|
|
Другие названия и синонимы
Avelumab.Фармакологическая группа
Латинское название
Avelumabum ( Avelumabi).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Характеристика вещества
Человеческое моноклональное антитело IgG1.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Действие авелумаба направлено против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов сD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.
Действие авелумаба направлено против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов сD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.
Фармакокинетика
Распределение.
Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. В связи с ограниченным внесосудистым распределением ssVss является небольшим и составляет 4,72 л. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение.
Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа, общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени, наиболее выраженное среднее максимальное снижение по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составляло приблизительно 32,1% (коэффициент вариации 36,2%).
Css авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 нед (2-3 цикла) повторного применения в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Т1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного фармакокинетического анализа.
Особые группы пациентов.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии различий в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Нарушение функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60-89 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта,>90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Нарушение функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1-1,5 раза выше ВГН,>3 раза выше ВГН) степени применение авелумаба не изучалось.
Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. В связи с ограниченным внесосудистым распределением ssVss является небольшим и составляет 4,72 л. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение.
Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа, общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени, наиболее выраженное среднее максимальное снижение по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составляло приблизительно 32,1% (коэффициент вариации 36,2%).
Css авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 нед (2-3 цикла) повторного применения в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Т1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного фармакокинетического анализа.
Особые группы пациентов.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии различий в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Нарушение функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60-89 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта,>90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Нарушение функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1-1,5 раза выше ВГН,>3 раза выше ВГН) степени применение авелумаба не изучалось.
Показания к применению
Монотерапия метастатической карциномы Меркеля у взрослых ранее леченных пациентов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к авелумабу; нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести; детский возраст до 18 лет.
При беременности и кормлении грудью
Данные относительно применения авелумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют.
Исследования по влиянию авелумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились. Тем не менее в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что IgG1 человека проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Отсутствуют данные по секреции авелумаба в грудное молоко. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 мес после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.
Исследования по влиянию авелумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились. Тем не менее в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что IgG1 человека проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Отсутствуют данные по секреции авелумаба в грудное молоко. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 мес после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.
Побочные эффекты
Применение авелумаба чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в тч выраженной степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены авелумаба.
Безопасность авелумаба оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с сóлидными опухолями, в тч метастатической карциномой Меркеля (МКМ), которые получали его в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения авелумаба были утомляемость. тошнота. диарея. снижение аппетита. запор. инфузионные реакции. снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные и инфузионные реакции.
Ниже представлены объединенные данные о нежелательных реакциях. Частота нежелательных реакций классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - лимфопения; нечасто - тромбоцитопения, эозинофилия1.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - лекарственная реакция гиперчувствительности, анафилактическая реакция гиперчувствительности, реакция гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз2. нечасто - надпочечниковая недостаточность2. гипертиреоз2. аутоиммунный гипотиреоз2. тиреоидит2. аутоиммунный тиреоидит. острая недостаточность коры надпочечников2. недостаточность функции гипофиза2 сахарный диабет2. сахарный диабет типа 12.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, периферическая нейропатия; нечасто - синдром Гийена-Барре2.
Со стороны органа зрения: нечасто - увеит2.
Со стороны ССС: редко - миокардит2; часто - гипертензия, гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка; часто - пневмонит2.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота. снижение аппетита. диарея. запор. рвота. боль в животе. часто - сухость во рту. нечасто - колит2. аутоиммунный колит2. энтероколит2. кишечная непроходимость.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - аутоиммунный гепатит2, острая печеночная недостаточность2, печеночная недостаточность2, гепатит2.
Со стороны кожи подкожных тканей: часто - сыпь2. зуд2. пятнисто-папулезная сыпь2. сухость кожи. нечасто - зудящая сыпь2. гиперемия кожи. эритема2. генерализованная сыпь2. псориаз2. эритематозная сыпь2. пятнистая сыпь2. папулезная сыпь2. эксфолиативный дерматит2. полиморфная эритема2. пемфигоид2. генерализованный зуд2. экзема. дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в спине, артралгия; часто - миалгия; нечасто - миозит2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - тубулоинтерстициальный нефрит2.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость. повышение температуры тела. периферический отек. часто - астения. озноб. гриппоподобное заболевание. нечасто - синдром системной воспалительной реакции2.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - снижение массы тела. часто - повышение уровня ГГТ. ЩФ. амилазы. липазы. креатинина крови. нечасто - повышение уровня ACT2. АЛТ2. КФК2. трансаминаз2.
Травмы. интоксикации и осложнения манипуляции: очень часто - инфузионные реакции.
1 Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа.
2 Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими сóлидными опухолями, получавших авелумаб.
Иммуноопосредованный пневмонит.
В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1,2% пациентов. Из этих пациентов у одного (0,1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0,1%) развился пневмонит 4-й и у 5 пациентов (0,3%) 3-й степени тяжести.
Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2,5 мес (диапазон 3 дня-11 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 нед (диапазон от 4 дней до более 4 мес).
У 0,3% пациентов пневмонит стал причиной отмены авелумаба. Все 21 пациент с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон 1 день-2,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный гепатит.
В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0,9% пациентов. Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составляла 3,2 мес (диапазон 1 нед-15 мес). Медиана длительности течения гепатита составила 2,5 мес (диапазон от 1 дня до более 7,4 мес). У 0,5% пациентов гепатит стал причиной отмены авелумаба. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение ГКС, 15 (94%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон 1 день-2,5 мес). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный колит.
В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1,5% пациентов. Из них у 7 (0,4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2,1 мес (диапазон 2 дня-11 мес). Медиана длительности течения колита составила 6 нед (диапазон от 1 дня до более 14 мес). У 0,5% пациентов колит стал причиной отмены авелумаба. Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение ГКС, 15 (58%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон 1 день-2,3 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Заболевания щитовидной железы. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0,4%) - гипертиреоз, у 4 (0,2%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0,2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон 2 нед-13 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон от 1 дня до более 26 мес). У 0,1% пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены авелумаба. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Надпочечниковая недостаточность. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0,5% пациентов. Из них у 1 (0,1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 2,5 мес (диапазон 1 день- 8 мес). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон от 2 дней до более 6 мес). У 0,1% пациентов, недостаточность надпочечников стала причиной отмены авелумаба. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали ГКС. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных ГКС (>40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого ЛС) с последующим снижением с медианой времени 1 день (диапазон 1 день-24 дня). У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии ГКС на момент завершения сбора данных.
Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 1 альтернативной этиологии развился у 0,1% пациентов, включая 2 реакции 3-й степени, которые стали причиной отмены авелумаба.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек.
У 0,1% пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены авелумаба.
Иммуногенность.
Из 1738 пациентов, получавших авелумаб в дозе 10 мг/кг в виде в/в инфузий каждые 2 нед, 1627 были обследованы на наличие антител. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись антитела к авелумабу соответственно). На основании имеющихся данных. включая низкую частоту иммуногенности. влияние антител к авелумабу на фармакокинетику. эффективность и безопасность не определено. при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.
Безопасность авелумаба оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с сóлидными опухолями, в тч метастатической карциномой Меркеля (МКМ), которые получали его в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения авелумаба были утомляемость. тошнота. диарея. снижение аппетита. запор. инфузионные реакции. снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные и инфузионные реакции.
Ниже представлены объединенные данные о нежелательных реакциях. Частота нежелательных реакций классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - лимфопения; нечасто - тромбоцитопения, эозинофилия1.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - лекарственная реакция гиперчувствительности, анафилактическая реакция гиперчувствительности, реакция гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз2. нечасто - надпочечниковая недостаточность2. гипертиреоз2. аутоиммунный гипотиреоз2. тиреоидит2. аутоиммунный тиреоидит. острая недостаточность коры надпочечников2. недостаточность функции гипофиза2 сахарный диабет2. сахарный диабет типа 12.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, периферическая нейропатия; нечасто - синдром Гийена-Барре2.
Со стороны органа зрения: нечасто - увеит2.
Со стороны ССС: редко - миокардит2; часто - гипертензия, гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка; часто - пневмонит2.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота. снижение аппетита. диарея. запор. рвота. боль в животе. часто - сухость во рту. нечасто - колит2. аутоиммунный колит2. энтероколит2. кишечная непроходимость.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - аутоиммунный гепатит2, острая печеночная недостаточность2, печеночная недостаточность2, гепатит2.
Со стороны кожи подкожных тканей: часто - сыпь2. зуд2. пятнисто-папулезная сыпь2. сухость кожи. нечасто - зудящая сыпь2. гиперемия кожи. эритема2. генерализованная сыпь2. псориаз2. эритематозная сыпь2. пятнистая сыпь2. папулезная сыпь2. эксфолиативный дерматит2. полиморфная эритема2. пемфигоид2. генерализованный зуд2. экзема. дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в спине, артралгия; часто - миалгия; нечасто - миозит2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - тубулоинтерстициальный нефрит2.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость. повышение температуры тела. периферический отек. часто - астения. озноб. гриппоподобное заболевание. нечасто - синдром системной воспалительной реакции2.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - снижение массы тела. часто - повышение уровня ГГТ. ЩФ. амилазы. липазы. креатинина крови. нечасто - повышение уровня ACT2. АЛТ2. КФК2. трансаминаз2.
Травмы. интоксикации и осложнения манипуляции: очень часто - инфузионные реакции.
1 Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа.
2 Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими сóлидными опухолями, получавших авелумаб.
Иммуноопосредованный пневмонит.
В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1,2% пациентов. Из этих пациентов у одного (0,1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0,1%) развился пневмонит 4-й и у 5 пациентов (0,3%) 3-й степени тяжести.
Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2,5 мес (диапазон 3 дня-11 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 нед (диапазон от 4 дней до более 4 мес).
У 0,3% пациентов пневмонит стал причиной отмены авелумаба. Все 21 пациент с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон 1 день-2,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный гепатит.
В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0,9% пациентов. Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составляла 3,2 мес (диапазон 1 нед-15 мес). Медиана длительности течения гепатита составила 2,5 мес (диапазон от 1 дня до более 7,4 мес). У 0,5% пациентов гепатит стал причиной отмены авелумаба. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение ГКС, 15 (94%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон 1 день-2,5 мес). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный колит.
В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1,5% пациентов. Из них у 7 (0,4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2,1 мес (диапазон 2 дня-11 мес). Медиана длительности течения колита составила 6 нед (диапазон от 1 дня до более 14 мес). У 0,5% пациентов колит стал причиной отмены авелумаба. Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение ГКС, 15 (58%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон 1 день-2,3 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Заболевания щитовидной железы. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0,4%) - гипертиреоз, у 4 (0,2%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0,2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон 2 нед-13 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон от 1 дня до более 26 мес). У 0,1% пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены авелумаба. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Надпочечниковая недостаточность. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0,5% пациентов. Из них у 1 (0,1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 2,5 мес (диапазон 1 день- 8 мес). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон от 2 дней до более 6 мес). У 0,1% пациентов, недостаточность надпочечников стала причиной отмены авелумаба. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали ГКС. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных ГКС (>40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого ЛС) с последующим снижением с медианой времени 1 день (диапазон 1 день-24 дня). У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии ГКС на момент завершения сбора данных.
Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 1 альтернативной этиологии развился у 0,1% пациентов, включая 2 реакции 3-й степени, которые стали причиной отмены авелумаба.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек.
У 0,1% пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены авелумаба.
Иммуногенность.
Из 1738 пациентов, получавших авелумаб в дозе 10 мг/кг в виде в/в инфузий каждые 2 нед, 1627 были обследованы на наличие антител. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись антитела к авелумабу соответственно). На основании имеющихся данных. включая низкую частоту иммуногенности. влияние антител к авелумабу на фармакокинетику. эффективность и безопасность не определено. при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.
Взаимодействие
|
|
Передозировка
У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы авелумаба на 5 и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию.
Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.
Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии в течение 60 мин, каждые 2 нед.
Меры предосторожности применения
Инфузионные реакции.
У пациентов, получавших авелумаб, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков развития инфузионных реакций, в тч повышение температуры тела, озноб, покраснение кожи, снижение АД, появление одышки, свистящего дыхания, боль в спине, боль в животе и сыпь. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить авелумаб.
При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести инфузию следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.
В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести пациент может продолжать получать авелумаб под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации с помощью антигистаминных ЛС и парацетамола.
В клинических исследованиях у 98,6% пациентов с инфузионными реакциями первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2,7% реакций были ≥3-й степени тяжести. У остальных 1,4% пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованные реакции.
Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне применения авелумаба были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии, применения ГКС и/или поддерживающей терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить авелумаб и назначить ГКС. Если для лечения нежелательной реакции применяются ГКС, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 мес после улучшения. Если иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью ГКС, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
Иммуноопосредованный пневмонит.
У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи развития пневмонита, в тч один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов и полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит.
У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи гепатита, в тч два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов гепатита и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением).
Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит.
У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи развития колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов развития колита и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния и полностью отменить при развитии колита 4-й степени или рецидиве колита 3-й степени тяжести.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи нарушения функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета типа 1.
У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов развития эндокринопатии. Авелумаб следует временно отменить при развитии эндокринопатии 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов.
Нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявление симптомов и признаков заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные ЛС по мере необходимости.
Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.
Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥3-й степени тяжести следует назначить ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести авелумаб следует временно отменить.
Сахарный диабет типа 1. Авелумаб может вызвать развитие сахарного диабета типа 1, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета типа 1 следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥3-й степени тяжести следует временно прервать терапию авелумабом и назначить гипогликемические ЛС. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение авелумабом следует возобновить.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек.
Авелумаб может вызвать развитие нефрита. У пациентов следует контролировать повышение уровня креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию авелумабом следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести авелумаб следует отменить.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции.
Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов и включали миокардит, в тч с летальным исходом, миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакций авелумаб следует отменить и назначить ГКС. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы ГКС следует возобновить терапию авелумабом. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести авелумаб следует полностью отменить.
Пациенты, исключенные из клинических исследований.
Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С и перенесшие трансплантацию органов, исключались из исследования.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Авелумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения авелумаба была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что авелумаб не вызывает нежелательной реакции.
У пациентов, получавших авелумаб, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков развития инфузионных реакций, в тч повышение температуры тела, озноб, покраснение кожи, снижение АД, появление одышки, свистящего дыхания, боль в спине, боль в животе и сыпь. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить авелумаб.
При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести инфузию следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.
В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести пациент может продолжать получать авелумаб под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации с помощью антигистаминных ЛС и парацетамола.
В клинических исследованиях у 98,6% пациентов с инфузионными реакциями первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2,7% реакций были ≥3-й степени тяжести. У остальных 1,4% пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованные реакции.
Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне применения авелумаба были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии, применения ГКС и/или поддерживающей терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить авелумаб и назначить ГКС. Если для лечения нежелательной реакции применяются ГКС, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 мес после улучшения. Если иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью ГКС, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
Иммуноопосредованный пневмонит.
У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи развития пневмонита, в тч один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов и полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит.
У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи гепатита, в тч два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов гепатита и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением).
Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит.
У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи развития колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов развития колита и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния и полностью отменить при развитии колита 4-й степени или рецидиве колита 3-й степени тяжести.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи нарушения функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета типа 1.
У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов развития эндокринопатии. Авелумаб следует временно отменить при развитии эндокринопатии 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов.
Нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявление симптомов и признаков заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные ЛС по мере необходимости.
Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.
Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥3-й степени тяжести следует назначить ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести авелумаб следует временно отменить.
Сахарный диабет типа 1. Авелумаб может вызвать развитие сахарного диабета типа 1, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета типа 1 следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥3-й степени тяжести следует временно прервать терапию авелумабом и назначить гипогликемические ЛС. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение авелумабом следует возобновить.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек.
Авелумаб может вызвать развитие нефрита. У пациентов следует контролировать повышение уровня креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию авелумабом следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести авелумаб следует отменить.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции.
Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов и включали миокардит, в тч с летальным исходом, миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакций авелумаб следует отменить и назначить ГКС. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы ГКС следует возобновить терапию авелумабом. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести авелумаб следует полностью отменить.
Пациенты, исключенные из клинических исследований.
Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С и перенесшие трансплантацию органов, исключались из исследования.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Авелумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения авелумаба была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что авелумаб не вызывает нежелательной реакции.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- — Бавенсио (2 фирмы)