|
|
Другие названия и синонимы
Teduglutide.Фармакологическая группа
Латинское название
Teduglutidum ( Teduglutidi).
Код CAS
197922-42-2.
ATX код
A16AX08 Тедуглутид.
Нозологии
Список кодов МКБ-10.
• K63.8 Другие уточненные болезни кишечника.
• K90 Нарушения всасывания в кишечнике.
• K63.8 Другие уточненные болезни кишечника.
• K90 Нарушения всасывания в кишечнике.
Фармакологическое действие
Стимулирующее обменные процессы.
Фармакодинамика
Тедуглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2), производимый в клетках Escherichia coli с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.
Механизм действия.
Природный ГПП-2 человека, секретируемый клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт.
Фармакодинамика.
Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo >in vivo под действием фермента ДПП-4, что удлиняет 1/2T1/2 тедуглутида. Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника.
В соответствии с данными доклинических исследований ( см «Особые указания») и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования (КИ) не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась (в сравнении с пациентами, получавшими плацебо). Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии ( см «Особые указания»), за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (в тч возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе).
Механизм действия.
Природный ГПП-2 человека, секретируемый клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт.
Фармакодинамика.
Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo >in vivo под действием фермента ДПП-4, что удлиняет 1/2T1/2 тедуглутида. Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника.
В соответствии с данными доклинических исследований ( см «Особые указания») и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования (КИ) не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась (в сравнении с пациентами, получавшими плацебо). Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии ( см «Особые указания»), за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (в тч возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе).
Фармакокинетика
Всасывание. Тедуглутид быстро всасывается из места п/к инъекции; maxCmax в плазме крови достигается примерно через 3-5 ч после введения препарата во всех дозах. Абсолютная биодоступность тедуглутида для п/к введения высокая (88%). Не наблюдалось кумуляции тедуглутида после повторного п/к введения.
Распределение. После п/к введения кажущийся dVd тедуглутида составляет 26 л у пациентов с синдромом короткой кишки.
Метаболизм. Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Так как тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов.
Выведение. Терминальный 1/2T1/2 тедуглутида составляет примерно 2 После в/в введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/час/кг, что эквивалентно СКФ. В ходе исследования фармакокинетики препарата было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью.
Дозовая линейность. Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Дети. После п/к введения тедуглутида сходные значения maxCmax продемонстрированы во всех возрастных группах с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая AUC и более короткий 1/2T1/2 отмечены у пациентов в возрасте от 1 года и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и Vd) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции по массе тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 1 года и по мере взросления. Отсутствуют данные пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности.
Пол. В КИ не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов.
Пожилые пациенты. В КИ I фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен.
Нарушение функции печени. В КИ I фазы оценивали влияние печеночной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 20 мг. Максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10-15%) у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции почек. В КИ I фазы оценивали влияние почечной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 10 мг. По мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2,6 (AUCinf) и 2,1 (maxCmax) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.
Распределение. После п/к введения кажущийся dVd тедуглутида составляет 26 л у пациентов с синдромом короткой кишки.
Метаболизм. Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Так как тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов.
Выведение. Терминальный 1/2T1/2 тедуглутида составляет примерно 2 После в/в введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/час/кг, что эквивалентно СКФ. В ходе исследования фармакокинетики препарата было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью.
Дозовая линейность. Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Дети. После п/к введения тедуглутида сходные значения maxCmax продемонстрированы во всех возрастных группах с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая AUC и более короткий 1/2T1/2 отмечены у пациентов в возрасте от 1 года и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и Vd) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции по массе тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 1 года и по мере взросления. Отсутствуют данные пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности.
Пол. В КИ не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов.
Пожилые пациенты. В КИ I фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен.
Нарушение функции печени. В КИ I фазы оценивали влияние печеночной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 20 мг. Максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10-15%) у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции почек. В КИ I фазы оценивали влияние почечной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 10 мг. По мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2,6 (AUCinf) и 2,1 (maxCmax) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.
Показания к применению
Лечение пациентов в возрасте от 1 года и старше с синдромом короткой кишки (СКК). Пациенты должны быть в стабильном состоянии после периода адаптации кишечника после перенесенной операции.
Противопоказания
Гиперчувствительность к тедуглутиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
Диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование;
Пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в тч гепатобилиарной системы и поджелудочной железы;
Детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. например сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией ( см «Особые указания»). пациенты. принимающие одновременно препараты. требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). пациенты с тяжелыми. клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например. заболеваниями сердца и сосудов. легких. почек. печени. центральной нервной или эндокринной системы. а также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.
Диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование;
Пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в тч гепатобилиарной системы и поджелудочной железы;
Детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. например сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией ( см «Особые указания»). пациенты. принимающие одновременно препараты. требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). пациенты с тяжелыми. клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например. заболеваниями сердца и сосудов. легких. почек. печени. центральной нервной или эндокринной системы. а также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.
При беременности и кормлении грудью
Беременность. Нет данных о применении препарата Гэттестив у беременных женщин. В исследованиях на животных не выявлено прямой или косвенной репродуктивной токсичности препарата Гэттестив ( см «Особые указания»). В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Гэттестив у беременных женщин.
Период грудного вскармливания. Данных об экскреции тедуглутида с грудным молоком нет. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3% от значения плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Гэттестив у женщин в период грудного вскармливания.
Период грудного вскармливания. Данных об экскреции тедуглутида с грудным молоком нет. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3% от значения плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Гэттестив у женщин в период грудного вскармливания.
Побочные эффекты
|
|
Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), зарегистрированными в КИ тедуглутида, были боль в животе, вздутие живота, инфекции дыхательных путей (включая назофарингит, грипп, инфекции верхних и нижних дыхательных путей), тошнота, реакции в месте инъекции, головная боль и рвота. Примерно у 38% пациентов со стомой, получавших терапию тедуглутидом, развились осложнения со стороны стомы. Большинство НР были легкой или средней степени тяжести. Не получено новых сигналов по безопасности у пациентов, получавших тедуглутид в дозе 0,05 мг/кг/сут до 30 мес в ходе продленного, открытого исследования.
Представленные ниже НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Все НР, зарегистрированные в рамках пострегистрационного периода применения препарата, выделены курсивом.
Таблица 3.
| Класс систем и органов | Частота | Очень часто Часто Нечасто Частота неизвестна Инфекции и инвазии Инфекции дыхательных путей1 Гриппоподобное заболевание Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита, гиперволемия Нарушения психики Тревога, бессонница Со стороны нервной системы Головная боль Со стороны сердца Хроническая сердечная недостаточность Со стороны сосудов Обморок Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель, одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта Вздутие живота, боль в животе, тошнота, рвота Колоректальный полип, стеноз толстой кишки, метеоризм, непроходимость кишечника, стеноз протока поджелудочной железы, панкреатит2, стеноз тонкой кишки Полип двенадцатиперстной кишки Желудочный полип Со стороны печени и желчевыводящих путей Холецистит, острый холецистит Общие расстройства и нарушения в месте введения Реакция в месте инъекции3 Периферические отеки Задержка жидкости Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Осложнения со стороны желудочно-кишечной стомы | ||
1Включает следующие предпочтительные термины: назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции нижних дыхательных путей.
2Включает следующие предпочтительные термины: панкреатит, острый панкреатит и хронический панкреатит.
3Включает следующие предпочтительные термины: гематома в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, припухлость в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции.
Описание отдельных НР.
Иммунногенность. В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих пептиды, применение препарата Гэттестив может инициировать выработку антител. Согласно объединенным данным 2 КИ, проведенных у взрослых пациентов с СКК (6-месячное рандомизированное, плацебо-контролируемое КИ с последующим 24-месячным открытым КИ), которые получали п/к инъекции тедуглутида в дозе 0,05 мг/кг 1 раз в сутки, антитела к тедуглутиду были обнаружены у 3% (2/60) пациентов через 3 мес, у 17% (13/77) пациентов через 6 мес, у 24% (16/67) пациентов через 12 мес, у 33% (11/33) пациентов через 24 мес, и у 48% (14/29) пациентов через 30 мес лечения. В ходе КИ III фазы у 28% пациентов с СКК, которые получали тедуглутид в течение≥2 лет, были обнаружены антитела к белку E.coli (остаточные белки штамма-продуцента). Продукция антител не ассоциировалась с клинически значимыми данными по безопасности, снижением эффективности или изменением фармакокинетики тедуглутида.
Реакции в месте инъекций. Реакции в месте инъекции развивались у 26% пациентов с СКК, получавших лечение тедуглутидом, по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Реакции включали гематому, эритему, боль, припухлость и кровотечение в месте инъекции ( см также «Особые указания»). Большинство реакций были умеренными по своей тяжести и не приводили к отмене препарата.
C-реактивный белок. В течение первых 7 дней терапии тедуглутидом наблюдали умеренное повышение концентрации с-реактивного белка примерно до 25 мг/л, которое непрерывно уменьшалось по мере продолжения ежедневного введения препарата. Через 24 нед применения тедуглутида у пациентов отмечалось небольшое общее повышение концентрации С-реактивного белка, в среднем на 1,5 мг/л. Эти изменения не сопровождались изменениями других лабораторных показателей или клиническими симптомами. Не наблюдалось клинически значимого среднего увеличения концентрации С-реактивного белка от исходного значения после продленной терапии тедуглутидом в течение до 30 мес.
Дети. В 2 завершенных КИ 87 детей (от 1 года до 17 лет) получали тедуглутид в течение периода до 6 мес. Ни один пациент не завершил преждевременно исследование из-за развития нежелательного явления. В целом, профиль безопасности тедуглутида (включая тип и частоту НР, а также иммуногенность) у детей и подростков (от 1 года до 17 лет) был схожим с таковым у взрослых пациентов. Длительные данные по безопасности отсутствуют для детской популяции, отсутствуют данные и для детей младше 1 года.
Взаимодействие
Исследований лекарственного взаимодействия тедуглутида не проводилось. Результаты исследования in vitro >in vitro показали, что тедуглутид не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Учитывая фармакодинамический эффект тедуглутида, существует возможность повышения абсорбции одновременно принимаемых лекарственных препаратов ( см «Особые указания»).
Передозировка
Максимальная доза тедуглутида, которую изучали во время программы клинической разработки препарата, составляла 86 мг/сут в течение 8 дней. Неожидаемых системных НР не наблюдалось ( см «Побочные действия»). В случае передозировки врач должен тщательно контролировать состояние пациента.
Особые указания
Следует регистрировать каждый случай введения препарата Гэттестив пациенту, записывая фамилию, имя, отчество пациента и номер серии препарата, чтобы сохранить связь между пациентом и введенным препаратом.
Взрослые пациенты.
Колоректальные полипы.
До начала терапии препаратом Гэттестив необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии препаратом Гэттестив рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа, следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.
Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки.
В исследовании канцерогенности препарата на крысах, доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в КИ длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии, ее следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.
Желчный пузырь и желчевыводящие протоки.
В ходе КИ зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчекаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Заболевания поджелудочной железы.
В ходе КИ зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии НР со стороны поджелудочной железы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы.
В соответствии с руководствами по терапии, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК. Как правило, это мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы и, если потребуется, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации.
Непроходимость кишечника.
В КИ зафиксированы случаи непроходимости кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Гиперволемия и электролитный баланс.
Чтобы избежать гиперволемии или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию препаратом Гэттестив, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения.
Гиперволемия. В КИ наблюдались случаи гиперволемии. Гиперволемия наиболее часто развивалась в первые 4 нед терапии и уменьшалась со временем. В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, в отношении развития гиперволемии, особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать своему врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. В целом гиперволемию можно предотвратить, своевременно выполнив соответствующую оценку потребности в парентеральном питании. Эту оценку необходимо проводить чаще в первые месяцы терапии.
В КИ зарегистрированы случаи хронической сердечной недостаточности. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Обезвоживание. Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности. Пациентам, получающим препарат Гэттестив, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию.
Сопутствующая терапия.
Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции.
Особые клинические состояния.
Препарат Гэттестив не изучали у пациентов с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печеночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гэттестив этим пациентам. Препарат Гэттестив не изучали у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет.
Печеночная недостаточность.
Исследований препарата Гэттестив у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не проводилось. Согласно полученным данным, не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.
Прекращение терапии.
Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию препаратом Гэттестив.
Дети.
Также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в этом разделе.
Колоректальные полипы/неоплазия.
До начала применения препарата Гэттестив всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения препарата Гэттестив. Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии препаратом Гэттестив, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения.
Доклинические данные по безопасности.
В исследованиях субхронической и хронической токсичности отмечали гиперплазию желчного пузыря, желчных протоков и протоков поджелудочной железы. Эти наблюдения потенциально ассоциировались с ожидаемыми фармакологическими свойствами тедуглутида и были обратимыми в разной степени в течение 8-13 нед после длительного применения.
Канцерогенность /мутагенность.
Результаты стандартного набора тестов на генотоксичность тедуглутида были отрицательными. В исследовании канцерогенности у крыс доброкачественные опухоли, связанные с терапией, включали опухоли эпителия желчного протока у самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 32 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе (частота: у 1 из 44 и у 4 из 48 соответственно). Аденому слизистой оболочки тощей кишки наблюдали у 1 из 50 самцов и у 5 из 50 самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 10 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе. Кроме того, аденокарцинома тощей кишки отмечена у самца крысы, получавшего препарат в наименьшей из исследуемых доз (величина плазменной экспозиции животного/человека различалась примерно в 10 раз).
Токсичное влияние на репродуктивную систему и развитие плода.
Исследования токсичного влияния тедуглутида на репродуктивную систему и развитие плода проводили на крысах и кроликах, которым препарат вводили в дозах 0; 2; 10 и 50 мг/кг/сут. Тедуглутид не оказывал влияния на репродуктивную функцию или параметры развития плода, определяемые в исследованиях фертильности, эмбриофетального развития, пре- и постнатального развития. Данные исследования фармакокинетики показали, что экспозиция тедуглутида у плода кролика и крыс-сосунков очень низкая.
Фертильность.
Данных о влиянии тедуглутида на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности.
Реакции в месте инъекций.
В ходе доклинических исследований выявлены очаги выраженного гранулематозного воспаления в местах инъекций.
Вспомогательные вещества.
Препарат Гэттестив содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, что практически означает отсутствие натрия в препарате.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Терапия препаратом Гэттестив оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако в КИ препарата наблюдались обморочные состояния ( см «Побочные действия»). Данные НР могут влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Взрослые пациенты.
Колоректальные полипы.
До начала терапии препаратом Гэттестив необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии препаратом Гэттестив рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа, следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.
Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки.
В исследовании канцерогенности препарата на крысах, доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в КИ длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии, ее следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.
Желчный пузырь и желчевыводящие протоки.
В ходе КИ зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчекаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Заболевания поджелудочной железы.
В ходе КИ зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии НР со стороны поджелудочной железы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы.
В соответствии с руководствами по терапии, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК. Как правило, это мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы и, если потребуется, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации.
Непроходимость кишечника.
В КИ зафиксированы случаи непроходимости кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Гиперволемия и электролитный баланс.
Чтобы избежать гиперволемии или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию препаратом Гэттестив, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения.
Гиперволемия. В КИ наблюдались случаи гиперволемии. Гиперволемия наиболее часто развивалась в первые 4 нед терапии и уменьшалась со временем. В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, в отношении развития гиперволемии, особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать своему врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. В целом гиперволемию можно предотвратить, своевременно выполнив соответствующую оценку потребности в парентеральном питании. Эту оценку необходимо проводить чаще в первые месяцы терапии.
В КИ зарегистрированы случаи хронической сердечной недостаточности. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Обезвоживание. Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности. Пациентам, получающим препарат Гэттестив, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию.
Сопутствующая терапия.
Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции.
Особые клинические состояния.
Препарат Гэттестив не изучали у пациентов с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печеночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гэттестив этим пациентам. Препарат Гэттестив не изучали у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет.
Печеночная недостаточность.
Исследований препарата Гэттестив у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не проводилось. Согласно полученным данным, не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.
Прекращение терапии.
Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию препаратом Гэттестив.
Дети.
Также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в этом разделе.
Колоректальные полипы/неоплазия.
До начала применения препарата Гэттестив всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения препарата Гэттестив. Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии препаратом Гэттестив, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения.
Доклинические данные по безопасности.
В исследованиях субхронической и хронической токсичности отмечали гиперплазию желчного пузыря, желчных протоков и протоков поджелудочной железы. Эти наблюдения потенциально ассоциировались с ожидаемыми фармакологическими свойствами тедуглутида и были обратимыми в разной степени в течение 8-13 нед после длительного применения.
Канцерогенность /мутагенность.
Результаты стандартного набора тестов на генотоксичность тедуглутида были отрицательными. В исследовании канцерогенности у крыс доброкачественные опухоли, связанные с терапией, включали опухоли эпителия желчного протока у самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 32 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе (частота: у 1 из 44 и у 4 из 48 соответственно). Аденому слизистой оболочки тощей кишки наблюдали у 1 из 50 самцов и у 5 из 50 самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 10 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе. Кроме того, аденокарцинома тощей кишки отмечена у самца крысы, получавшего препарат в наименьшей из исследуемых доз (величина плазменной экспозиции животного/человека различалась примерно в 10 раз).
Токсичное влияние на репродуктивную систему и развитие плода.
Исследования токсичного влияния тедуглутида на репродуктивную систему и развитие плода проводили на крысах и кроликах, которым препарат вводили в дозах 0; 2; 10 и 50 мг/кг/сут. Тедуглутид не оказывал влияния на репродуктивную функцию или параметры развития плода, определяемые в исследованиях фертильности, эмбриофетального развития, пре- и постнатального развития. Данные исследования фармакокинетики показали, что экспозиция тедуглутида у плода кролика и крыс-сосунков очень низкая.
Фертильность.
Данных о влиянии тедуглутида на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности.
Реакции в месте инъекций.
В ходе доклинических исследований выявлены очаги выраженного гранулематозного воспаления в местах инъекций.
Вспомогательные вещества.
Препарат Гэттестив содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, что практически означает отсутствие натрия в препарате.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Терапия препаратом Гэттестив оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако в КИ препарата наблюдались обморочные состояния ( см «Побочные действия»). Данные НР могут влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Дополнительные факты
|
|
Входит в состав
- — Гэттестив (4 фирмы)