|
|
Другие названия и синонимы
Bezlotoxumab.Фармакологическая группа
Латинское название
Bezlotoxumabum ( вezlotoxumabi).
Используется в лечении
Код CAS
1246264-45-8.
Фармакологическое действие
Ингибирующее токсин В сlostridium difficile.
Характеристика вещества
Безлотоксумаб - человеческое моноклональное антитело, которое связывается с токсином в с. difficile и нейтрализует его действие. Безлотоксумаб представляет собой IgG1 с приблизительной молекулярной массой 148,2 кДа.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Безлотоксумаб - человеческое моноклональное антитело, которое связывает токсин в с.difficile с равновесной константой диссоциации (Kd) <1·10-9M. Безлотоксумаб ингибирует связывание токсина в и предотвращает его действие на клетки млекопитающих. Безлотоксумаб не связывается с токсином A с.difficile.
Микробиология.
Активность in vitro.
Безлотоксумаб связывается с эпитопом токсина в, который сохраняется во всех известных штаммах с.difficile, хотя вариации аминокислотной последовательности внутри эпитопа происходят. Исследования in vitro >in vitro при проведении анализов с использованием культуры клеток Vero или клеток сaco-2 показывают, что безлотоксумаб нейтрализует токсические эффекты токсина в.
Безлотоксумаб - человеческое моноклональное антитело, которое связывает токсин в с.difficile с равновесной константой диссоциации (Kd) <1·10-9M. Безлотоксумаб ингибирует связывание токсина в и предотвращает его действие на клетки млекопитающих. Безлотоксумаб не связывается с токсином A с.difficile.
Микробиология.
Активность in vitro.
Безлотоксумаб связывается с эпитопом токсина в, который сохраняется во всех известных штаммах с.difficile, хотя вариации аминокислотной последовательности внутри эпитопа происходят. Исследования in vitro >in vitro при проведении анализов с использованием культуры клеток Vero или клеток сaco-2 показывают, что безлотоксумаб нейтрализует токсические эффекты токсина в.
Фармакокинетика
Фармакокинетика безлотоксумаба была изучена у 1515 пациентов с инфекцией, вызванной бактериями с.difficile (C.difficile infection, сDI), в двух испытаниях фазы 3 (испытание 1 и испытание 2). Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, средний геометрический (CV, %) клиренс безлотоксумаба составил 0,317 л/сут (41%) при среднем dVd 7,33 л (16%) и 1/2T1/2 примерно 19 дней (28%). После однократного в/в введения безлотоксумаба 10 мг/кг средние геометрические значения AUC0-inf и maxCmax у пациентов с сDI составили 53000 мкг·ч/мл и 185 мкг/мл соответственно. Клиренс безлотоксумаба увеличивается с увеличением массы тела; результирующие различия экспозиции адекватно устраняются путем введения дозы, рассчитанной на основании массы тела. Безлотоксумаб выводится путем катаболизма.
Особые группы пациентов.
Пол, раса, этническая принадлежность и сопутствующие заболевания. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию безлотоксумаба: пол, раса, этническая принадлежность и наличие сопутствующих заболеваний.
Нарушение функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов с нарушением функции почек легкой (рСКФ от 60 до <90 мл/мин /1,73 м2), умеренной (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) или тяжелой (рСКФ от 15 до <30 мл/мин/1,73 м2) степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2) в сравнении с пациентами с нормальной (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2) функцией почек. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов с нарушением функции печени, определяемой как наличие двух или более из следующих показателей: 1) концентрация альбумина ≤3,1 г/дл; 2) активность АЛТ ≥2 ВГН; 3) концентрация общего билирубина ≥1,3 ВГН; или 4) легкое, умеренное или тяжелое заболевание печени по сharlson сo-morbidity Index (индекс коморбидности Чарльсона) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени.
Гериатрические пациенты. Влияние возраста на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов от 18 до 100 лет. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов 65 лет и старше и пациентов до 65 лет.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования потенциальной канцерогенности или генотоксичности безлотоксумаба не проводили.
Исследования влияния безлотоксумаба на фертильность не проводили.
Клинические исследования.
Безопасность и эффективность безлотоксумаба были исследованы в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых испытаниях фазы 3 (испытание 1 и испытание 2) у пациентов, получавших стандартную антибактериальную терапию (САТ) для лечения сDI. При рандомизации использовалась стратифицикация по САТ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) и статусу в отношении госпитализации (стационарное или амбулаторное лечение) на момент включения в исследование.
В исследование были включены пациенты 18 лет и старше, имеющие подтвержденный диагноз сDI, которую определяли как наличие диареи (3 или более эпизода неоформленного стула в течение 24 ч или меньшего интервала времени) и положительный результат исследования кала на наличие токсигенных штаммов с.difficile из образца кала, взятого не более чем за 7 дней до включения в исследование. Пациенты были исключены, если было запланировано оперативное вмешательство в связи с сDI или если у них было неконтролируемое хроническое диарейное заболевание. Пациенты получали 10-14-дневный курс пероральной САТ и одновременно однократную инфузию безлотоксумаба или плацебо. Пациенты, принимавшие перорально ванкомицин или перорально фидаксомицин, могли также получать метронидазол в/в. Выбор САТ оставался на усмотрение исследователя. День инфузии безлотоксумаба или плацебо относительно начала САТ варьировал от дня, предшествующего САТ, до 14 дней после начала САТ, при этом медиана соответствовала 3-му дню САТ.
403 пациента были рандомизированы для получения безлотоксумаба и 404 пациента были рандомизированы для получения плацебо в испытании 1. 407 пациентов были рандомизированы для получения безлотоксумаба и 399 пациентов были рандомизированы для получения плацебо в испытании 2. Full Analysis Set (набор данных для полного анализа) - подгруппа всех рандомизированных пациентов, за исключением: 1) не получавших инфузию исследуемого ЛС; 2) не имеющих положительных результатов локального анализа кала на токсигенный с.difficile; 3) не получавших установленную протоколом стандартную терапию в течение суток до или после инфузии. Исходные характеристики 1554 пациентов, рандомизированных для получения безлотоксумаба или плацебо, по набору данных для полного анализа были сходными в группах лечения и в испытаниях 1 и 2. Медиана возраста составляла 65 лет, 85% были представителями европеоидной расы, 57% - женщины и 68% - пациенты в стационаре. Сходные доли пациентов получали перорально метронидазол (48%) или перорально ванкомицин (48%) и 4% пациентов получали перорально фидаксомицин в качестве САТ.
В исследуемой популяции были следующие факторы риска, ассоциированные с высоким риском рецидива сDI или неблагоприятных исходов, связанных с сDI: 51% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 39% получали один или несколько системных антибактериальных ЛС (в течение 12-недельного периода наблюдения), у 28% пациентов был один или несколько эпизодов сDI в течение 6 мес до эпизода, в связи с которым проводилось данное лечение (15% имели два или более эпизодов до начала лечения), 21% были иммунокомпрометированными пациентами и у 16% пациентов, включенных в исследование, было отмечено тяжелое клиническое течение сDI (по шкале Zar ≥2). Гипервирулентный штамм (риботипы 027, 078 или 244) был выделен у 22% пациентов, имевших положительный результат исходной культуры, из которых 87% (189 из 217 штаммов) соответствовали риботипу 027.
Пациентов оценивали на предмет клинического излечения имеющегося эпизода сDI, определяемого как отсутствие диареи в течение 2 дней подряд после завершения ≤14-дневного режима САТ. Пациентов, у которых было достигнуто клиническое излечение, затем оценивали на предмет рецидива сDI в течение 12 нед после инфузии безлотоксумаба или применения плацебо. Рецидив сDI был определен как развитие нового эпизода диареи, ассоциированной с положительным результатом анализа кала на токсигенный с.difficile после клинического излечения имеющегося эпизода сDI. Устойчивый клинический ответ определялся как клиническое излечение имеющегося эпизода сDI и отсутствие рецидива сDI в течение 12 нед после инфузии. Таблица 1 содержит результаты испытаний 1 и 2.
Таблица 1.
Результаты эффективности через 12 нед после инфузии (испытание 1 и испытание 2, набор данных для полного анализа1).
N (%) - число (процент) пациентов в анализируемой популяции, соответствующих критериям для конечной точки.
N - число пациентов, включенных в анализируемую популяцию.
1 Набор данных для полного анализа - подгруппа всех рандомизированных пациентов, за исключением: 1) не получавших инфузию исследуемого ЛС; 2) не имевших положительного результата локального анализа кала на токсигенные штаммы с.difficile; 3) не получавших определенную протоколом стандартную терапию в течение суток до или после инфузии.
2 САТ - стандартная антибактериальная терапия (метронидазол/ванкомицин/фидаксомицин) для лечения сDI.
3 Скорректированная разница безлотоксумаб-плацебо (95% ДИ) на основе метода Миеттинена и Нурминена со стратифицикацией по антибактериальным препаратам САТ (метронидазол/ванкомицин/фидаксомицин) и статусу госпитализации (стационарный/амбулаторный).
Пациенты в группах безлотоксумаба и плацебо, у которых не было клинического излечения имеющегося эпизода сDI (отсутствие диареи в течение 2 дней подряд после завершения ≤14-дневного режима САТ), получали САТ в среднем от 18 до 19 дней и имели в среднем 4 дополнительных дня диареи после завершения САТ. Дополнительные анализы показали, что через 3 нед после инфузии исследуемого ЛС показатели клинического излечения данного эпизода сDI были сходными в разных группах лечения. Результаты эффективности у пациентов с высоким риском рецидива сDI ( пациенты от 65 лет и старше, с сDI в анамнезе за последние 6 мес, с.difficile риботип 027) соответствовали результатам эффективности в общей популяции в испытаниях 1 и 2.
Особые группы пациентов.
Пол, раса, этническая принадлежность и сопутствующие заболевания. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию безлотоксумаба: пол, раса, этническая принадлежность и наличие сопутствующих заболеваний.
Нарушение функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов с нарушением функции почек легкой (рСКФ от 60 до <90 мл/мин /1,73 м2), умеренной (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) или тяжелой (рСКФ от 15 до <30 мл/мин/1,73 м2) степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2) в сравнении с пациентами с нормальной (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2) функцией почек. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов с нарушением функции печени, определяемой как наличие двух или более из следующих показателей: 1) концентрация альбумина ≤3,1 г/дл; 2) активность АЛТ ≥2 ВГН; 3) концентрация общего билирубина ≥1,3 ВГН; или 4) легкое, умеренное или тяжелое заболевание печени по сharlson сo-morbidity Index (индекс коморбидности Чарльсона) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени.
Гериатрические пациенты. Влияние возраста на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов от 18 до 100 лет. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов 65 лет и старше и пациентов до 65 лет.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования потенциальной канцерогенности или генотоксичности безлотоксумаба не проводили.
Исследования влияния безлотоксумаба на фертильность не проводили.
Клинические исследования.
Безопасность и эффективность безлотоксумаба были исследованы в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых испытаниях фазы 3 (испытание 1 и испытание 2) у пациентов, получавших стандартную антибактериальную терапию (САТ) для лечения сDI. При рандомизации использовалась стратифицикация по САТ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) и статусу в отношении госпитализации (стационарное или амбулаторное лечение) на момент включения в исследование.
В исследование были включены пациенты 18 лет и старше, имеющие подтвержденный диагноз сDI, которую определяли как наличие диареи (3 или более эпизода неоформленного стула в течение 24 ч или меньшего интервала времени) и положительный результат исследования кала на наличие токсигенных штаммов с.difficile из образца кала, взятого не более чем за 7 дней до включения в исследование. Пациенты были исключены, если было запланировано оперативное вмешательство в связи с сDI или если у них было неконтролируемое хроническое диарейное заболевание. Пациенты получали 10-14-дневный курс пероральной САТ и одновременно однократную инфузию безлотоксумаба или плацебо. Пациенты, принимавшие перорально ванкомицин или перорально фидаксомицин, могли также получать метронидазол в/в. Выбор САТ оставался на усмотрение исследователя. День инфузии безлотоксумаба или плацебо относительно начала САТ варьировал от дня, предшествующего САТ, до 14 дней после начала САТ, при этом медиана соответствовала 3-му дню САТ.
403 пациента были рандомизированы для получения безлотоксумаба и 404 пациента были рандомизированы для получения плацебо в испытании 1. 407 пациентов были рандомизированы для получения безлотоксумаба и 399 пациентов были рандомизированы для получения плацебо в испытании 2. Full Analysis Set (набор данных для полного анализа) - подгруппа всех рандомизированных пациентов, за исключением: 1) не получавших инфузию исследуемого ЛС; 2) не имеющих положительных результатов локального анализа кала на токсигенный с.difficile; 3) не получавших установленную протоколом стандартную терапию в течение суток до или после инфузии. Исходные характеристики 1554 пациентов, рандомизированных для получения безлотоксумаба или плацебо, по набору данных для полного анализа были сходными в группах лечения и в испытаниях 1 и 2. Медиана возраста составляла 65 лет, 85% были представителями европеоидной расы, 57% - женщины и 68% - пациенты в стационаре. Сходные доли пациентов получали перорально метронидазол (48%) или перорально ванкомицин (48%) и 4% пациентов получали перорально фидаксомицин в качестве САТ.
В исследуемой популяции были следующие факторы риска, ассоциированные с высоким риском рецидива сDI или неблагоприятных исходов, связанных с сDI: 51% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 39% получали один или несколько системных антибактериальных ЛС (в течение 12-недельного периода наблюдения), у 28% пациентов был один или несколько эпизодов сDI в течение 6 мес до эпизода, в связи с которым проводилось данное лечение (15% имели два или более эпизодов до начала лечения), 21% были иммунокомпрометированными пациентами и у 16% пациентов, включенных в исследование, было отмечено тяжелое клиническое течение сDI (по шкале Zar ≥2). Гипервирулентный штамм (риботипы 027, 078 или 244) был выделен у 22% пациентов, имевших положительный результат исходной культуры, из которых 87% (189 из 217 штаммов) соответствовали риботипу 027.
Пациентов оценивали на предмет клинического излечения имеющегося эпизода сDI, определяемого как отсутствие диареи в течение 2 дней подряд после завершения ≤14-дневного режима САТ. Пациентов, у которых было достигнуто клиническое излечение, затем оценивали на предмет рецидива сDI в течение 12 нед после инфузии безлотоксумаба или применения плацебо. Рецидив сDI был определен как развитие нового эпизода диареи, ассоциированной с положительным результатом анализа кала на токсигенный с.difficile после клинического излечения имеющегося эпизода сDI. Устойчивый клинический ответ определялся как клиническое излечение имеющегося эпизода сDI и отсутствие рецидива сDI в течение 12 нед после инфузии. Таблица 1 содержит результаты испытаний 1 и 2.
Таблица 1.
Результаты эффективности через 12 нед после инфузии (испытание 1 и испытание 2, набор данных для полного анализа1).
| Испытание | Безлотоксумаб с САТ2, n (%) | Плацебо с САТ2, n (%) | Скорректированная разница (95% ДИ)3 | |
| 1 | N=386 | N=395 | ||
| Устойчивый клинический ответ | 232 (60,1) | 218 (55,2) | 4,8 (−2,1; 11,7) | |
| Причины отсутствия устойчивого клинического ответа | ||||
| Клиническая неудача | 87 (22,5) | 68 (17,2) | ||
| Рецидив | 67 (17,4) | 109 (27,6) | ||
| 2 | N=395 | N=378 | ||
| Устойчивый клинический ответ | 264 (66,8) | 197 (52,1) | 14,6 (7,7; 21,4) | |
| Причины отсутствия устойчивого клинического ответа | ||||
| Клиническая неудача | 69 (17,5) | 84 (22,2) | ||
| Рецидив | 62 (15,7) | 97 (25,7) | ||
N (%) - число (процент) пациентов в анализируемой популяции, соответствующих критериям для конечной точки.
N - число пациентов, включенных в анализируемую популяцию.
1 Набор данных для полного анализа - подгруппа всех рандомизированных пациентов, за исключением: 1) не получавших инфузию исследуемого ЛС; 2) не имевших положительного результата локального анализа кала на токсигенные штаммы с.difficile; 3) не получавших определенную протоколом стандартную терапию в течение суток до или после инфузии.
2 САТ - стандартная антибактериальная терапия (метронидазол/ванкомицин/фидаксомицин) для лечения сDI.
3 Скорректированная разница безлотоксумаб-плацебо (95% ДИ) на основе метода Миеттинена и Нурминена со стратифицикацией по антибактериальным препаратам САТ (метронидазол/ванкомицин/фидаксомицин) и статусу госпитализации (стационарный/амбулаторный).
Пациенты в группах безлотоксумаба и плацебо, у которых не было клинического излечения имеющегося эпизода сDI (отсутствие диареи в течение 2 дней подряд после завершения ≤14-дневного режима САТ), получали САТ в среднем от 18 до 19 дней и имели в среднем 4 дополнительных дня диареи после завершения САТ. Дополнительные анализы показали, что через 3 нед после инфузии исследуемого ЛС показатели клинического излечения данного эпизода сDI были сходными в разных группах лечения. Результаты эффективности у пациентов с высоким риском рецидива сDI ( пациенты от 65 лет и старше, с сDI в анамнезе за последние 6 мес, с.difficile риботип 027) соответствовали результатам эффективности в общей популяции в испытаниях 1 и 2.
Показания к применению
|
|
Ограничение использования.
Безлотоксумаб не показан для лечения сDI, не является антибактериальным ЛС. Безлотоксумаб следует использовать только в сочетании с антибактериальным лечением сDI ( см «Способ применения и дозы»).
Противопоказания
Нет.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Резюме рисков. Адекватных и строго контролируемых исследований безлотоксумаба у беременных женщин не проведено. Исследований влияния безлотоксумаба на репродукцию и развитие у животных не проведено.
Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако для населения США фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% при клинически признанных беременностях.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет информации относительно присутствия безлотоксумаба в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в безлотоксумабе и любые потенциальные побочные эффекты безлотоксумаба или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Резюме рисков. Адекватных и строго контролируемых исследований безлотоксумаба у беременных женщин не проведено. Исследований влияния безлотоксумаба на репродукцию и развитие у животных не проведено.
Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако для населения США фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% при клинически признанных беременностях.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет информации относительно присутствия безлотоксумаба в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в безлотоксумабе и любые потенциальные побочные эффекты безлотоксумаба или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Побочные эффекты
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях. и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Безопасность безлотоксумаба оценивали в двух плацебо-контролируемых испытаниях фазы 3 (испытание 1, n=390; и испытание 2, n=396). Пациенты получали однократную в/в инфузию безлотоксумаба 10 мг/кг и сопутствующую САТ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) сDI. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в течение первых 4 нед после введения безлотоксумаба, описаны для объединенной популяции исследования фазы 3 с участием 786 пациентов. Медиана возраста пациентов, получавших безлотоксумаб, составляла 65 лет (от 18 до 100), 50% были в возрасте 65 лет и старше, 56% составляли женщины и 83% были представителями европеоидной расы.
Наиболее частыми побочными реакциями при применении безлотоксумаба (зарегистрированными у ≥4% пациентов в течение первых 4 нед после инфузии и с частотой выше. чем в группе плацебо) были тошнота. пирексия и головная боль ( см таблицу 2).
Таблица 2.
Побочные реакции. зарегистрированные у ≥4% пациентов с сDI. получавших безлотоксумаб. и с большей частотой. чем при приеме плацебо. в испытаниях 1 и 21,2.
1 Все пациенты пролеченной популяции, определяемой как все рандомизированные пациенты, которые получали дозу исследуемого ЛС в соответствии с протоколом лечения.
2 Побочные реакции, зарегистрированные в течение 4 нед после применения безлотоксумаба или плацебо.
3 САТ - стандартная антибактериальная терапия (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) при лечении сDI.
Серьезные побочные реакции. возникшие в течение 12 нед после инфузии. были зарегистрированы у 29% пациентов. получавших лечение безлотоксумабом. и 33% пациентов. получавших плацебо. Сердечная недостаточность была отмечена как серьезная побочная реакция у 2,3% пациентов, получавших безлотоксумаб, и 1% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
У одного пациента инфузия безлотоксумаба была прекращена из-за желудочковой тахиаритмии, возникшей через 30 мин после начала инфузии.
Смертность составила 7,1 и 7,6% у пациентов, получавших лечение безлотоксумабом, и пациентов, получавших плацебо соответственно в течение 12-недельного периода наблюдения.
Реакции, связанные с инфузией. В общей сложности у 10% пациентов, получавших безлотоксумаб, наблюдалась одна или несколько нежелательных инфузионных реакций в день инфузии или на следующий день по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. Специфические побочные инфузионные реакции. зарегистрированные у ≥0,5% пациентов. получавших безлотоксумаб. и с частотой выше. чем у пациентов. получавших плацебо. включали тошноту (3%). утомляемость (1%). гипертермию (1%). головокружение (1%). головную боль (2%). одышку (1%) и гипертензию (1%). Из этих пациентов у 78 и 20% наблюдались побочные реакции легкой и умеренной степени выраженности соответственно. Эти реакции разрешились в течение 24 ч после их возникновения.
Иммуногенность.
Как и в случае всех терапевтических белков, существует возможность развития иммуногенности после применения безлотоксумаба. Обнаружение образования антител во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. наблюдаемая частота положительного результата на антитела (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов. включая методологию анализа. обработку образцов. время сбора образцов. сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к безлотоксумабу в исследованиях. описанных ниже. и частоты обнаружения антител в других исследованиях или к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
После применения безлотоксумаба в испытаниях 1 и 2 ни у одного из 710 пациентов, подлежащих оценке, не было получено положительного результата анализа на антитела к безлотоксумабу после начала лечения.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях. и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Безопасность безлотоксумаба оценивали в двух плацебо-контролируемых испытаниях фазы 3 (испытание 1, n=390; и испытание 2, n=396). Пациенты получали однократную в/в инфузию безлотоксумаба 10 мг/кг и сопутствующую САТ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) сDI. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в течение первых 4 нед после введения безлотоксумаба, описаны для объединенной популяции исследования фазы 3 с участием 786 пациентов. Медиана возраста пациентов, получавших безлотоксумаб, составляла 65 лет (от 18 до 100), 50% были в возрасте 65 лет и старше, 56% составляли женщины и 83% были представителями европеоидной расы.
Наиболее частыми побочными реакциями при применении безлотоксумаба (зарегистрированными у ≥4% пациентов в течение первых 4 нед после инфузии и с частотой выше. чем в группе плацебо) были тошнота. пирексия и головная боль ( см таблицу 2).
Таблица 2.
Побочные реакции. зарегистрированные у ≥4% пациентов с сDI. получавших безлотоксумаб. и с большей частотой. чем при приеме плацебо. в испытаниях 1 и 21,2.
| Неблагоприятная реакция | Безлотоксумаб с САТ3 (n=786), % | Плацебо с САТ3 (n=781), % |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 7 | 5 |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | ||
| Пирексия | 5 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 4 | 3 |
1 Все пациенты пролеченной популяции, определяемой как все рандомизированные пациенты, которые получали дозу исследуемого ЛС в соответствии с протоколом лечения.
2 Побочные реакции, зарегистрированные в течение 4 нед после применения безлотоксумаба или плацебо.
3 САТ - стандартная антибактериальная терапия (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) при лечении сDI.
Серьезные побочные реакции. возникшие в течение 12 нед после инфузии. были зарегистрированы у 29% пациентов. получавших лечение безлотоксумабом. и 33% пациентов. получавших плацебо. Сердечная недостаточность была отмечена как серьезная побочная реакция у 2,3% пациентов, получавших безлотоксумаб, и 1% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
У одного пациента инфузия безлотоксумаба была прекращена из-за желудочковой тахиаритмии, возникшей через 30 мин после начала инфузии.
Смертность составила 7,1 и 7,6% у пациентов, получавших лечение безлотоксумабом, и пациентов, получавших плацебо соответственно в течение 12-недельного периода наблюдения.
Реакции, связанные с инфузией. В общей сложности у 10% пациентов, получавших безлотоксумаб, наблюдалась одна или несколько нежелательных инфузионных реакций в день инфузии или на следующий день по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. Специфические побочные инфузионные реакции. зарегистрированные у ≥0,5% пациентов. получавших безлотоксумаб. и с частотой выше. чем у пациентов. получавших плацебо. включали тошноту (3%). утомляемость (1%). гипертермию (1%). головокружение (1%). головную боль (2%). одышку (1%) и гипертензию (1%). Из этих пациентов у 78 и 20% наблюдались побочные реакции легкой и умеренной степени выраженности соответственно. Эти реакции разрешились в течение 24 ч после их возникновения.
Иммуногенность.
Как и в случае всех терапевтических белков, существует возможность развития иммуногенности после применения безлотоксумаба. Обнаружение образования антител во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. наблюдаемая частота положительного результата на антитела (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов. включая методологию анализа. обработку образцов. время сбора образцов. сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к безлотоксумабу в исследованиях. описанных ниже. и частоты обнаружения антител в других исследованиях или к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
После применения безлотоксумаба в испытаниях 1 и 2 ни у одного из 710 пациентов, подлежащих оценке, не было получено положительного результата анализа на антитела к безлотоксумабу после начала лечения.
Взаимодействие
Поскольку безлотоксумаб выводится путем катаболизма, не ожидается какого-либо метаболического взаимодействия с другими ЛС.
Передозировка
Симптомы. Клинического опыта передозировки безлотоксумаба нет.
Лечение. В случае передозировки необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет развития признаков или симптомов побочных реакций и соответствующее симптоматическое лечение.
Лечение. В случае передозировки необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет развития признаков или симптомов побочных реакций и соответствующее симптоматическое лечение.
Способ применения и дозы
Важные инструкции по применению.
Применять безлотоксумаб во время лечения сDI антибактериальными ЛС.
Рекомендации по дозированию у взрослых.
В/в инфузионно, в течение 60 мин. Рекомендуемая доза - однократно 10 мг/кг. Безопасность и эффективность повторного применения у пациентов с сDI не изучали.
Применять безлотоксумаб во время лечения сDI антибактериальными ЛС.
Рекомендации по дозированию у взрослых.
В/в инфузионно, в течение 60 мин. Рекомендуемая доза - однократно 10 мг/кг. Безопасность и эффективность повторного применения у пациентов с сDI не изучали.
Меры предосторожности применения
Сердечная недостаточность.
В двух клинических испытаниях фазы 3 у пациентов, получавших безлотоксумаб, о сердечной недостаточности сообщалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Эта неблагоприятная реакция возникала в основном у пациентов с ХСН. Среди пациентов с ХСН в анамнезе у 12,7% (15/118) пациентов, получавших безлотоксумаб, и 4,8% (5/104) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась серьезная побочная реакция в виде сердечной недостаточности во время 12-недельного периода исследования ( см «Побочные действия»). Кроме того, у пациентов с ХСН в анамнезе было зафиксировано больше смертей у пациентов, получавших безлотоксумаб, 19,5% (23/118), чем у пациентов, получавших плацебо, 12,5% (13/104) в течение 12-недельного периода исследования. Причины смерти варьировали и включали сердечную недостаточность, инфекции и дыхательную недостаточность.
У пациентов с ХСН в анамнезе безлотоксумаб следует использовать только тогда, когда возможная польза превышает потенциальный риск.
Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность безлотоксумаба у пациентов младше 18 лет не установлены.
Применение в гериатрии. Из 786 пациентов, получавших безлотоксумаб, 50% были в возрасте 65 лет и старше и 27% - в возрасте 75 лет и старше.Не наблюдалось каких-либо общих различий в безопасности и эффективности у этих пациентов и более молодых пациентов ( см Клинические исследования). Для пациентов в возрасте ≥65 лет корректировка дозы не требуется ( см «Фармакология»).
В двух клинических испытаниях фазы 3 у пациентов, получавших безлотоксумаб, о сердечной недостаточности сообщалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Эта неблагоприятная реакция возникала в основном у пациентов с ХСН. Среди пациентов с ХСН в анамнезе у 12,7% (15/118) пациентов, получавших безлотоксумаб, и 4,8% (5/104) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась серьезная побочная реакция в виде сердечной недостаточности во время 12-недельного периода исследования ( см «Побочные действия»). Кроме того, у пациентов с ХСН в анамнезе было зафиксировано больше смертей у пациентов, получавших безлотоксумаб, 19,5% (23/118), чем у пациентов, получавших плацебо, 12,5% (13/104) в течение 12-недельного периода исследования. Причины смерти варьировали и включали сердечную недостаточность, инфекции и дыхательную недостаточность.
У пациентов с ХСН в анамнезе безлотоксумаб следует использовать только тогда, когда возможная польза превышает потенциальный риск.
Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность безлотоксумаба у пациентов младше 18 лет не установлены.
Применение в гериатрии. Из 786 пациентов, получавших безлотоксумаб, 50% были в возрасте 65 лет и старше и 27% - в возрасте 75 лет и старше.Не наблюдалось каких-либо общих различий в безопасности и эффективности у этих пациентов и более молодых пациентов ( см Клинические исследования). Для пациентов в возрасте ≥65 лет корректировка дозы не требуется ( см «Фармакология»).
Список литературы
|
|
Входит в состав
- — Зинплава (2 фирмы)