сознания. ( см «Побочные действия»). Пациентам во время и в течение 48 ч после завершения курса введения теклистамаба с поэтапным увеличением дозировки, а также в случае возникновения новых симптомов неврологической токсичности до исчезновения неврологической токсичности следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с тяжелыми или потенциально опасными механизмами.
Гепатотоксичность.
Теклистамаб может вызывать гепатотоксичность, в тч - с летальным исходом. У пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, был зафиксирован один случай печеночной недостаточности со смертельным исходом. Повышение активности АСТ наблюдалось у 34% пациентов, при этом повышение уровня 3-й или 4-й степени наблюдалось у 1,2%. Повышение активности АЛТ наблюдалось у 28% пациентов, при этом повышение активности АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 1,8%. Повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 6% пациентов, а его повышение 3-й или 4-й степени - у 0,6%. Повышение активности печеночных ферментов может наблюдаться как при наличии, так и при отсутствии сопутствующего СВЦ.
Уровень активности печеночных ферментов и концентрации билирубина следует контролировать с до начала и на протяжении всего курса терапии по клиническим показаниям. С учетом степени тяжести, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
Инфекции.
Теклистамаб может быть прочной серьезных, опасных для жизни или летальных инфекций. Среди получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе пациентов в ходе клинического исследования серьезные инфекции, включая условно-патогенные инфекции, наблюдались у 30%, инфекции 3-й или 4-й степени - у 35%, а инфекции с летальным исходом - у 4,2% пациентов ( см «Побочные действия»).
До начала и во время лечения теклистамабом состояния пациентов необходимо контролировать на предмет признаков и симптомов инфекции, осуществляя соответствующее лечение. Назначать противомикробные препараты в качестве профилактической меры следует в соответствии с рекомендациями.
С учетом степени тяжести, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
Уровень Ig во время терапии теклистамабом следует контролировать, при терапии - учитывать рекомендации по мерам предосторожности, в тч по профилактическому применению антибиотиков или противовирусных препаратов для предотвращения инфекций.
Нейтропения.
Теклистамаб может вызывать нейтропению и фебрильную нейтропению. Среди пациентов, получавших в ходе клинического исследования теклистамаб в рекомендуемой дозировке, снижение уровня нейтрофилов наблюдалось у 84% пациентов, а снижение 3-й или 4-й степени - у 56% пациентов. Лихорадочная нейтропения наблюдалась у 3% пациентов ( см «Побочные действия»).
Общий анализ крови следует проводить начиная с исходного уровня и время от времени - во время лечения; следует оказывать поддерживающую терапию в соответствии с рекомендациями, принятыми в конкретном медицинском учреждении.
Пациентов с нейтропенией следует контролировать на предмет признаков инфекции.
С учетом тяжести состояния, применение теклистамаба следует приостанавливать.
Гиперчувствительность и другие реакции в месте введения.
В результате инъекций теклистамаб может вызывать как системные, так и местные реакции в месте введения.
Системные реакции.
Среди пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, у 1,2% наблюдались системные реакции на его введение, включавшие рецидивирующую лихорадку 1-й степени и отек языка 1-й степени.
Реакции в месте введения.
У пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, реакции в месте введения наблюдались у 35% пациентов, при этом реакции 1-й степени наблюдались у 30% пациентов, а 2-й степени - у 4,8%.
С учетом степени тяжести побочных реакций, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
Эмбриофетальная токсичность.
В силу специфики механизма действия теклистамаб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 5 мес после применения последней дозы теклистамаба использовать эффективные методы контрацепции ( см «Беременность и кормление грудью»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
Исследований канцерогенности или генотоксичности теклистамаба не проводилось.
Специальных исследований по оценке влияния теклистамаба на фертильность не проводилось.
Особые группы пациентов.
Пациенты с репродуктивным потенциалом.
Теклистамаб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.
Диагностика беременности. Перед началом лечения теклистамабом следует установить, беременна ли женщина репродуктивного возраста или нет.
Контрацепция. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 5 мес после применения последней дозы теклистамаба использовать эффективные методы контрацепции.
Применение у детей.
Безопасность и терапевтическая эффективность при применении теклистамаба у детей не установлены.
Применение у пожилых пациентов.
Среди 165 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших теклистамаб в ходе исследования MajesTEC-1, 48% были в возрасте ≥65 лет, а 15% - в возрасте ≥75 лет. Никаких различий в части безопасности или эффективности теклистамаба между пациентами в возрасте от 65 до 75 лет и более молодыми пациентами в целом не наблюдалось. Для оценки наличия разницы в безопасности или эффективности количество пациентов в возрасте ≥75 лет было недостаточно.
|
|
Список литературы
Rxlist.com, 2026.
Описание проверено.
•.
Крылов Юрий Федорович.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации).
Опыт работы: более 35 лет.
Описание проверено.
•.
Крылов Юрий Федорович.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации).
Опыт работы: более 35 лет.
Входит в состав
- — Теквэйли (5 фирм)