Другие названия и синонимы
Satralizumab.Фармакологическая группа
|
|
Латинское название
Satralizumabum ( Satralizumabi).
Код CAS
1535963-91-7.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Иммунодепрессивное.
Иммунодепрессивное.
ATX код
L04AC19 Сатрализумаб.
Нозологии
Список кодов МКБ-10.
• G36.0 Оптиконевромиелит [болезнь Девика].
• G36.0 Оптиконевромиелит [болезнь Девика].
Характеристика вещества
Сатрализумаб - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (IL-6) из подкласса иммуноглобулинов G2 (IgG2), продуцируемое клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК (включая технологию рН-зависимого связывания).
Фармакодинамика
В клинических исследованиях препарата Энспринг у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита отмечалось снижение показателей С-реактивного белка, фибриногена и комплемента (С3, С4 и СН50).
Механизм действия. Сатрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G2 (IgG2), которое связывается как с растворимым, так и с мембранным человеческим рецептором IL-6R, и таким образом предотвращает передачу сигнала по нисходящему пути через эти рецепторы. IL-6 является многофункциональным цитокином, который продуцируется различными типами клеток и участвует в различных воспалительных процессах, таких как активация В-клеток, дифференцировка В-клеток в плазмобласты и выработка аутоантител, Th17-клеточная активация и дифференцировка, ингибирование регуляторных Т-клеток, изменение проницаемости ГЭБ. Уровни IL-6 повышаются у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в периоды активности заболевания. Некоторые функции IL-6 вовлечены в патогенез оптиконевромиелита и заболеваний спектра оптиконевромиелита, включая выработку патологических аутоантител к AQР4 (аквапорин-4, белок семейства водных каналов, который, главным образом, экспрессируется астроцитами в ЦНС).
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата Энспринг оценивали в двух опорных клинических исследованиях фазы III (BN40898 и вN40900) у пациентов с оптиконевромиелитом с антителами к аквапорину-4 (AQР4-IgG) или без них (по критериям Вингерчука, 2006 г.) и у пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита с AQР4-IgG или без них (по критериям Вингерчука, 2007 г. Ретроспективно можно сказать, что пациенты также соответствовали последним критериям, предложенным международной комиссией по диагнозу оптиконевромиелита (критерии Вингерчука , 2015). Действие препарата Энспринг изучали у взрослых пациентов (в исследованиях ВN40898 и ВN40900) и у подростков (от 12 до 18 лет) (в исследовании ВN40898). Доля взрослых пациентов с оптиконевромиелитом без AQР4-IgG, включенных в оба исследования составляла приблизительно 30%, что отражает реальную популяцию пациентов с оптиконевромиелитом.
Первичным показателем эффективности в обоих исследованиях было возникновение рецидивов в соответствии с протоколом на основании заранее определенного ухудшения по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) и оценок функциональных систем (FSS) с подтверждением независимым комитетом по оценке клинических конечных точек (СЕС, Сlinical Еndpoint Соmmittее). В анализе первичной конечной точки рассматривали время до возникновения первого, подтвержденного СЕС рецидива в соответствии с протоколом, с оценкой по шкалам EDSS/FSS в течение 7 дней после того, как пациент сообщил о симптомах (признанный рецидив).
Исследование вN40898 (также известное как SA-307JC или SAkuraSky). Исследование вN40898 представляло собой рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке действия препарата Энспринг при применении в комбинации с базисной иммуносупрессивной терапией (ИСТ) (пероральные ГКС в дозе до 15 мг/сут [аналог преднизолона], азатиоприном (AZA) в дозе до 3 мг/кг/сут или микофенолата мофетилом (ММФ) в дозе до 3000 мг/сут; подростки получали комбинацию AZA и пероральных ГКС или ММФ и пероральные ГКС). В исследование было включено 83 пациента с AQР4-IgG и без них (включая 7 подростков). Пациенты получали 3 первые дозы препарата Энспринг 120 мг или соответствующее плацебо путем п/к инъекций в область живота или бедра один раз в 2 нед в течение первых 4 нед и один раз в 4 нед в дальнейшем.
Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1.
Исследование определялось на основе наступления событий, и двойной слепой период оценки эффективности был завершен после регистрации 26 признанных случаев рецидива. Пациенты, у которых возник рецидив, подтвержденный СЕС, в соответствии с протоколом или пациенты, которые получали неотложную терапию по поводу рецидива в течение двойного слепого периода или пациенты, которые завершили двойной слепой период, могли быть переведены в расширенный открытый период, в котором все пациенты получали открытое лечение препаратом Энспринг.
Таблица 1.
Дизайн и исходные характеристики исследования вN40898.
*Комбинация, разрешенная для применения у подростков.
Исследование 40900 (также известное как 8А-3091С или SAkuraStar) Исследование вN40900 представляло собой рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке монотерапии препаратом Энспринг в сравнении с плацебо. В исследование было включено 95 взрослых пациентов с AQР4-IgG и без них. Пациенты получали 3 первые дозы лекарственного препарата Энспринг 120 мг или соответствующее плацебо путем п/к инъекции в область живота или бедра один раз в 2 нед в течение первых 4 нед и один раз в 4 нед в дальнейшем.
Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 2.
Двойной слепой период оценки эффективности был завершен через 1,5 года после даты рандомизации последнего включенного в исследование пациента. Пациенты, у которых возник подтвержденный СЕС рецидив в соответствии с протоколом или пациенты, которые завершили двойной слепой период, могли быть переведены в расширенный открытый период, в котором все пациенты получали открытое лечение препаратом Энспринг.
Таблица 2.
Дизайн исследования и исходные характеристики для исследования вN40900.
Первичная оценка эффективности. Двойной слепой период.
Лечение препаратом Энспринг привело к статистически значимому снижению риска возникновения признанного рецидива на 62% (отношение рисков (ОР) (95% ДИ): 0,38 [0,16-0,88]; р (лог-ранговый критерий) = 0,0184) при применении в комбинации с базисной ИСТ (исследование вN40898) и к снижению риска возникновения признанного рецидива на 55% (ОР (95% ДИ): 0,45 [0,23-0,89]; р = 0,0184) при применении в виде монотерапии (исследование вN40900) в сравнении с плацебо. На 48-й нед у 88,9 и 76,1% пациентов, получавших препарат Энспринг, по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии, соответственно. На 96-й нед у 77,6 и 72,1% пациентов, получавших препарат Энспринг по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии, соответственно. После объединения данных двух исследований было отмечено, что терапия препаратом Энспринг приводила к снижению риска развития признанного рецидива на 58% в сравнении с плацебо (ОР [95% ДИ]: 0,42 [0,25-0,71]; р = 0,0008) ( см таблицу 3, рисунки 1 и 2).
Наибольший эффект в подгруппе наблюдался среди пациентов с AQP4-IgG. У таких пациентов относительный риск возникновения признанного рецидива снижался на 79% (ОР (95% ДИ): 0,21 (0,06-0,75) в исследовании вN40898 и на 74% (ОР (95% ДИ): 0,26 [0,11-0.63) в исследовании вN40900. На 48-й нед у 91,5 и 82,9% пациентов с AQP4-IgG, получавших препарат Энспринг, по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии соответственно. На 96-й нед у 91,5 и 76,5% пациентов с AQP4-IgG, получавших препарат Энспринг по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии соответственно. При объединении данных, полученных в исследованиях вN40898 и вN40900, было отмечено, что лечение препаратом Энспринг в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ привело к общему снижению риска на 75% (ОР (95% ДИ): 0,25 (0,12-0,50) у пациентов с AQP4-IgG ( см таблицу 5, рисунки 3 и 4). Значимые различия во времени до возникновения первого признанного рецидива у пациентов без AQP4-IgG между группой, получавшей препарат Энспринг в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, и группой, получавшей плацебо в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, не наблюдались (объединенные данные исследований вN40898 и вN40900: ОР (95% ДИ): 0.97 (0,41-2,33).
Таблица 3.
Ключевые конечные точки оценки эффективности в исследованиях вN40898 и вN0900.
Терапия препаратом Энспринг привела к снижению среднегодовой частоты признанных рецидивов на 74% в исследовании вN40898 и на 73% в исследовании вN40900 в сравнении с плацебо ( см таблицу 4). Относительное снижение среднегодовой частоты признанных рецидивов в подгруппе пациентов с AQP4-IgG составляло 88 и 90% в исследованиях вN40898 и вN40900 соответственно.
Таблица 4.
Среднегодовая частота признанных рецидивов в течение двойного слепого периода с использованием модели отрицательной биномиальной регрессии.
В сравнении с пациентами, получавшими плацебо, необходимость в неотложной терапии (например, применение глюкокортикостероидов, в/в иммуноглобулина и/или проведение афереза, включая плазмаферез или замещение плазмы), снизилась у пациентов, получавших препарат Энспринг, на 51% в исследовании вN40898 и на 55% в исследовании вN40900 (популяция IТТ). В группе пациентов с AQP4-IgG лечение препаратом Энспринг привело к снижению необходимости применения неотложной терапии на 61 и 74% в исследованиях вN40898 и вN40900 соответственно (таблица 5).
Таблица 5.
Применение неотложной терапии у пациентов с любым рецидивом, возникшим в течение двойного слепого периода.
Терапия препаратом Энспринг привела к снижению риска возникновения тяжелого рецидива, определяемого как увеличение EDSS на ≥2 пункта по сравнению с предыдущей оценкой по шкале EDSS, на 84% в исследовании вN40898 и на 74% в исследовании вN40900 в сравнении с плацебо (таблица 6). Относительное снижение частоты развития тяжелых рецидивов у пациентов с AQP4-IgG составляло 85 и 79% в исследованиях вN40898 и вN40900, соответственно.
Таблица 6.
Время до возникновения первого тяжелого признанного рецидива в двойном слепом периоде.
Расширенный открытый период.
Анализ более долгосрочных данных, включая данные периода открытого расширенного исследования (исходя из количества рецидивов, по поводу которых пациенты получали неотложную терапию), показал, что у 57 и 71% пациентов, получавших препарат Энспринг, отсутствовали рецидивы через 120 нед терапии при применении препарата Энспринг в виде дополнительной терапии или в виде монотерапии, соответственно. В популяции пациентов с AQP4-IgG у 58 и 73% отсутствовали рецидивы через 120 нед лечения препаратом Энспринг в виде дополнительной терапии или монотерапии, соответственно.
Исходные характеристики и эффективность лечения у подростков (исследование вN40898).
Медиана возраста 7 подростков, включенных в двойной слепой период исследования вN40898, составляла 15.4 года, медиана массы тела была равна 79.6 кг. Большинство подростков было женского пола (n=6). Четыре пациента являлись представителями европеоидной расы, 2 пациента были представителями негроидной расы/афроамериканцами, и 1 пациент был представителем азиатской расы. 3 из 7 подростков (42,9%) имели AQP4-IgG на момент скрининга (2 пациента в группе плацебо и 1 пациент в группе препарата Энспринг). В течение двойного слепого периода исследования у 1 из 3 подростков в группе плацебо и у 1 из 4 пациентов в группе препарата Энспринг возник признанный рецидив. Из-за небольшого размера выборки отношение рисков для первичной конечной точки (время до возникновения первого признанного рецидива) в этой подгруппе вычислено не было.
Иммуногенность.
В опорных клинических исследованиях фазы III как в комбинации с ИСТ (BN40898), так и в монотерапии (BN40900), антитела к препарату (АтП) наблюдались у 41 и 71% пациентов в двойном слепом периоде соответственно. Способность АтП нейтрализовывать связывание препарата Энспринг неизвестна.
Экспозиция препарата у пациентов с АтП была ниже, однако влияния на безопасность или явного влияния на показатели эффективности и фармакодинамики, указывающих на таргетное связывание, не было.
Терапия сатрализумабом приводила к сходному снижению риска развития признанного рецидива в опорных клинических исследованиях III фазы, независимо от различающихся показателей АтП в данных исследованиях. У пациентов с более высокой массой тела и низкой экспозицией препарата с большей вероятностью развивались АтП (независимо от фоновой ИСТ), однако эффект от лечения был сопоставим во всех группах пациентов с различной массой тела как при применении сатрализумаба в комбинации с ИСТ, так и в монотерапии. Рекомендуемая доза подходит всем пациентам, необходимость в прерывании лечения или изменения дозы у пациентов с АтП отсутствует.
Механизм действия. Сатрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G2 (IgG2), которое связывается как с растворимым, так и с мембранным человеческим рецептором IL-6R, и таким образом предотвращает передачу сигнала по нисходящему пути через эти рецепторы. IL-6 является многофункциональным цитокином, который продуцируется различными типами клеток и участвует в различных воспалительных процессах, таких как активация В-клеток, дифференцировка В-клеток в плазмобласты и выработка аутоантител, Th17-клеточная активация и дифференцировка, ингибирование регуляторных Т-клеток, изменение проницаемости ГЭБ. Уровни IL-6 повышаются у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в периоды активности заболевания. Некоторые функции IL-6 вовлечены в патогенез оптиконевромиелита и заболеваний спектра оптиконевромиелита, включая выработку патологических аутоантител к AQР4 (аквапорин-4, белок семейства водных каналов, который, главным образом, экспрессируется астроцитами в ЦНС).
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата Энспринг оценивали в двух опорных клинических исследованиях фазы III (BN40898 и вN40900) у пациентов с оптиконевромиелитом с антителами к аквапорину-4 (AQР4-IgG) или без них (по критериям Вингерчука, 2006 г.) и у пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита с AQР4-IgG или без них (по критериям Вингерчука, 2007 г. Ретроспективно можно сказать, что пациенты также соответствовали последним критериям, предложенным международной комиссией по диагнозу оптиконевромиелита (критерии Вингерчука , 2015). Действие препарата Энспринг изучали у взрослых пациентов (в исследованиях ВN40898 и ВN40900) и у подростков (от 12 до 18 лет) (в исследовании ВN40898). Доля взрослых пациентов с оптиконевромиелитом без AQР4-IgG, включенных в оба исследования составляла приблизительно 30%, что отражает реальную популяцию пациентов с оптиконевромиелитом.
Первичным показателем эффективности в обоих исследованиях было возникновение рецидивов в соответствии с протоколом на основании заранее определенного ухудшения по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) и оценок функциональных систем (FSS) с подтверждением независимым комитетом по оценке клинических конечных точек (СЕС, Сlinical Еndpoint Соmmittее). В анализе первичной конечной точки рассматривали время до возникновения первого, подтвержденного СЕС рецидива в соответствии с протоколом, с оценкой по шкалам EDSS/FSS в течение 7 дней после того, как пациент сообщил о симптомах (признанный рецидив).
Исследование вN40898 (также известное как SA-307JC или SAkuraSky). Исследование вN40898 представляло собой рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке действия препарата Энспринг при применении в комбинации с базисной иммуносупрессивной терапией (ИСТ) (пероральные ГКС в дозе до 15 мг/сут [аналог преднизолона], азатиоприном (AZA) в дозе до 3 мг/кг/сут или микофенолата мофетилом (ММФ) в дозе до 3000 мг/сут; подростки получали комбинацию AZA и пероральных ГКС или ММФ и пероральные ГКС). В исследование было включено 83 пациента с AQР4-IgG и без них (включая 7 подростков). Пациенты получали 3 первые дозы препарата Энспринг 120 мг или соответствующее плацебо путем п/к инъекций в область живота или бедра один раз в 2 нед в течение первых 4 нед и один раз в 4 нед в дальнейшем.
Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1.
Исследование определялось на основе наступления событий, и двойной слепой период оценки эффективности был завершен после регистрации 26 признанных случаев рецидива. Пациенты, у которых возник рецидив, подтвержденный СЕС, в соответствии с протоколом или пациенты, которые получали неотложную терапию по поводу рецидива в течение двойного слепого периода или пациенты, которые завершили двойной слепой период, могли быть переведены в расширенный открытый период, в котором все пациенты получали открытое лечение препаратом Энспринг.
Таблица 1.
Дизайн и исходные характеристики исследования вN40898.
| Название исследования | Исследование вN0898 (n=83) | |
| Дизайн исследования | ||
| Исследуемая популяция | Подростки и взрослые пациенты с оптиконевромиелитом или заболеваниями спектра оптиконевромиелита, получавшие базисную ИСТ. Возраст от 12 до 74 лет, ≥2 рецидивов за последние 2 года, предшествовавшие скринингу (по меньшей мере один рецидив в течение 12 мес, предшествовавших скринингу), оценка по шкале EDSS от 0 до 6,5 балла. | |
| Продолжительность исследования для оценки эффективности | Определяется на основе наступления событий (26 подтвержденных сEC рецидивов в соответствии с протоколом). Медиана периода последующего наблюдения: Энспринг - 115,1 нед; плацебо - 42,5 нед | |
| Группы лечения при рандомизации в соотношении 1:1 | Группа А - Энспринг, 120 мг п/ группа в - плацебо | |
| Исходные характеристики | Энспринг + ИСТ (n=41) | Плацебо + ИСТ (n=42) |
| Диагноз, n (%) оптиконевромиелит заболевание спектра оптиконевромиелита | 33 (80,5) 8 (19,5) | 28 (66,7) 14 (33,3) |
| Серопозитивный статус AQР4-IgG, n (%) | 27 (65,9) | 28 (66,7) |
| Средний возраст, годы (СО), (мин. - макс.) | 40,8 (16,1) (13-73) | 43,4 (12,0) (14-65) |
| Подростки от ≥12 до <18 лет, n (%) | 4 (9,8) | 3 (7,1) |
| Распределение по полу n (%) мужской пол/n (%) женский пол | 4 (9,8)/37 (90,2) | 2 (4,8)/40 (95,5) |
| ИСТ, n (%): пероральные ГКС (ПКС) AZA ММФ AZA+ПКС* MMA+ПКС* | 17 (41,5) 16 (39,0) 4 (9,8) 3 (7,3) 1 (2,4) | 20 (47,6) 13 (31,0) 8 (19,0) 0 1 (2,4) |
*Комбинация, разрешенная для применения у подростков.
Исследование 40900 (также известное как 8А-3091С или SAkuraStar) Исследование вN40900 представляло собой рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке монотерапии препаратом Энспринг в сравнении с плацебо. В исследование было включено 95 взрослых пациентов с AQР4-IgG и без них. Пациенты получали 3 первые дозы лекарственного препарата Энспринг 120 мг или соответствующее плацебо путем п/к инъекции в область живота или бедра один раз в 2 нед в течение первых 4 нед и один раз в 4 нед в дальнейшем.
Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 2.
Двойной слепой период оценки эффективности был завершен через 1,5 года после даты рандомизации последнего включенного в исследование пациента. Пациенты, у которых возник подтвержденный СЕС рецидив в соответствии с протоколом или пациенты, которые завершили двойной слепой период, могли быть переведены в расширенный открытый период, в котором все пациенты получали открытое лечение препаратом Энспринг.
Таблица 2.
Дизайн исследования и исходные характеристики для исследования вN40900.
| Название исследования | Исследование вN40900 (n=95) | |
| Дизайн исследования | ||
| Взрослые пациенты с оптиконевромиелитом или заболеваниями спектра оптиконевромиелита Возраст от 18 до 74 лет, ≥1 рецидива или дебют заболевания в течение последних 12 мес, предшествовавших скринингу оценка по шкале EDSS от 0 до 6,5 балла. Пациенты либо получали ранее терапию для предотвращения рецидивов заболеваний спектра оптиконевромиелита, либо не получали терапию | ||
| Определяется на основе наступления событий (44 подтвержденных сEC случаев рецидива в соответствии с протоколом либо 1,5 года с даты рандомизации последнего включенного в исследование пациента, в зависимости от того, какое событие наступит раньше). Энспринг - 95,4 нед; плацебо - 60,5 нед | ||
| Группы лечения при рандомизации в соотношении 2:1 | Монотерапия: | |
| Исходные характеристики | Энспринг (n=63) | Плацебо (n=32) |
| заболевания спектра оптиконевромиелита | 47 (74,6) 16 (25,4) | 24 (75,0) 8 (25,0) |
| 41 (65,1) | 23 (71,9) | |
| Средний возраст, годы (СО), (мин. - макс.) | 45,3 (12,0) (21-70) | 40,5 (10,5) (20-56) |
| 17 (27,0)/46 (73,0) | 1 (3,1)/31 (96,9) | |
Первичная оценка эффективности. Двойной слепой период.
Лечение препаратом Энспринг привело к статистически значимому снижению риска возникновения признанного рецидива на 62% (отношение рисков (ОР) (95% ДИ): 0,38 [0,16-0,88]; р (лог-ранговый критерий) = 0,0184) при применении в комбинации с базисной ИСТ (исследование вN40898) и к снижению риска возникновения признанного рецидива на 55% (ОР (95% ДИ): 0,45 [0,23-0,89]; р = 0,0184) при применении в виде монотерапии (исследование вN40900) в сравнении с плацебо. На 48-й нед у 88,9 и 76,1% пациентов, получавших препарат Энспринг, по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии, соответственно. На 96-й нед у 77,6 и 72,1% пациентов, получавших препарат Энспринг по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии, соответственно. После объединения данных двух исследований было отмечено, что терапия препаратом Энспринг приводила к снижению риска развития признанного рецидива на 58% в сравнении с плацебо (ОР [95% ДИ]: 0,42 [0,25-0,71]; р = 0,0008) ( см таблицу 3, рисунки 1 и 2).
Наибольший эффект в подгруппе наблюдался среди пациентов с AQP4-IgG. У таких пациентов относительный риск возникновения признанного рецидива снижался на 79% (ОР (95% ДИ): 0,21 (0,06-0,75) в исследовании вN40898 и на 74% (ОР (95% ДИ): 0,26 [0,11-0.63) в исследовании вN40900. На 48-й нед у 91,5 и 82,9% пациентов с AQP4-IgG, получавших препарат Энспринг, по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии соответственно. На 96-й нед у 91,5 и 76,5% пациентов с AQP4-IgG, получавших препарат Энспринг по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии соответственно. При объединении данных, полученных в исследованиях вN40898 и вN40900, было отмечено, что лечение препаратом Энспринг в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ привело к общему снижению риска на 75% (ОР (95% ДИ): 0,25 (0,12-0,50) у пациентов с AQP4-IgG ( см таблицу 5, рисунки 3 и 4). Значимые различия во времени до возникновения первого признанного рецидива у пациентов без AQP4-IgG между группой, получавшей препарат Энспринг в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, и группой, получавшей плацебо в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, не наблюдались (объединенные данные исследований вN40898 и вN40900: ОР (95% ДИ): 0.97 (0,41-2,33).
Таблица 3.
Ключевые конечные точки оценки эффективности в исследованиях вN40898 и вN0900.
| Название исследования | вN40898 | вN40900 | ||
| Энспринг + ИСТ | Плацебо + ИСТ | Энспринг | Плацебо | |
| (n=41) | (n=42) | (n=63) | (n=32) | |
| Первичная конечная точка | ||||
| Снижение риска (отдельные исследования) | 62% (ОР: 0,38; 95% ДИ: 0,16; 0,88; р = 0,0184) | 55% (ОР: 0,45; 95% ДИ% 0,23; 0,89; | ||
| Снижение риска (объединенный анализ) | 58% (ОР: 0,42 ; 95% ДИ: 0,25; 0,71; р = 0,0008) | |||
| Доля пациентов без признанного рецидива на 48-й нед | 88,9% (95% ДИ: 72,81; 95,70) | 66,0% (95% ДИ: 47,65; 79,25) | 76,1% (95% ДИ: 63,55; 84,86) | 61,9% (95% ДИ: 42,66; 76,26) |
| Доля пациентов без признанного рецидива на 96-й нед | 77,6% (95% ДИ: 58,08; 88,82) | 58,7% (95% ДИ: 39,85; 73,43) | 72,1% (95% ДИ: 58,91; 81,75) | 51,2% (95% ДИ: 32,36; 67,23) |
| Анализ первичной конечной точки в подгруппах (пациенты с AQP4-IgG) | ||||
| Количество пациентов с AQP4-IgG (n) | 27 | 28 | 41 | 23 |
| 79% (ОР: 0,21; 95% ДИ: 0,06; 0,75; р = 0,0086) | 74% (ОР: 0,26; 95% ДИ: 0,11; 0,63; р = 0,0014) | |||
| 75% (ОР: 0,25; 95% ДИ: 0,12; 0,50; р: <0,0001) | ||||
| 91,5% (95% ДИ: 69,64; 97,83) | 59,9% (95% ДИ: 36,25; 77,25) | 82,9% (95% ДИ: 67,49; 91,47) | 55,4% (95% ДИ: 32,96; 73,08) | |
| 53,3% (95% ДИ: 29,34; 72,38) | 76,5% (95% ДИ: 59,22; 87,21) | 41,1% (95% ДИ: 20,76; 60,41) | ||
Терапия препаратом Энспринг привела к снижению среднегодовой частоты признанных рецидивов на 74% в исследовании вN40898 и на 73% в исследовании вN40900 в сравнении с плацебо ( см таблицу 4). Относительное снижение среднегодовой частоты признанных рецидивов в подгруппе пациентов с AQP4-IgG составляло 88 и 90% в исследованиях вN40898 и вN40900 соответственно.
Таблица 4.
Среднегодовая частота признанных рецидивов в течение двойного слепого периода с использованием модели отрицательной биномиальной регрессии.
| Показатели | вN40898 | вN40900 | Объединенные данные | |||
| ITT | n=42 | n=41 | n=32 | n=63 | n=74 | n=104 |
| Количество пациентов с рецидивом | 18 | 8 | 16 | 19 | 34 | 27 |
| Скорректированная среднегодовая частота рецидивов | 0,538 | 0,141 | 2,005 | 0,551 | 1,090 | 0,294 |
| Относительное снижение среднегодовой частоты признанных рецидивов (отношение рисков) | 74% (ОР: 0 261 95% ДИ: 0,087; 0,787 p = 0,0175 | 73% (ОР: 0,275 95% ДИ: 0,071; 1,069 p = 0,0668 | 73% (ОР: 0,270 95% ДИ: 0,112; 0,653 p = 0,0050 | |||
| Подгруппа. Пациенты с AQP4-IgG | n=28 | n=27 | n=23 | n=41 | n=51 | n=68 |
| 12 | 3 | 13 | 9 | 25 | 12 | |
| 0,520 | 0,063 | 2,853 | 0,275 | 1,339 | 0,136 | |
| 88% (ОР: 0 122 95% ДИ: 0,027; 0,546 p = 0,0039 | 90% (ОР: 0,096 95% ДИ: 0,020; 0,473 p = 0,0086 | 90% (ОР: 102 95% ДИ: 0,034; 0,301 p = 0,0002 | ||||
В сравнении с пациентами, получавшими плацебо, необходимость в неотложной терапии (например, применение глюкокортикостероидов, в/в иммуноглобулина и/или проведение афереза, включая плазмаферез или замещение плазмы), снизилась у пациентов, получавших препарат Энспринг, на 51% в исследовании вN40898 и на 55% в исследовании вN40900 (популяция IТТ). В группе пациентов с AQP4-IgG лечение препаратом Энспринг привело к снижению необходимости применения неотложной терапии на 61 и 74% в исследованиях вN40898 и вN40900 соответственно (таблица 5).
Таблица 5.
Применение неотложной терапии у пациентов с любым рецидивом, возникшим в течение двойного слепого периода.
| вN40898 | вN40900 | |||||
| ITT | n=42 | n=41 | n=32 | n=63 | n=74 | n=104 |
| Пациенты, получавшие неотложную терапию | 26 (61,90%) | 18 (43,90%) | 17 (53,13%) | 21 (33,33%) | 43 (58,11%) | 39 (37,50%) |
| Снижение рисков (отношение шансов) | 51% (ОШ: 0,4915 95% ДИ: 0,2065; 1,1698 p = 0,1084 | 55% (ОШ: 0,4509 95% ДИ: 0,1916; 1,0612 p = 0,0682 | 54% (ОШ: 0,4649 95% ДИ: 0,2527; 0,8589 p = 0,0145 | |||
| Подгруппа. Пациенты с AQP4-IgG | n=28 | n=27 | n=23 | n=41 | n=51 | n=68 |
| 18 | 11 | 14 | 13 | 32 | 24 | |
| 61% (ОШ: 0,3930 95% ДИ: 0,1343; 1,1502 p = 0,0883 | 74% (ОШ: 0,2617 95% ДИ: 0,0862; 0,7943 p = 0,0180 | 66% (ОШ: 0,3430 95% ДИ: 0,1614; 0,7289 p = 0,0054 | ||||
Терапия препаратом Энспринг привела к снижению риска возникновения тяжелого рецидива, определяемого как увеличение EDSS на ≥2 пункта по сравнению с предыдущей оценкой по шкале EDSS, на 84% в исследовании вN40898 и на 74% в исследовании вN40900 в сравнении с плацебо (таблица 6). Относительное снижение частоты развития тяжелых рецидивов у пациентов с AQP4-IgG составляло 85 и 79% в исследованиях вN40898 и вN40900, соответственно.
Таблица 6.
Время до возникновения первого тяжелого признанного рецидива в двойном слепом периоде.
| вN40898 | вN40900 | |||||
| ITT | n=41 | n=41 | n=32 | n=63 | n=73 | n=104 |
| Пациенты с событием | 6 (14,6%) | 1 (2,4%) | 6 (18,8%) | 4 (6,3%) | 12 (16,4%) | 5 (4,8%) |
| Снижение риска | 84% (ОР: 0,16 95% ДИ: 0,02; 1,33 p = 0,0522 | 74% (ОР: 0,26 95% ДИ: 0,07; 0,93 p = 0,0265 | 79% (ОР: 0,21 95% ДИ: 0,07; 0,61 p = 0,0018 | |||
| Подгруппа. Пациенты с AQP4-IgG | n=27 | n=27 | n=23 | n=41 | n=50 | n=68 |
| 6 (22,2%) | 1 (3,7%) | 5 (21,7%) | 3 (7,3%) | 11 (22,0%) | 4 (5,9%) | |
| 85% (ОР: 0,15 95% ДИ: 0,02; 1,25 p = 0,0441 | 79% (ОР: 0,21 95% ДИ: 0,05; 0,91 p = 0,0231 | 82% (ОР: 0,18 95% ДИ: 0,06; 0,58 p = 0,0015 | ||||
Расширенный открытый период.
Анализ более долгосрочных данных, включая данные периода открытого расширенного исследования (исходя из количества рецидивов, по поводу которых пациенты получали неотложную терапию), показал, что у 57 и 71% пациентов, получавших препарат Энспринг, отсутствовали рецидивы через 120 нед терапии при применении препарата Энспринг в виде дополнительной терапии или в виде монотерапии, соответственно. В популяции пациентов с AQP4-IgG у 58 и 73% отсутствовали рецидивы через 120 нед лечения препаратом Энспринг в виде дополнительной терапии или монотерапии, соответственно.
Исходные характеристики и эффективность лечения у подростков (исследование вN40898).
Медиана возраста 7 подростков, включенных в двойной слепой период исследования вN40898, составляла 15.4 года, медиана массы тела была равна 79.6 кг. Большинство подростков было женского пола (n=6). Четыре пациента являлись представителями европеоидной расы, 2 пациента были представителями негроидной расы/афроамериканцами, и 1 пациент был представителем азиатской расы. 3 из 7 подростков (42,9%) имели AQP4-IgG на момент скрининга (2 пациента в группе плацебо и 1 пациент в группе препарата Энспринг). В течение двойного слепого периода исследования у 1 из 3 подростков в группе плацебо и у 1 из 4 пациентов в группе препарата Энспринг возник признанный рецидив. Из-за небольшого размера выборки отношение рисков для первичной конечной точки (время до возникновения первого признанного рецидива) в этой подгруппе вычислено не было.
Иммуногенность.
В опорных клинических исследованиях фазы III как в комбинации с ИСТ (BN40898), так и в монотерапии (BN40900), антитела к препарату (АтП) наблюдались у 41 и 71% пациентов в двойном слепом периоде соответственно. Способность АтП нейтрализовывать связывание препарата Энспринг неизвестна.
Экспозиция препарата у пациентов с АтП была ниже, однако влияния на безопасность или явного влияния на показатели эффективности и фармакодинамики, указывающих на таргетное связывание, не было.
Терапия сатрализумабом приводила к сходному снижению риска развития признанного рецидива в опорных клинических исследованиях III фазы, независимо от различающихся показателей АтП в данных исследованиях. У пациентов с более высокой массой тела и низкой экспозицией препарата с большей вероятностью развивались АтП (независимо от фоновой ИСТ), однако эффект от лечения был сопоставим во всех группах пациентов с различной массой тела как при применении сатрализумаба в комбинации с ИСТ, так и в монотерапии. Рекомендуемая доза подходит всем пациентам, необходимость в прерывании лечения или изменения дозы у пациентов с АтП отсутствует.
|
|
Фармакокинетика
Фармакокинетика препарата Энспринг была изучена у здоровых добровольцев (европеоидной расы и японцев), пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита. Фармакокинетика у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита при применении препарата Энспринг в рекомендованной дозе была изучена с использованием методов анализа популяционной фармакокинетики на основании данных, полученных у 154 пациентов.
Показатель концентрация-время препарата Энспринг у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита был точно описан с помощью двухкамерной популяционной фармакокинетической модели с параллельным линейным и мишень-опосредованным (Михаэлис-Ментен) выведением и подкожным всасыванием первого порядка. Параметры клиренса и Vd препарата Энспринг аллометрически масштабировали в зависимости от массы тела (посредством функции мощности с зафиксированными коэффициентами мощности 0,75 и 1 для параметров клиренса и Vd, соответственно). Было показано, что масса тела является значимой ковариатой; при этом клиренс и центральный Vd у пациентов с массой тела 123 кг (97,5 процентиль распределения по массе тела) повышались на 71,3 и 105% соответственно по сравнению с пациентом с массой тела 60 кг.
Равновесное состояние показателей фармакокинетики достигалось после введения препарата в нагрузочной дозе в течение 8 нед и составило: (среднее значение (± стандартное отклонение, СО) − 19,7 (12,2) мкг/мл для сmin; 31,5 (14,9) мкг/мл для сmax; 737 (386) мкг·мл/сут для AUC. Применение фоновой иммунотерапии не оказывало влияние на фармакокинетику препарата ( см «Взаимодействие»).
Абсорбция. Константа скорости всасывания препарата Энспринг составила 0,251 1/сут (95% ДИ: 0,216-0,285), что соответствует полупериоду всасывания (~3 дня) при применении в рекомендованной дозе ( см «Способ применения и дозы»). Биодоступность была высокой (85,4, 95% ДИ. 79,5-95,3%).
Распределение. Препарат Энспринг подвергается двухфазному распределению. Центральный Vd составил 3,46 л (95% ДИ: 3,21-3,97), периферический Vd составил 2,07 л (95% ДИ: 1,78-2,59), интеркомпартментный клиренс - 0,336 л/сут (95% ДИ: 0,261-0,443).
Биотрансформация. Биотрансформация препарата Энспринг специально не изучалась, поскольку моноклональные антитела выводятся преимущественно посредством катаболизма.
Элиминация. Общий клиренс препарата Энспринг зависит от концентрации. Установлено, что линейный клиренс составляет 0,0601 л/сут (95% ДИ: 0,0524-0,0695; расчетное значение составляет приблизительно половину общего клиренса в равновесном состоянии при применении препарата в рекомендованной дозе у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита). Соответствующий терминальный T1/2 составляет приблизительно 30 дней (диапазон 22-37 дней) согласно объединенным данным опорных клинических исследований III фазы.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол и раса. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита показал, что возраст, пол и раса не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сатрализумаба.
Масса тела. Хотя масса тела оказывает влияние на фармакокинетику сатрализумаба, коррекция дозы с учетом указанных демографических факторов не рекомендуется.
Почечная недостаточность. Специального исследования по оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось. Однако пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина <80 и ≥50 мл/мин) принимали участие в клинических исследованиях вN40898 и вN40900. Как и ожидалось, на основании известного механизма клиренса сатрализумаба влияния на фармакокинетику у данных пациентов не отмечалось, таким образом, коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Специального исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось.
Лица пожилого возраста. Отдельных исследований для изучения фармакокинетики сатрализумаба у пациентов >65 лет не проводилось, однако пациенты с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита от 65 до 74 лет принимали участие в клинических исследованиях вN40898 и вN40900.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, полученных у этих пациентов, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику сатрализумаба.
Дети. Данные, которые были получены у 8 подростков (13-17 лет) при применении препарата согласно режиму дозирования у взрослых пациентов, показали, что популяционные фармакокинетические параметры сатрализумаба у подростков не отличаются значительным образом от таковых у взрослых. Таких образом, необходимость в коррекции дозы отсутствует.
Данные доклинической безопасности.
Канцерогенность. Исследований канцерогенности с целью определения канцерогенного потенциала сатрализумаба у грызунов не проводилось. В 6-месячном исследовании хронической токсичности у яванских макак пролиферирующих очагов не отмечалось.
Генотоксичность. Исследований генотоксичности с целью определения мутагенного потенциала сатрализумаба не проводилось. Не ожидается, что антитела будут оказывать влияние на ДНК.
Влияние на фертильность. При длительном введении сатрализумаба обезьянам влияния на репродуктивные органы самцов и самок не наблюдалось.
Репродуктивная токсичность. В ходе пренатального применения (до родов) сатрализумаба в дозах до 50 мг/кг 1 раз в неделю у беременных обезьян и их потомства (постнатальная экспозиция) не было выявлено какого-либо нежелательного влияния на материнский организм, развитие плода, исход беременности или выживаемость и развитие потомства, включая обучаемость.
Концентрации сатрализумаба в грудном молоке были очень низкими (<0,9% от соответствующей концентрации препарата в плазме матери).
Прочее.
Токсичность при повторном введении. Доклиническое изучение применения препарата у обезьян (вид с перекрестной реактивностью к сатрализумабу) не выявило отдельных рисков для человека на основании конечных точек исследований фармакологической безопасности, острой токсичности и токсичности при повторном введении. Не наблюдалось каких-либо токсических изменений, связанных с введением сатрализумаба, при повторном п/к введении у яванских макак в дозах до 50 мг/кг 1 раз в неделю в 4- и 26-недельном исследовании токсичности.
Единственным релевантным изменением в данных исследованиях было повышение уровня IL в крови, которое считается результатом фармакологического действия сатрализумаба (нейтрализующее действие в отношении IL-6R). При этом повышение уровня IL-6 в крови не было связано с какими-либо нежелательными эффектами. Введение сатрализумаба вызывало иммунный ответ с образованием АтП у большинства животных, однако это не влияло на фармакологический ответ и не приводило к развитию каких-либо нежелательных явлений.
Местная переносимость. Применение сатрализумаба в лекарственной форме для п/к введения не вызывало каких-либо нежелательных реакций в месте инъекции у обезьян.
Тканевая перекрестная реактивность.
Тканевая перекрестная реактивность к сатрализумабу была обнаружена в тканях обезьяны и человека, экспрессирующих IL-6R. Релевантной тканевой перекрестной реактивности в других тканях обнаружено не было.
Синдром высвобождения цитокинов. На основании результатов исследований крови человека in vitro риск высвобождения провоспалительных цитокинов при применении сатрализумаба (с учетом частоты и повышения уровня цитокинов) считается низким.
Показатель концентрация-время препарата Энспринг у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита был точно описан с помощью двухкамерной популяционной фармакокинетической модели с параллельным линейным и мишень-опосредованным (Михаэлис-Ментен) выведением и подкожным всасыванием первого порядка. Параметры клиренса и Vd препарата Энспринг аллометрически масштабировали в зависимости от массы тела (посредством функции мощности с зафиксированными коэффициентами мощности 0,75 и 1 для параметров клиренса и Vd, соответственно). Было показано, что масса тела является значимой ковариатой; при этом клиренс и центральный Vd у пациентов с массой тела 123 кг (97,5 процентиль распределения по массе тела) повышались на 71,3 и 105% соответственно по сравнению с пациентом с массой тела 60 кг.
Равновесное состояние показателей фармакокинетики достигалось после введения препарата в нагрузочной дозе в течение 8 нед и составило: (среднее значение (± стандартное отклонение, СО) − 19,7 (12,2) мкг/мл для сmin; 31,5 (14,9) мкг/мл для сmax; 737 (386) мкг·мл/сут для AUC. Применение фоновой иммунотерапии не оказывало влияние на фармакокинетику препарата ( см «Взаимодействие»).
Абсорбция. Константа скорости всасывания препарата Энспринг составила 0,251 1/сут (95% ДИ: 0,216-0,285), что соответствует полупериоду всасывания (~3 дня) при применении в рекомендованной дозе ( см «Способ применения и дозы»). Биодоступность была высокой (85,4, 95% ДИ. 79,5-95,3%).
Распределение. Препарат Энспринг подвергается двухфазному распределению. Центральный Vd составил 3,46 л (95% ДИ: 3,21-3,97), периферический Vd составил 2,07 л (95% ДИ: 1,78-2,59), интеркомпартментный клиренс - 0,336 л/сут (95% ДИ: 0,261-0,443).
Биотрансформация. Биотрансформация препарата Энспринг специально не изучалась, поскольку моноклональные антитела выводятся преимущественно посредством катаболизма.
Элиминация. Общий клиренс препарата Энспринг зависит от концентрации. Установлено, что линейный клиренс составляет 0,0601 л/сут (95% ДИ: 0,0524-0,0695; расчетное значение составляет приблизительно половину общего клиренса в равновесном состоянии при применении препарата в рекомендованной дозе у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита). Соответствующий терминальный T1/2 составляет приблизительно 30 дней (диапазон 22-37 дней) согласно объединенным данным опорных клинических исследований III фазы.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол и раса. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита показал, что возраст, пол и раса не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сатрализумаба.
Масса тела. Хотя масса тела оказывает влияние на фармакокинетику сатрализумаба, коррекция дозы с учетом указанных демографических факторов не рекомендуется.
Почечная недостаточность. Специального исследования по оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось. Однако пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина <80 и ≥50 мл/мин) принимали участие в клинических исследованиях вN40898 и вN40900. Как и ожидалось, на основании известного механизма клиренса сатрализумаба влияния на фармакокинетику у данных пациентов не отмечалось, таким образом, коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Специального исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось.
Лица пожилого возраста. Отдельных исследований для изучения фармакокинетики сатрализумаба у пациентов >65 лет не проводилось, однако пациенты с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита от 65 до 74 лет принимали участие в клинических исследованиях вN40898 и вN40900.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, полученных у этих пациентов, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику сатрализумаба.
Дети. Данные, которые были получены у 8 подростков (13-17 лет) при применении препарата согласно режиму дозирования у взрослых пациентов, показали, что популяционные фармакокинетические параметры сатрализумаба у подростков не отличаются значительным образом от таковых у взрослых. Таких образом, необходимость в коррекции дозы отсутствует.
Данные доклинической безопасности.
Канцерогенность. Исследований канцерогенности с целью определения канцерогенного потенциала сатрализумаба у грызунов не проводилось. В 6-месячном исследовании хронической токсичности у яванских макак пролиферирующих очагов не отмечалось.
Генотоксичность. Исследований генотоксичности с целью определения мутагенного потенциала сатрализумаба не проводилось. Не ожидается, что антитела будут оказывать влияние на ДНК.
Влияние на фертильность. При длительном введении сатрализумаба обезьянам влияния на репродуктивные органы самцов и самок не наблюдалось.
Репродуктивная токсичность. В ходе пренатального применения (до родов) сатрализумаба в дозах до 50 мг/кг 1 раз в неделю у беременных обезьян и их потомства (постнатальная экспозиция) не было выявлено какого-либо нежелательного влияния на материнский организм, развитие плода, исход беременности или выживаемость и развитие потомства, включая обучаемость.
Концентрации сатрализумаба в грудном молоке были очень низкими (<0,9% от соответствующей концентрации препарата в плазме матери).
Прочее.
Токсичность при повторном введении. Доклиническое изучение применения препарата у обезьян (вид с перекрестной реактивностью к сатрализумабу) не выявило отдельных рисков для человека на основании конечных точек исследований фармакологической безопасности, острой токсичности и токсичности при повторном введении. Не наблюдалось каких-либо токсических изменений, связанных с введением сатрализумаба, при повторном п/к введении у яванских макак в дозах до 50 мг/кг 1 раз в неделю в 4- и 26-недельном исследовании токсичности.
Единственным релевантным изменением в данных исследованиях было повышение уровня IL в крови, которое считается результатом фармакологического действия сатрализумаба (нейтрализующее действие в отношении IL-6R). При этом повышение уровня IL-6 в крови не было связано с какими-либо нежелательными эффектами. Введение сатрализумаба вызывало иммунный ответ с образованием АтП у большинства животных, однако это не влияло на фармакологический ответ и не приводило к развитию каких-либо нежелательных явлений.
Местная переносимость. Применение сатрализумаба в лекарственной форме для п/к введения не вызывало каких-либо нежелательных реакций в месте инъекции у обезьян.
Тканевая перекрестная реактивность.
Тканевая перекрестная реактивность к сатрализумабу была обнаружена в тканях обезьяны и человека, экспрессирующих IL-6R. Релевантной тканевой перекрестной реактивности в других тканях обнаружено не было.
Синдром высвобождения цитокинов. На основании результатов исследований крови человека in vitro риск высвобождения провоспалительных цитокинов при применении сатрализумаба (с учетом частоты и повышения уровня цитокинов) считается низким.
|
|
Показания к применению
Препарат Энспринг показан к применению у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией для терапии оптиконевромиелита и заболеваний спектра оптиконевромиелита с антителами IgG к аквапорину-4.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к сатрализумабу или к любому из вспомогательных веществ ( см «Состав»).
При беременности и кормлении грудью
Беременность. Данные о применении сатрализумаба у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности ( см «Данные доклинической безопасности»). Применение препарата Энспринг беременными женщинами противопоказано.
Лактация. Неизвестно, выводится ли препарат Энспринг с грудным молоком у человека или подвергается системной абсорбции после проглатывания с молоком. Тем не менее, поскольку IgG выводятся с грудным молоком у человека, и существуют данные о выведении сатрализумаба с грудным молоком у животных ( см «Данные доклинической безопасности»), применение препарата Энспринг в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность. Данные клинических исследований по влиянию препарата Энспринг на фертильность у человека отсутствуют. Результаты изучения препарата у животных показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок ( см «Данные доклинической безопасности»).
Лактация. Неизвестно, выводится ли препарат Энспринг с грудным молоком у человека или подвергается системной абсорбции после проглатывания с молоком. Тем не менее, поскольку IgG выводятся с грудным молоком у человека, и существуют данные о выведении сатрализумаба с грудным молоком у животных ( см «Данные доклинической безопасности»), применение препарата Энспринг в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность. Данные клинических исследований по влиянию препарата Энспринг на фертильность у человека отсутствуют. Результаты изучения препарата у животных показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок ( см «Данные доклинической безопасности»).
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности.
Безопасность лечения препаратом Энспринг изучали в двух опорных клинических исследованиях, в которых 63 пациента получали препарат Энспринг в виде монотерапии, а 41 - препарат Энспринг в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Медиана экспозиции к сатрализумабу составила приблизительно 2 года в обоих исследованиях (в каждом).
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, артралгия, лейкопения и реакции, связанные с инъекцией. Помимо указанных в разделе нежелательных реакций возможны также перфорация кишечника, оппортунистические инфекции, включая туберкулез, реактивация гепатита В, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, активация системы комплемента. Также не могут быть исключены демиелинизирующие заболевания и злокачественные новообразования ( см «Особые указания»).
Ниже представлены нежелательные реакции, которые были связаны с применением препарата Энспринг в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией в клинических исследованиях. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - гипофибриногенемия.
Психические нарушения. Часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - мигрень.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - аллергический ринит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия; часто - скелетно-мышечная скованность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - периферический отек.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Очень часто - реакции, связанные с инъекцией.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение числа лейкоцитов; часто - повышение уровня билирубина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции, связанные с инъекцией. Реакции, связанные с инъекцией, наблюдались у пациентов, получающих препарат Энспринг как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИСТ; были преимущественно от легкой до умеренной степени тяжести, большинство развивались в течение 24 ч после инъекции. Наиболее частыми системными симптомами были диарея и головная боль. Наиболее частыми локальными реакциями, связанными с инъекцией, были гиперемия, эритема, зуд, сыпь и боль. Ни одна реакция, связанная с инъекцией, не привела к необходимости прервать введение или прекратить применение препарата.
Инфекции. В исследовании монотерапии препаратом Энспринг частота инфекций была ниже у пациентов, получающих препарат (99,8 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 82,4, 119,8) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (162,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 125,8, 206,9). Частота серьезных инфекций составила 5,2 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,9, 11,3) у пациентов, получающих препарат Энспринг, по сравнению с 9,9 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 2,7, 25,.2) у пациентов, получающих плацебо.
У пациентов, получающих препарат Энспринг в комбинации с ИСТ, частота инфекций составила 132,5 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 108,2, 160,5) по сравнению с 149,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 120,1, 184,1) у пациентов, получающих плацебо в комбинации с ИСТ. У пациентов, получающих препарат Энспринг в комбинации с ИСТ, частота серьезных инфекций составила 2,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,3, 9,2) по сравнению с 5 явлениями/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,0, 14,7) у пациентов, получающих плацебо в комбинации с ИСТ.
Увеличение массы тела. В клинических исследованиях препарата Энспринг в качестве монотерапии или в комбинации с ИСТ увеличение массы тела >15% от исходного уровня наблюдалось у 3,8% пациентов по сравнению с 2,7% пациентов, получавших плацебо (или в комбинации с ИСТ).
Отклонения со стороны лабораторных показателей.
Нейтрофилы. В период лечения снижение показателя нейтрофилов наблюдалось у 31,7% пациентов, получающих препарат Энспринг (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 21,6% пациентов, получающих плацебо (или плацебо в комбинации с ИСТ). Большинство случаев снижения нейтрофилов было временным или периодическим. У 9,6% пациентов в группе терапии препаратом Энспринг показатель нейтрофилов составил <1·109/л по сравнению с 5,4% в группе пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ, что не было связано по времени с какими-либо серьезными инфекциями.
Тромбоциты. В период лечения снижение числа тромбоцитов наблюдалось у 24,0% пациентов, получающих препарат Энспринг (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 9,5% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ. Снижение числа тромбоцитов не было связано с явлениями кровотечений. Большинство случаев снижения числа тромбоцитов было временными, число тромбоцитов при этом было не ниже 75·109/л. Ни у одного из пациентов не отмечалось снижения числа тромбоцитов ≤50 ·109/л.
Показатели функции печени.
В период лечения повышение активности АЛТ или АСТ наблюдалось у 27,9 и 18,3% пациентов, получающих препарат Энсприн (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), соответственно, по сравнению с 12,2 и 13,5% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ. В большинстве случаев повышение активности АЛТ или АСТ было ниже 3×ВГН, временным и разрешалось без прерывания терапии препаратом Энспринг.
Повышение активности АЛТ или АСТ >3× ВГН, которое не было связано с повышением показателя общего билирубина, отмечалось у 2,9 и 1,9% пациентов, получающих препарат Энспринг в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, соответственно. Повышение активности АЛТ >5× ВГН отмечалось у одного пациента через 4 нед после начала терапии препаратом Энспринг в комбинации с ИСТ. Показатель АЛТ нормализовался после отмены препарата Энспринг.
Липидный профиль. В период лечения повышение показателя общего Хс >7,75 ммоль/л наблюдалось у 10,6% пациентов, получающих препарат Энспринг (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 1,4% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ; у 20,2% пациентов, получающих препарат Энспринг, отмечалось повышение показателя триглицеридов >3,42 ммоль/л по сравнению с 10,8% пациентов, получающих плацебо. Повышение показателей липидного профиля не потребовало прерывания терапии препаратом Энспринг.
Сообщение о подозреваемых НР.
Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза - риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств - членов Евразийского экономического союза.
Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении. 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а.
Тел. +375 (17) 299-55-14; факс: +375 (17) 242-00-29.
E-mail. Repl@rcenth.by www.rcenth.by.
Республика Армения АОЗТ научного центра экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/4.
Тел. +374 (10) 20-05-05; +374 (60) 83-00-83.
E-mail. Admin@pharm.am www.pharm.am.
Республика Казахстан. Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. Амангелди Иманова, 13.
Тел. (717) 278-98-28.
E-mail. Pdlc@dari.kz www.ndda.kz.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.
Тел. 0 800 800 26 26; горячая линия: +996 (312) 21-92-89.
E-mail. Dlsmi@pharm.kg www.pharm.kg.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. (499) 578-02-72; (499) 578-02-20 (справочная); (499) 578-06-70 (многоканальный).
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
Www.roszdravnadzor.gov.ru.
Безопасность лечения препаратом Энспринг изучали в двух опорных клинических исследованиях, в которых 63 пациента получали препарат Энспринг в виде монотерапии, а 41 - препарат Энспринг в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Медиана экспозиции к сатрализумабу составила приблизительно 2 года в обоих исследованиях (в каждом).
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, артралгия, лейкопения и реакции, связанные с инъекцией. Помимо указанных в разделе нежелательных реакций возможны также перфорация кишечника, оппортунистические инфекции, включая туберкулез, реактивация гепатита В, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, активация системы комплемента. Также не могут быть исключены демиелинизирующие заболевания и злокачественные новообразования ( см «Особые указания»).
Ниже представлены нежелательные реакции, которые были связаны с применением препарата Энспринг в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией в клинических исследованиях. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - гипофибриногенемия.
Психические нарушения. Часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - мигрень.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - аллергический ринит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия; часто - скелетно-мышечная скованность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - периферический отек.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Очень часто - реакции, связанные с инъекцией.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение числа лейкоцитов; часто - повышение уровня билирубина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции, связанные с инъекцией. Реакции, связанные с инъекцией, наблюдались у пациентов, получающих препарат Энспринг как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИСТ; были преимущественно от легкой до умеренной степени тяжести, большинство развивались в течение 24 ч после инъекции. Наиболее частыми системными симптомами были диарея и головная боль. Наиболее частыми локальными реакциями, связанными с инъекцией, были гиперемия, эритема, зуд, сыпь и боль. Ни одна реакция, связанная с инъекцией, не привела к необходимости прервать введение или прекратить применение препарата.
Инфекции. В исследовании монотерапии препаратом Энспринг частота инфекций была ниже у пациентов, получающих препарат (99,8 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 82,4, 119,8) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (162,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 125,8, 206,9). Частота серьезных инфекций составила 5,2 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,9, 11,3) у пациентов, получающих препарат Энспринг, по сравнению с 9,9 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 2,7, 25,.2) у пациентов, получающих плацебо.
У пациентов, получающих препарат Энспринг в комбинации с ИСТ, частота инфекций составила 132,5 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 108,2, 160,5) по сравнению с 149,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 120,1, 184,1) у пациентов, получающих плацебо в комбинации с ИСТ. У пациентов, получающих препарат Энспринг в комбинации с ИСТ, частота серьезных инфекций составила 2,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,3, 9,2) по сравнению с 5 явлениями/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,0, 14,7) у пациентов, получающих плацебо в комбинации с ИСТ.
Увеличение массы тела. В клинических исследованиях препарата Энспринг в качестве монотерапии или в комбинации с ИСТ увеличение массы тела >15% от исходного уровня наблюдалось у 3,8% пациентов по сравнению с 2,7% пациентов, получавших плацебо (или в комбинации с ИСТ).
Отклонения со стороны лабораторных показателей.
Нейтрофилы. В период лечения снижение показателя нейтрофилов наблюдалось у 31,7% пациентов, получающих препарат Энспринг (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 21,6% пациентов, получающих плацебо (или плацебо в комбинации с ИСТ). Большинство случаев снижения нейтрофилов было временным или периодическим. У 9,6% пациентов в группе терапии препаратом Энспринг показатель нейтрофилов составил <1·109/л по сравнению с 5,4% в группе пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ, что не было связано по времени с какими-либо серьезными инфекциями.
Тромбоциты. В период лечения снижение числа тромбоцитов наблюдалось у 24,0% пациентов, получающих препарат Энспринг (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 9,5% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ. Снижение числа тромбоцитов не было связано с явлениями кровотечений. Большинство случаев снижения числа тромбоцитов было временными, число тромбоцитов при этом было не ниже 75·109/л. Ни у одного из пациентов не отмечалось снижения числа тромбоцитов ≤50 ·109/л.
Показатели функции печени.
В период лечения повышение активности АЛТ или АСТ наблюдалось у 27,9 и 18,3% пациентов, получающих препарат Энсприн (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), соответственно, по сравнению с 12,2 и 13,5% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ. В большинстве случаев повышение активности АЛТ или АСТ было ниже 3×ВГН, временным и разрешалось без прерывания терапии препаратом Энспринг.
Повышение активности АЛТ или АСТ >3× ВГН, которое не было связано с повышением показателя общего билирубина, отмечалось у 2,9 и 1,9% пациентов, получающих препарат Энспринг в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, соответственно. Повышение активности АЛТ >5× ВГН отмечалось у одного пациента через 4 нед после начала терапии препаратом Энспринг в комбинации с ИСТ. Показатель АЛТ нормализовался после отмены препарата Энспринг.
Липидный профиль. В период лечения повышение показателя общего Хс >7,75 ммоль/л наблюдалось у 10,6% пациентов, получающих препарат Энспринг (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 1,4% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ; у 20,2% пациентов, получающих препарат Энспринг, отмечалось повышение показателя триглицеридов >3,42 ммоль/л по сравнению с 10,8% пациентов, получающих плацебо. Повышение показателей липидного профиля не потребовало прерывания терапии препаратом Энспринг.
Сообщение о подозреваемых НР.
Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза - риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств - членов Евразийского экономического союза.
Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении. 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а.
Тел. +375 (17) 299-55-14; факс: +375 (17) 242-00-29.
E-mail. Repl@rcenth.by www.rcenth.by.
Республика Армения АОЗТ научного центра экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/4.
Тел. +374 (10) 20-05-05; +374 (60) 83-00-83.
E-mail. Admin@pharm.am www.pharm.am.
Республика Казахстан. Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. Амангелди Иманова, 13.
Тел. (717) 278-98-28.
E-mail. Pdlc@dari.kz www.ndda.kz.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.
Тел. 0 800 800 26 26; горячая линия: +996 (312) 21-92-89.
E-mail. Dlsmi@pharm.kg www.pharm.kg.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. (499) 578-02-72; (499) 578-02-20 (справочная); (499) 578-06-70 (многоканальный).
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
Www.roszdravnadzor.gov.ru.
|
|
Взаимодействие
Отдельных исследований лекарственных взаимодействий для препарата Энспринг не проводилось.
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния AZA, глюкокортикостероидов или ММФ на клиренс препарата Энспринг. Возможное влияние препарата Энспринг на снижение экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома СYР450, посредством блокады сигнального пути IL-6, изучали с использованием различных подходов на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Было показано, что подавление передачи сигнала IL-6 при терапии препаратом Энспринг от низких исходных уровней IL-6, отмечавшихся в клинических исследованиях III фазы, будет оказывать только небольшое влияние на экспозицию диапазона проб субстратов СYР450 (≤15% уменьшение AUC для всех субстратов СYР 1A2, 3A4, 2D6, 2С19). Это указывает на то, что риск лекарственного взаимодействия является низким, однако при применении препарата Энспринг или его отмене у пациентов, одновременно получающих субстраты СYР450 с узким терапевтическим индексом, следует соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие индивидуально контролируемые дозы препаратов, метаболизируемых СYР450 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, БКК, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), должны находиться под наблюдением в момент начала и в момент окончания терапии препаратом Энспринг, при необходимости доза этих веществ может быть скорректирована. Учитывая длительный период полувыведения, влияние препарата Энспринг на активность ферментов СYР450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния AZA, глюкокортикостероидов или ММФ на клиренс препарата Энспринг. Возможное влияние препарата Энспринг на снижение экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома СYР450, посредством блокады сигнального пути IL-6, изучали с использованием различных подходов на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Было показано, что подавление передачи сигнала IL-6 при терапии препаратом Энспринг от низких исходных уровней IL-6, отмечавшихся в клинических исследованиях III фазы, будет оказывать только небольшое влияние на экспозицию диапазона проб субстратов СYР450 (≤15% уменьшение AUC для всех субстратов СYР 1A2, 3A4, 2D6, 2С19). Это указывает на то, что риск лекарственного взаимодействия является низким, однако при применении препарата Энспринг или его отмене у пациентов, одновременно получающих субстраты СYР450 с узким терапевтическим индексом, следует соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие индивидуально контролируемые дозы препаратов, метаболизируемых СYР450 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, БКК, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), должны находиться под наблюдением в момент начала и в момент окончания терапии препаратом Энспринг, при необходимости доза этих веществ может быть скорректирована. Учитывая длительный период полувыведения, влияние препарата Энспринг на активность ферментов СYР450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.
Передозировка
Случаев передозировки препарата у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита не было.
Симптомы. В клиническом исследовании фазы I препарат Энспринг вводили здоровым взрослым добровольцам однократно в дозе <240 мг п/ серьезных или тяжелых нежелательных явлений не отмечалось.
Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, и при необходимости провести симптоматическую или поддерживающую терапию.
Симптомы. В клиническом исследовании фазы I препарат Энспринг вводили здоровым взрослым добровольцам однократно в дозе <240 мг п/ серьезных или тяжелых нежелательных явлений не отмечалось.
Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, и при необходимости провести симптоматическую или поддерживающую терапию.
Особые указания
В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.
Инфекции. Следует отложить введение препарата Энспринг у пациентов с активными инфекциями до взятия активных инфекций под контроль ( см «Способ применения и дозы»). Пациентам необходимо предоставить карточку-памятку.
Туберкулез. Туберкулез развивался у пациентов, получающих терапию другими антагонистами рецептора IL-6. Согласно рекомендациям для других иммуномодулирующих средств, перед началом терапии препаратом Энспринг всех пациентов следует проверить на факторы риска, связанные с туберкулезом, и на наличие латентного туберкулеза. Пациентам с активным или латентным туберкулезом в анамнезе следует рассмотреть необходимость проведения антитуберкулезной терапии до начала лечения препаратом Энспринг. Необходимо проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям, следует ли проводить антитуберкулезную терапию до начала применения препарата Энспринг. Даже если первоначальный тест на туберкулез был отрицательным, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов туберкулеза во время терапии препаратом Энспринг.
Вакцинация. Не следует одновременно применять препарат Энспринг с живыми, в тч ослабленными, вакцинами, поскольку клиническая безопасность такого сочетания не установлена. Интервал между введением живых вакцин и началом терапии препаратом Энспринг определяется в соответствии с действующими руководствами по вакцинации при применении иммуномодулирующих/иммуносупрессивных препаратов.
Данные о влиянии вакцинации на пациентов, получающих препарат Энспринг, отсутствуют. Рекомендуется завершить все мероприятия по иммунизации согласно действующим руководствам по иммунизации перед началом терапии препаратом Энспринг.
Лабораторные показатели функции печени. При применении препарата Энспринг наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз. Большинство случаев повышений было <5×ВГН, не приводило к приостановке или прекращению лечения и разрешалось в период терапии препаратом Энспринг.
Следует мониторировать активность АЛТ и АСТ каждые 4 нед в течение первых 3 мес терапии, затем каждые 3 мес в течение одного года, далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по прекращению терапии см в разделе «Способ применения и дозы», подраздел Коррекция дозы.
Реактивация гепатита В. При применении ИСТ наблюдались случаи реактивации гепатита В. Пациенты с положительными результатами анализов на гепатит исключались из клинических исследований препарата Энспринг. Перед началом терапии препаратом Энспринг всем пациентам следует провести скрининг на вирус гепатита В в соответствии с местными стандартами. Пациентов с активным гепатитом В (активная инфекция, подтвержденная положительными результатами теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (НВsAg) и положительными результатами теста на антитела к вирусу гепатита В (antiНВV), не следует лечить препаратом Энспринг. Пациенты с отрицательным результатом по НВsAg и положительные по антителам к коровому антигену вируса гепатита В (НВ соrе antibody, НВсAg+) или с положительными результатами теста на носительство гепатита В (НВsAg+) должны проконсультироваться с гепатологом перед началом лечения и наблюдаться в соответствии с местными стандартами с целью предотвращения реактивации гепатита В.
Число нейтрофилов. При применении препарата Энспринг наблюдалось снижение числа нейтрофилов ( см «Побочные действия»).
Следует мониторировать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии, далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по прерыванию терапии см в разделе «Способ применения и дозы», подраздел Коррекция дозы.
Злоупотребление приемом препарата или лекарственная зависимость. Исследования по изучению злоупотребления приемом препарата или лекарственной зависимости не проводились. Однако согласно доступным данным, нет доказательств того, что применение препарата Энспринг может привести к лекарственной зависимости.
Злокачественные новообразования. Иммуномодулирующие средства могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Влияние лечения препаратом Энспринг на развитие злокачественных новообразований неизвестно.
Активация системы комплемента. Терапия ингибиторами рецепторов IL-6 может привести к активации системы комплемента. На основании имеющихся клинических данных при применении препарата Энспринг такого влияния не наблюдалось. Однако в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата Энспринг не может быть точно оценен.
Демиелинизирующие заболевания ЦНС. В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 отмечались случаи развития других воспалительных заболеваний ЦНС. Следует обратить внимание на симптомы, указывающие на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС. Однако в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата Энспринг не может быть точно оценен.
Перфорация дивертикула/кишечника. В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула и кишечника. Пациенты с дивертикулитом в анамнезе исключались из опорных исследований препарата Энспринг. Повышенный риск перфорации дивертикула/кишечника, который отмечался при применении других ингибиторов рецепторов IL-6, не может быть исключен при лечении препаратом Энспринг. У пациентов с язвой кишечника или дивертикулитом в анамнезе препарат Энспринг следует применять с осторожностью. В случае острой боли в животе пациентов следует незамедлительно проверить для раннего обнаружения перфорации органов ЖКТ.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность препарата Энспринг изучались у пациентов ≤74 лет ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов >74 лет не изучались ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов с нарушением функции почек специально не изучались, однако препарат Энспринг представляет собой моноклональное антитело и преимущественно выводится путем катаболизма (а не почками). Таким образом, не ожидается, что пациентам с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях, фармакокинетика сатрализумаба у таких пациентов не изменялась ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов с нарушением функции печени не изучались ( см ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Энспринг изучали у ограниченного числа подростков >12 лет. Результаты изучения фармакокинетики, эффективности и безопасности соответствовали таковым у взрослых ( см ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов <12 лет еще не изучались ( см «Способ применения и дозы»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата Энспринг на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако согласно доступным данным нет доказательств того, что применение препарата Энспринг может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Инфекции. Следует отложить введение препарата Энспринг у пациентов с активными инфекциями до взятия активных инфекций под контроль ( см «Способ применения и дозы»). Пациентам необходимо предоставить карточку-памятку.
Туберкулез. Туберкулез развивался у пациентов, получающих терапию другими антагонистами рецептора IL-6. Согласно рекомендациям для других иммуномодулирующих средств, перед началом терапии препаратом Энспринг всех пациентов следует проверить на факторы риска, связанные с туберкулезом, и на наличие латентного туберкулеза. Пациентам с активным или латентным туберкулезом в анамнезе следует рассмотреть необходимость проведения антитуберкулезной терапии до начала лечения препаратом Энспринг. Необходимо проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям, следует ли проводить антитуберкулезную терапию до начала применения препарата Энспринг. Даже если первоначальный тест на туберкулез был отрицательным, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов туберкулеза во время терапии препаратом Энспринг.
Вакцинация. Не следует одновременно применять препарат Энспринг с живыми, в тч ослабленными, вакцинами, поскольку клиническая безопасность такого сочетания не установлена. Интервал между введением живых вакцин и началом терапии препаратом Энспринг определяется в соответствии с действующими руководствами по вакцинации при применении иммуномодулирующих/иммуносупрессивных препаратов.
Данные о влиянии вакцинации на пациентов, получающих препарат Энспринг, отсутствуют. Рекомендуется завершить все мероприятия по иммунизации согласно действующим руководствам по иммунизации перед началом терапии препаратом Энспринг.
Лабораторные показатели функции печени. При применении препарата Энспринг наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз. Большинство случаев повышений было <5×ВГН, не приводило к приостановке или прекращению лечения и разрешалось в период терапии препаратом Энспринг.
Следует мониторировать активность АЛТ и АСТ каждые 4 нед в течение первых 3 мес терапии, затем каждые 3 мес в течение одного года, далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по прекращению терапии см в разделе «Способ применения и дозы», подраздел Коррекция дозы.
Реактивация гепатита В. При применении ИСТ наблюдались случаи реактивации гепатита В. Пациенты с положительными результатами анализов на гепатит исключались из клинических исследований препарата Энспринг. Перед началом терапии препаратом Энспринг всем пациентам следует провести скрининг на вирус гепатита В в соответствии с местными стандартами. Пациентов с активным гепатитом В (активная инфекция, подтвержденная положительными результатами теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (НВsAg) и положительными результатами теста на антитела к вирусу гепатита В (antiНВV), не следует лечить препаратом Энспринг. Пациенты с отрицательным результатом по НВsAg и положительные по антителам к коровому антигену вируса гепатита В (НВ соrе antibody, НВсAg+) или с положительными результатами теста на носительство гепатита В (НВsAg+) должны проконсультироваться с гепатологом перед началом лечения и наблюдаться в соответствии с местными стандартами с целью предотвращения реактивации гепатита В.
Число нейтрофилов. При применении препарата Энспринг наблюдалось снижение числа нейтрофилов ( см «Побочные действия»).
Следует мониторировать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии, далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по прерыванию терапии см в разделе «Способ применения и дозы», подраздел Коррекция дозы.
Злоупотребление приемом препарата или лекарственная зависимость. Исследования по изучению злоупотребления приемом препарата или лекарственной зависимости не проводились. Однако согласно доступным данным, нет доказательств того, что применение препарата Энспринг может привести к лекарственной зависимости.
Злокачественные новообразования. Иммуномодулирующие средства могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Влияние лечения препаратом Энспринг на развитие злокачественных новообразований неизвестно.
Активация системы комплемента. Терапия ингибиторами рецепторов IL-6 может привести к активации системы комплемента. На основании имеющихся клинических данных при применении препарата Энспринг такого влияния не наблюдалось. Однако в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата Энспринг не может быть точно оценен.
Демиелинизирующие заболевания ЦНС. В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 отмечались случаи развития других воспалительных заболеваний ЦНС. Следует обратить внимание на симптомы, указывающие на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС. Однако в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата Энспринг не может быть точно оценен.
Перфорация дивертикула/кишечника. В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула и кишечника. Пациенты с дивертикулитом в анамнезе исключались из опорных исследований препарата Энспринг. Повышенный риск перфорации дивертикула/кишечника, который отмечался при применении других ингибиторов рецепторов IL-6, не может быть исключен при лечении препаратом Энспринг. У пациентов с язвой кишечника или дивертикулитом в анамнезе препарат Энспринг следует применять с осторожностью. В случае острой боли в животе пациентов следует незамедлительно проверить для раннего обнаружения перфорации органов ЖКТ.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность препарата Энспринг изучались у пациентов ≤74 лет ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов >74 лет не изучались ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов с нарушением функции почек специально не изучались, однако препарат Энспринг представляет собой моноклональное антитело и преимущественно выводится путем катаболизма (а не почками). Таким образом, не ожидается, что пациентам с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях, фармакокинетика сатрализумаба у таких пациентов не изменялась ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов с нарушением функции печени не изучались ( см ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Энспринг изучали у ограниченного числа подростков >12 лет. Результаты изучения фармакокинетики, эффективности и безопасности соответствовали таковым у взрослых ( см ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов <12 лет еще не изучались ( см «Способ применения и дозы»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата Энспринг на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако согласно доступным данным нет доказательств того, что применение препарата Энспринг может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
|
|
Дополнительные факты
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Энспринг», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.