|
|
Другие названия и синонимы
Levilimab.Фармакологическая группа
Латинское название
Laevilimabum ( Laevilimabi).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное.
Характеристика вещества
Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецепторам ИЛ-6.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Левилимаб связывается и блокирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Блокада обеих форм рецепторов позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в тч препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовиальной оболочке, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков в гепатоцитах (С-реактивный белок, фибриноген, сывороточный амилоидный белок А (SAA), гепсидин, лептин).
Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro >in vitro и in vivo >in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 нед) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в тч у пациентов с сOVID-19.
Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации растворимых рецепторов ИЛ-6, насыщение мембранных рецепторов ИЛ-6, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации С-реактивного белка) свидетельствует о высокоэффективной блокаде рецепторов ИЛ-6 левилимабом, что, в свою очередь, проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации С-реактивного белка, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.
Левилимаб связывается и блокирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Блокада обеих форм рецепторов позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в тч препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовиальной оболочке, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков в гепатоцитах (С-реактивный белок, фибриноген, сывороточный амилоидный белок А (SAA), гепсидин, лептин).
Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro >in vitro и in vivo >in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 нед) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в тч у пациентов с сOVID-19.
Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации растворимых рецепторов ИЛ-6, насыщение мембранных рецепторов ИЛ-6, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации С-реактивного белка) свидетельствует о высокоэффективной блокаде рецепторов ИЛ-6 левилимабом, что, в свою очередь, проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации С-реактивного белка, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.
Фармакокинетика
Всасывание/распределение.
При однократном п/к введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом он обнаруживается в сыворотке крови через 2-24 и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 с последующим снижением.
При повторных введениях отмечается кумуляция левилимаба с увеличением maxCmax.
Выведение.
Значения показателей, характеризующих период элиминации (константа скорости элиминации, клиренс и T1/2), зависели от дозы левилимаба. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составлял 35,288 мл/.
Особые группы пациентов.
Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Возраст старше 65 лет. Фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.
При однократном п/к введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом он обнаруживается в сыворотке крови через 2-24 и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 с последующим снижением.
При повторных введениях отмечается кумуляция левилимаба с увеличением maxCmax.
Выведение.
Значения показателей, характеризующих период элиминации (константа скорости элиминации, клиренс и T1/2), зависели от дозы левилимаба. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составлял 35,288 мл/.
Особые группы пациентов.
Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Возраст старше 65 лет. Фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.
Показания к применению
Угрожающий жизни острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся повышенным высвобождением цитокинов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к левилимабу. клинически значимые вирусные и бактериальные инфекции в острой фазе. включая туберкулез. печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин). беременность. кормление грудью. детский и подростковый возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Хронические и рецидивирующие инфекции или анамнестические указания на них; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций; период ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; недавно проведенная вакцинация живыми вакцинами; пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 и >30 мл/мин); пожилой возраст (отсутствуют данные клинических исследований).
В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.
В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.
При беременности и кормлении грудью
Исследования влияния на плод у беременных женщин не проводились. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Левилимаб противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.
Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что IgG, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, левилимаб противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Фертильность.
Данные о влиянии левилимаба на фертильность у людей отсутствуют.
Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что IgG, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, левилимаб противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Фертильность.
Данные о влиянии левилимаба на фертильность у людей отсутствуют.
Побочные эффекты
В рамках проведенных клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом левилимаб показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были нейтропения, повышение активности АЛТ и уровня Хс крови. Спектр зарегистрированных нежелательных реакций, связанных с применением левилимаба, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с применением левилимаба, в ходе клинических исследований не было.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, представлены в соответствии с системно-органными классами по MedDRA >MedDRA. Нежелательные реакции зарегистрированы у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеют определенную, вероятную или возможную степень связи с его применением. Частота классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<10000).
Инфекции и инвазии. Нечасто - вирусные инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, обострение хронического тонзиллита, латентный туберкулез.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - реакции в месте введения (в клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда).
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Часто - повышение активности АЛТ. ACT. уровня Хс и триглицеридов крови. уровня билирубина крови. положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма с антигеном Mycobacterium tuberculosis. положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, представлены в соответствии с системно-органными классами по MedDRA >MedDRA. Нежелательные реакции зарегистрированы у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеют определенную, вероятную или возможную степень связи с его применением. Частота классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<10000).
Инфекции и инвазии. Нечасто - вирусные инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, обострение хронического тонзиллита, латентный туберкулез.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - реакции в месте введения (в клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда).
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Часто - повышение активности АЛТ. ACT. уровня Хс и триглицеридов крови. уровня билирубина крови. положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма с антигеном Mycobacterium tuberculosis. положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез.
Взаимодействие
|
|
Передозировка
Симптомы. Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной дозе 2,9 мг/кг (около 217 мг при массе тела 75 кг) явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.
Способ применения и дозы
П/ в виде двух инъекций.
Меры предосторожности применения
Применение левилимаба возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
До начала применения левилимаба необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности и рисках, связанных с применением (в тч влияние на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на его применение.
Серьезные инфекции.
Наличие таких потенциально тяжелых инфекций, как ВИЧ, активный гепатит В и/или С, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба.
Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локальные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, его применение потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.
При реактивации гепатита В применение левилимаба должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Туберкулез.
Пациентам с активным туберкулезом применение левилимаба противопоказано.
Перед назначением левилимаба и в ходе его применения необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии левилимабом.
Лабораторные показатели.
Нейтропения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа нейтрофилов. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в тч серьезных. Следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с АЧН <2×109/л. При снижении АЧН <0,5×109/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Тромбоцитопения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба при числе тромбоцитов ниже 100×103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×103/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Ферменты печени. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном применении с ЛС, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат). Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба пациентам с уровнем АЛТ или ACT, превышающим ВГН более чем в 1,5 раза. Следует оценивать уровень активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение концентрации липидов (Хс и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Реакции гиперчувствительности. При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других блокаторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в тч анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.
Наличие алкогольной или наркотической зависимости. Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь, может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за поведением пациентов с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.
Иммуногенность. В ходе клинических исследований левилимаба при лечении ревматоидного артрита не наблюдалось выработки нейтрализующих антител.
Пациенты старше 65 лет. Данные об эффективности и безопасности применения левилимаба у пациентов старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении левилимаба.
Нарушение функции почек и печени. Эффективность и безопасность левилимаба у этих категорий пациентов не изучались.
Пациенты моложе 18 лет, дети. Исследование эффективности и безопасности левилимаба у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.
Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом, клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала применения левилимаба, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Отсутствуют данные о влиянии левилимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими блокаторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба, рекомендуется не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
До начала применения левилимаба необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности и рисках, связанных с применением (в тч влияние на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на его применение.
Серьезные инфекции.
Наличие таких потенциально тяжелых инфекций, как ВИЧ, активный гепатит В и/или С, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба.
Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локальные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, его применение потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.
При реактивации гепатита В применение левилимаба должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Туберкулез.
Пациентам с активным туберкулезом применение левилимаба противопоказано.
Перед назначением левилимаба и в ходе его применения необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии левилимабом.
Лабораторные показатели.
Нейтропения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа нейтрофилов. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в тч серьезных. Следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с АЧН <2×109/л. При снижении АЧН <0,5×109/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Тромбоцитопения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба при числе тромбоцитов ниже 100×103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×103/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Ферменты печени. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном применении с ЛС, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат). Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба пациентам с уровнем АЛТ или ACT, превышающим ВГН более чем в 1,5 раза. Следует оценивать уровень активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение концентрации липидов (Хс и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Реакции гиперчувствительности. При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других блокаторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в тч анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.
Наличие алкогольной или наркотической зависимости. Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь, может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за поведением пациентов с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.
Иммуногенность. В ходе клинических исследований левилимаба при лечении ревматоидного артрита не наблюдалось выработки нейтрализующих антител.
Пациенты старше 65 лет. Данные об эффективности и безопасности применения левилимаба у пациентов старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении левилимаба.
Нарушение функции почек и печени. Эффективность и безопасность левилимаба у этих категорий пациентов не изучались.
Пациенты моложе 18 лет, дети. Исследование эффективности и безопасности левилимаба у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.
Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом, клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала применения левилимаба, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Отсутствуют данные о влиянии левилимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими блокаторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба, рекомендуется не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
Особые указания
|
|
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.
Входит в состав
- — ИЛСИРА