|
|
Другие названия и синонимы
Inotuzumab ozogamicin.Фармакологическая группа
Латинское название
Inotuzumabum ozogamicinum ( Inotuzumabi ozogamicini).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Характеристика вещества
Конъюгат моноклонального антитела IgG4 с полусинтетическим цитотоксическим ЛС, N-ацетил-гамма-калихеамицином.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Инотузумаб озогамицин (ADC) обладает специфичностью к сD22. В качестве антитела в этом конъюгате используется гуманизированное антитело lgG4, которое специфически связывается с сD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, связанная с антителом с помощью линкера, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. Данные, полученные в доклинических исследованиях, свидетельствуют о том, что противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими сD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.
Фармакодинамический эффект.
В период лечения фармакодинамический ответ на инотузумаб озогамицин был охарактеризован уменьшением количества сD22-позитивных лейкозных клеток.
Механизм действия.
Инотузумаб озогамицин (ADC) обладает специфичностью к сD22. В качестве антитела в этом конъюгате используется гуманизированное антитело lgG4, которое специфически связывается с сD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, связанная с антителом с помощью линкера, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. Данные, полученные в доклинических исследованиях, свидетельствуют о том, что противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими сD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.
Фармакодинамический эффект.
В период лечения фармакодинамический ответ на инотузумаб озогамицин был охарактеризован уменьшением количества сD22-позитивных лейкозных клеток.
Фармакокинетика
У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к 4-му циклу. Средняя наблюдаемая Сmах инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл. Средняя симулированная общая AUC на цикл составила 100000 нг·ч/мл.
Распределение.
In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом P-gp. У человека общий dVd инотузумаба озогамицина составил примерно 12 л.
Метаболизм.
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека уровень N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида в сыворотке крови обычно находился ниже порога количественного определения.
Выведение.
Фармакокинетика инотузумаба озогамицина описывалась двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0,0333 л/ а конечный T1/2 - 12,3 дня. После многократного введения к циклу 4 отмечено 5,3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.
По результатам анализа фармакокинетики в популяции, выполненного у 765 пациентов, выяснено, что площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась в расчете на площадь поверхности тела.
Взаимодействие с другими ЛС.
Влияние других ЛС на инотузумаб озогамицин.
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизируется путем неферментного расщепления. Следовательно, маловероятно, что одновременное применение инотузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами изоферментов сYР450 или УДФ-ГТ, метаболизирующими ЛС, способно повлиять на воздействие N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 736 пациентов, сопутствующее применение цитостатических ЛС, включая гидроксимочевину, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, включая филграстим или ленограстим, и ингибиторов P-gp не оказало видимого эффекта на клиренс инотузумаба озогамицина.
Влияние инотузумаба озогамицина на другие ЛС.
Субстраты сYP450. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид и инотузумаб озогамицин обладали низким потенциалом к ингибированию активности изоферменгов сYP1A2, сYP2A6 (изучено только с инотузумабом озогамицином), сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4/5 и индукции активности изоферментов сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4 в клинически значимых концентрациях.
Субстраты УДФ-ГТ. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 в клинически значимых концентрациях.
Субстраты переносчиков ЛС. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности P-gp, вCRP, ОАТ1 и ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в клинически значимых концентрациях.
Особые группы пациентов.
Возраст, раса и пол. По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение инотузумаба озогамицина.
Нарушение функции печени. Официальные фармакокинетические исследования инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.
По результатам фармакокинетического популяционного анализа, выполненного у 765 пациентов, клиренс инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени категории в1 (по определению рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака США, NCI ODWG) (общий билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН,>1-1,5×ВГН и любой уровень ACT;>1,5-3×ВГН и любой уровень ACT), и у 1 пациента с нарушением функции печени категории D по NCI ODWG (общий билирубин >3×ВГН и любой уровень ACT) клиренс инотузумаба озогамицина также остался неизменным.
Нарушение функции почек. Официальные фармакокинетические исследования инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции почек не проводились.
По результатам фармакокинетического анализа, выполненного у 765 пациентов, сl креатинина у пациентов с легким (60-89 мл/мин; n=237), умеренным (30-59 мл/мин; n=122) или тяжелым (15-29 мл/мин; n=4) нарушением функции почек оказался аналогичным сl креатинина у пациентов с нормальной функцией почек (≥90 мл/мин; n=402). Безопасность и эффективность применения инотузумаба озогамицина у пациентов с терминальной стадией нарушения фунции почек не изучались.
Электрофизиология сердца.
По результатам фармакокинетического анализа зависимости ответа от воздействия, выполненного у 250 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ или иным гематологическим онкологическим заболеванием, которые получали инотузумаб озогамицин в дозе 1,8 мг/м2/цикл в виде 3 раздельных доз, введенных в дни 1 (0,8 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2) цикла длительностью от 21 до 28 дней, или в дозе 1,8 мг/м2/цикл с введением 1 раз в 4 нед соответственно, медиана интервала QT, скорректированного по ЧСС по формуле Фредерика (QTcF), возросла на 2,53 мс от исходного уровня (97,5-й процентиль: 4,92 мс) при средней Сmах 371 нг/мл, рассчитанной для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ, и на 3,87 мс от исходного уровня (97,5-й процентиль: 7,54 мс) при концентрации, превышавшей в 1,5 раза среднюю Сmах (569 нг/мл).
В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) у 4 из 162 пациентов, получавших инотузумаб озогамицин (3%), и у 3 из 124 пациентов (2%) в группе химиотерапии на выбор исследователя отмечено увеличение интервала QTcF >60 мс от исходного уровня. Увеличение QTcF >500 мс не отмечено ни у одного из пациентов в группе получавших инотузумаб озогамицин и наблюдалось у 1 из 124 пациентов (1%) в группе химиотерапии на выбор исследователя. Среднее максимальное (90% ДИ) изменение QTcF от исходного уровня составило 16,5 мс (14,3-18,7) в группе пациентов, получавших инотузумаб озогамицин, и 10,8 мс (8-13,6) у пациентов, получавших химиотерапию на выбор исследователя. Анализ основных тенденций изменения длительности интервала QTcF показал, что наибольшая верхняя граница двустороннего 90% ДИ QTcF составила 21,1 мс (цикл 4, день 1, 1 ч) у пациентов, получавших инотузумаб озогамицин, и 21,2 мс (цикл 2, день 1, 1 ч) у пациентов, получавших химиотерапию на выбор исследователя ( см «Меры предосторожности»).
Распределение.
In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом P-gp. У человека общий dVd инотузумаба озогамицина составил примерно 12 л.
Метаболизм.
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека уровень N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида в сыворотке крови обычно находился ниже порога количественного определения.
Выведение.
Фармакокинетика инотузумаба озогамицина описывалась двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0,0333 л/ а конечный T1/2 - 12,3 дня. После многократного введения к циклу 4 отмечено 5,3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.
По результатам анализа фармакокинетики в популяции, выполненного у 765 пациентов, выяснено, что площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась в расчете на площадь поверхности тела.
Взаимодействие с другими ЛС.
Влияние других ЛС на инотузумаб озогамицин.
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизируется путем неферментного расщепления. Следовательно, маловероятно, что одновременное применение инотузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами изоферментов сYР450 или УДФ-ГТ, метаболизирующими ЛС, способно повлиять на воздействие N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 736 пациентов, сопутствующее применение цитостатических ЛС, включая гидроксимочевину, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, включая филграстим или ленограстим, и ингибиторов P-gp не оказало видимого эффекта на клиренс инотузумаба озогамицина.
Влияние инотузумаба озогамицина на другие ЛС.
Субстраты сYP450. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид и инотузумаб озогамицин обладали низким потенциалом к ингибированию активности изоферменгов сYP1A2, сYP2A6 (изучено только с инотузумабом озогамицином), сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4/5 и индукции активности изоферментов сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4 в клинически значимых концентрациях.
Субстраты УДФ-ГТ. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 в клинически значимых концентрациях.
Субстраты переносчиков ЛС. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности P-gp, вCRP, ОАТ1 и ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в клинически значимых концентрациях.
Особые группы пациентов.
Возраст, раса и пол. По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение инотузумаба озогамицина.
Нарушение функции печени. Официальные фармакокинетические исследования инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.
По результатам фармакокинетического популяционного анализа, выполненного у 765 пациентов, клиренс инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени категории в1 (по определению рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака США, NCI ODWG) (общий билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН,>1-1,5×ВГН и любой уровень ACT;>1,5-3×ВГН и любой уровень ACT), и у 1 пациента с нарушением функции печени категории D по NCI ODWG (общий билирубин >3×ВГН и любой уровень ACT) клиренс инотузумаба озогамицина также остался неизменным.
Нарушение функции почек. Официальные фармакокинетические исследования инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции почек не проводились.
По результатам фармакокинетического анализа, выполненного у 765 пациентов, сl креатинина у пациентов с легким (60-89 мл/мин; n=237), умеренным (30-59 мл/мин; n=122) или тяжелым (15-29 мл/мин; n=4) нарушением функции почек оказался аналогичным сl креатинина у пациентов с нормальной функцией почек (≥90 мл/мин; n=402). Безопасность и эффективность применения инотузумаба озогамицина у пациентов с терминальной стадией нарушения фунции почек не изучались.
Электрофизиология сердца.
По результатам фармакокинетического анализа зависимости ответа от воздействия, выполненного у 250 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ или иным гематологическим онкологическим заболеванием, которые получали инотузумаб озогамицин в дозе 1,8 мг/м2/цикл в виде 3 раздельных доз, введенных в дни 1 (0,8 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2) цикла длительностью от 21 до 28 дней, или в дозе 1,8 мг/м2/цикл с введением 1 раз в 4 нед соответственно, медиана интервала QT, скорректированного по ЧСС по формуле Фредерика (QTcF), возросла на 2,53 мс от исходного уровня (97,5-й процентиль: 4,92 мс) при средней Сmах 371 нг/мл, рассчитанной для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ, и на 3,87 мс от исходного уровня (97,5-й процентиль: 7,54 мс) при концентрации, превышавшей в 1,5 раза среднюю Сmах (569 нг/мл).
В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) у 4 из 162 пациентов, получавших инотузумаб озогамицин (3%), и у 3 из 124 пациентов (2%) в группе химиотерапии на выбор исследователя отмечено увеличение интервала QTcF >60 мс от исходного уровня. Увеличение QTcF >500 мс не отмечено ни у одного из пациентов в группе получавших инотузумаб озогамицин и наблюдалось у 1 из 124 пациентов (1%) в группе химиотерапии на выбор исследователя. Среднее максимальное (90% ДИ) изменение QTcF от исходного уровня составило 16,5 мс (14,3-18,7) в группе пациентов, получавших инотузумаб озогамицин, и 10,8 мс (8-13,6) у пациентов, получавших химиотерапию на выбор исследователя. Анализ основных тенденций изменения длительности интервала QTcF показал, что наибольшая верхняя граница двустороннего 90% ДИ QTcF составила 21,1 мс (цикл 4, день 1, 1 ч) у пациентов, получавших инотузумаб озогамицин, и 21,2 мс (цикл 2, день 1, 1 ч) у пациентов, получавших химиотерапию на выбор исследователя ( см «Меры предосторожности»).
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гииерчувствительность. ранее выявленная или отмечаемая на момент применения веноокклюзионная болезнь печени (ВБП) или синдром синусоидальной обструкции (СОС). тяжелое заболевание печени (например. цирроз. узловая регенеративная гиперплазия печени. гепатит в активной стадии). терминальная стадия почечной недостаточности. беременность и период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Пожилой возраст, пациенты с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе; пациенты, получающие терапию «спасения» последующих линий или имеющие заболевание печени и (или) гепатит в анамнезе; пациенты с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают ЛС, обладающие известной способностью удлинять интервал QT; пациенты с электролитными нарушениями.
При беременности и кормлении грудью
Женщины, способные к деторождению, должны избегать беременности во время применения инотузумаба озогамицина.
Рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения инотузумабом озогамицином и по меньшей мере в течение 8 мес после получения последней дозы. Мужчины, имеющие партнерш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения инотузумаба озогамицина и по меньшей мере в течение 5 мес после получения последней дозы.
Данные о применении инотузумаба озогамицина у беременных женщин отсутствуют. На основании данных по безопасности, полученных в доклинических исследованиях, инотузумаб озогамицин может причинить вред эмбриону и плоду при введении беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
Инотузумаб озогамицин не следует применять во время беременности. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие в ходе лечения инотузумабом озогамицином, а также мужчины, получавшие инотузумаб озогамицин, чьи партнерши забеременели, должны быть проинформированы о потенциальной опасности лечения для плода.
Данные о присутствии инотузумаба озогамицина или его метаболитов в грудном молоке, воздействии на находящегося на грудном вскармливании младенца или выработку грудного молока отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. В связи с возможностью развития нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения инотузумабом озогамицином и по меньшей мере в течение 2 мес после получения последней дозы.
Фертильность.
На основании данных, полученных в доклинических исследованиях, можно сделать вывод о том, что репродуктивная функция у мужчин и женщин может нарушаться в результате применения инотузумаба озогамицина. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции до начала лечения.
Рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения инотузумабом озогамицином и по меньшей мере в течение 8 мес после получения последней дозы. Мужчины, имеющие партнерш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения инотузумаба озогамицина и по меньшей мере в течение 5 мес после получения последней дозы.
Данные о применении инотузумаба озогамицина у беременных женщин отсутствуют. На основании данных по безопасности, полученных в доклинических исследованиях, инотузумаб озогамицин может причинить вред эмбриону и плоду при введении беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
Инотузумаб озогамицин не следует применять во время беременности. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие в ходе лечения инотузумабом озогамицином, а также мужчины, получавшие инотузумаб озогамицин, чьи партнерши забеременели, должны быть проинформированы о потенциальной опасности лечения для плода.
Данные о присутствии инотузумаба озогамицина или его метаболитов в грудном молоке, воздействии на находящегося на грудном вскармливании младенца или выработку грудного молока отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. В связи с возможностью развития нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения инотузумабом озогамицином и по меньшей мере в течение 2 мес после получения последней дозы.
Фертильность.
На основании данных, полученных в доклинических исследованиях, можно сделать вывод о том, что репродуктивная функция у мужчин и женщин может нарушаться в результате применения инотузумаба озогамицина. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции до начала лечения.
Побочные эффекты
Профиль безопасности.
У пациентов. получавших инотузумаб озогамицин. наиболее частыми (>20%) нежелательными реакциями были тромбоцитопения (51%). нейтропения (49%). инфекции (48%). анемия (36%). лейкопения (35%). повышенная утомляемость (35%). кровотечение (33%). пирексия (32%). тошнота (31%). головная боль (28%). фебрильная нейтропения (26%). повышенная активность трансаминаз (26%). боль в животе (23%). повышенный уровень ГГТ (21%) и гипербилирубинемия (21%).
У пациентов. получавших инотузумаб озогамицин. наиболее частыми (>2%) серьезными нежелательными реакциями были инфекция (23%). фебрильная нейтропения (11%). кровотечение (5%). боль в животе (3%). пирексия (3%). ВБП/СОС (2%) и повышенная утомляемость (2%).
Перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ, получавших инотузумаб озогамицин, приведен ниже. К нежелательным реакциям относились возникшие после начала лечения явления любой причинной обусловленности. развившиеся в день 1 цикла 1 или после него в течение 42 дней после получения последней дозы инотузумаба озогамицина. но до начала новой противоопухолевой терапии (включая ТГСК).
Эти нежелательные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA (редакция 19/1) и частотой возникновения. В пределах каждого системно-органного класса частота нежелательных реакций классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (невозможно установить частоту на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты возникновения нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция (48%)1. в тч сепсис и бактериемия (17%). грибковые инфекции (9%). инфекции нижних дыхательных путей (12%). инфекции верхних дыхательных путей (12%). бактериальные инфекции (1%). вирусные инфекции (7%). инфекции ЖКТ (4%). кожные инфекции (4%).
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения (26%). нейтропения (49%). тромбоцитопения (51%). лейкопения (35%). лимфопения (18%). анемия (36%). часто - панцитопения (2%)2.
Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность (1%).
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - пониженный аппетит (12%); часто - синдром лизиса опухоли (2%), гиперурикемия (4%).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль (28%).
Со стороны сосудов: очень часто - кровотечение (33%)3, в тч кровотечение в ЦНС (1%), кровотечение из верхних отделов ЖКТ (6%), кровотечение из нижних отделов ЖКТ (4%), носовое кровотечение (15%).
Со стороны ЖКТ. Очень часто - боль в животе (23%). рвота (15%). диарея (17%). тошнота (31%). стоматит (13%). запор (17%). часто - асцит (4%). вздутие живота (6%).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - гипербилирубинемия (21%), повышение активности трансаминаз (26%), повышение активности ГГТ (21%); часто - ВБП/СОС (3% пре-ТГСК)4.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - пирексия (32%), повышенная утомляемость (35%), озноб (11%).
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - повышение активности ЩФ (13%); часто - удлинение интервала QT на ЭКГ (1%), повышение активности амилазы (5%), повышение активности липазы (9%).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Очень часто - инфузионная реакция (10%).
1 Термин «инфекция» также включает другие виды инфекций. Примечание: у пациентов могли выявить >1 типа инфекций.
2 Термин «панцитопения» включает следующие зарегистрированные предпочтительные термины: недостаточность костного мозга, фебрильная аплазия костного мозга и панцитопения.
3 Термин «кровотечение» также включает другие типы кровотечений. Примечание: у пациентов могли выявить >1 типа кровотечений.
4 ВБП/СОС включают дополнительно одного пациента с ВБП, развитие которой произошло в день 56 без проведения ТГСК. Случаи ВБП/СОС были зарегистрированы также у 18 пациентов после проведения последующей ТГСК.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гепатотоксичность, включая ВБП/СОС.
В опорном клиническом исследовании (n=164) случаи ВБП/СОС были зарегистрированы у 23 (14%) пациентов, включая 5 (3%) пациентов во время исследуемой терапии и при последующем наблюдении без проведения ТГСК. У 18 (23%) из 79 пациентов, которые перешли на последующую ТГСК (8 из которых получили дополнительную терапию «спасения» после лечения инотузумабом озогамицином до проведения ТГСК), были зарегистрированоы случаи ВБП/СОС. Из этих 18 случаев ВБП/СОС, которые произошли после выполнения ТГСК, 5 имели летальный исход.
О случаях ВБП/СОС сообщалось в течение 56 дней после последней дозы инотузумаба озогамицина без проведения ТГСК. Среднее время от выполнения ТГСК до появления ВБП/СОС составляло 15 дней (диапазон 3--57 дней). Из 5 пациентов, которые перенесли ВБП/СОС во время лечения инотузумабом озогамицином, но без выполнения промежуточной ТГСК, 2 пациента также перенесли ТГСК до лечения инотузумабом озогамицином.
Среди пациентов. которым выполняли ТГСК после лечения инотузумабом озогамицином. ВБП/СОС были зарегистрированы у 5 из 11 (46%) пациентов. которые получили ТГСК до или после лечения инотузумабом озогамицином. и у 13 из 68 (19%) пациентов. которые получили ТГСК после лечения инотузумабом озогамицином.
Что касается других факторов риска. случаи ВБП/СОС были зарегистрированы у 6 из 11 (55%) пациентов. которые получали режим. улучшающий состояние при ТГСК. содержащий два алкилирующих ЛС. у 9 из 53 (17%) пациентов. которые получали режим. улучшающий состояние при ТГСК. содержащий одно алкилирующее ЛС. у 7 из 17 (41%) пациентов в возрасте >55 лет. у 11 из 62 (18%) пациентов в возрасте <55 лет. у 7 из 12 (58%) пациентов с уровнем сывороточного билирубина ≥ВГН до ТГСК и у 11 из 67 (16%) пациентов с уровнем сывороточного билирубина <ВГН до ТГСК.
В опорном исследовании (n=164) гипербилирубинемия и увеличение уровня трансаминаз были зарегистрированы у 35 (21%) и 43 (26%) пациентов соответственно. Гипербилирубинемия степени тяжести ≥3 и повышение уровня трансаминаз были зарегистрированы у 9 (6%) и 11 (7%) пациентов соответственно. Среднее время начала развития гипербилирубинемии и повышения уровня трансаминаз составляло 73 и 29 дней соответственно.
Миелосупрессия/цитопения.
В опорном исследовании (n=164) тромбоцитопения и нейтропения были зарегистрированы у 83 (51%) и 81 (49%) пациентов соответственно. Тромбоцитопения и нейтропения 3-й степени тяжести были зарегистрированы у 23 (14%) и 33 (20%) пациентов, а 4-й степени тяжести - у 46 (28%) и 45 (27%) пациентов соответственно. Фебрильная нейтропения, которая может представлять угрозу для жизни, была зарегистрирована у 43 (26%) пациентов.
Инфекции.
В опорном исследовании (n=164) инфекции, включая серьезные, некоторые из которых представляли угрозу для жизни или закончились летальным исходом, были зарегистрированы у 79 (48%) пациентов. Наблюдалась следующая частота специфических инфекций: сепсис и бактериемия (17%). инфекции нижних дыхательных путей (12%). инфекции верхних дыхательных путей (12%). грибковые инфекции (9%). вирусные инфекции (7%). желудочно-кишечные инфекции (4%). кожные инфекции (4%) и бактериальные инфекции (1%). Инфекции с летальным исходом. включая пневмонию. нейтропенический сепсис. сепсис. септический шок и псевдомональный сепсис. были зарегистрированы у 8 (5%) пациентов.
Кровотечение/кровоизлияние.
В опорном клиническом исследовании (n=164) явления кровотечения/кровоизлияния, в основном легкой степени тяжести, были зарегистрированы у 54 (33%) пациентов. Наблюдалась следующая частота специфических явлений кровотечения/кровоизлияния: носовое (15%), кровотечение из верхних отделов ЖКТ (6%), кровотечение из нижних отделов ЖКТ (4%) и кровоизлияние в ЦНС (1%). У 8 из 164 (5%) пациентов отмечались явления кровотечения/кровоизлияния 3-4-й степени тяжести. Сообщалось об одном кровотечении/геморрагическом событии 5-й степени тяжести (внутрибрюшное кровотечение).
Инфузионные реакции.
В опорном исследовании (n=164), реакции, связанные с инфузией, были зарегистрированы у 17 (10%) пациентов. Все случаи имели степень тяжести ≤2. Инфузионные реакции главным образом происходили в цикле 1 и спустя короткое время после завершения инфузии инотузумаба озогамицина и разрешались спонтанно или после соответствующего лечения.
Синдром лизиса опухоли (СЛО).
В опорном исследовании (n=164) СЛО, который может представлять угрозу для жизни или закончиться летальным исходом, был зарегистрирован у 4 из 164 (2%) пациентов. СЛО 3-4-й степени тяжести был отмечен у 3 (2%) пациентов. СЛО возникал вскоре после окончания инфузии инотузумаба озогамицина и разрешался после соответствующего лечения.
Удлинение интервала QТ.
В опорном исследовании (n=164) максимальное удлинение интервала QTcF ≥30 и ≥60 мс от исходного уровня было зарегистрировано у 30 из 162 (19%) и 4 из 162 (3%) пациентов соответственно. Увеличение значений интервала QTcF >450 мс наблюдалось у 26 из 162 (16%) пациентов. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано увеличение значений интервала QTcF >500 мс. Удлинение интервала QT 2-й степени тяжести было зарегистрировано у 2 из 164 (1%) пациентов. Удлинение интервала QT степени тяжести ≥3 или случаи веретенообразной желудочковой пароксизмальной тахикардии не были зарегистрированы ни у одного из пациентов.
Увеличение активности амилазы и липазы.
В опорном исследовании (n=164) увеличение активности амилазы и липазы было зарегистрировано у 8 (5%) и 15 (9%) пациентов соответственно. Увеличение активности амилазы и липазы ≥3-й степени тяжести отмечалось у 3 (2%) и 7 (4%) пациентов соответственно.
Иммуногенность.
В клинических исследованиях у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ иммуногенность инотузумаба озогамицина оценивалась с использованием иммуноанализа с электрохемилюминесценцией для определения антител к инотузумабу озогамицину. Пациентам, у которых в сыворотке крови были выявлены антитела к инотузумабу озогамицину, был выполнен клеточный анализ для выявления нейтрализующих антител.
В клинических исследованиях инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ у 7 из 236 (3%) пациентов были выявлены антитела к инотузумабу озогамицину. Ни у одного из пациентов не были выявлены нейтрализующие антитела. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с положительным результатом на антитела к инотузумабу озогамицину наличие таких антител не влияло на клиренс. Небольшое количество пациентов не позволило оценивать воздействие антител к инотузумабу озогамицину на его эффективность и безопасность.
У пациентов. получавших инотузумаб озогамицин. наиболее частыми (>20%) нежелательными реакциями были тромбоцитопения (51%). нейтропения (49%). инфекции (48%). анемия (36%). лейкопения (35%). повышенная утомляемость (35%). кровотечение (33%). пирексия (32%). тошнота (31%). головная боль (28%). фебрильная нейтропения (26%). повышенная активность трансаминаз (26%). боль в животе (23%). повышенный уровень ГГТ (21%) и гипербилирубинемия (21%).
У пациентов. получавших инотузумаб озогамицин. наиболее частыми (>2%) серьезными нежелательными реакциями были инфекция (23%). фебрильная нейтропения (11%). кровотечение (5%). боль в животе (3%). пирексия (3%). ВБП/СОС (2%) и повышенная утомляемость (2%).
Перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ, получавших инотузумаб озогамицин, приведен ниже. К нежелательным реакциям относились возникшие после начала лечения явления любой причинной обусловленности. развившиеся в день 1 цикла 1 или после него в течение 42 дней после получения последней дозы инотузумаба озогамицина. но до начала новой противоопухолевой терапии (включая ТГСК).
Эти нежелательные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA (редакция 19/1) и частотой возникновения. В пределах каждого системно-органного класса частота нежелательных реакций классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (невозможно установить частоту на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты возникновения нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция (48%)1. в тч сепсис и бактериемия (17%). грибковые инфекции (9%). инфекции нижних дыхательных путей (12%). инфекции верхних дыхательных путей (12%). бактериальные инфекции (1%). вирусные инфекции (7%). инфекции ЖКТ (4%). кожные инфекции (4%).
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения (26%). нейтропения (49%). тромбоцитопения (51%). лейкопения (35%). лимфопения (18%). анемия (36%). часто - панцитопения (2%)2.
Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность (1%).
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - пониженный аппетит (12%); часто - синдром лизиса опухоли (2%), гиперурикемия (4%).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль (28%).
Со стороны сосудов: очень часто - кровотечение (33%)3, в тч кровотечение в ЦНС (1%), кровотечение из верхних отделов ЖКТ (6%), кровотечение из нижних отделов ЖКТ (4%), носовое кровотечение (15%).
Со стороны ЖКТ. Очень часто - боль в животе (23%). рвота (15%). диарея (17%). тошнота (31%). стоматит (13%). запор (17%). часто - асцит (4%). вздутие живота (6%).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - гипербилирубинемия (21%), повышение активности трансаминаз (26%), повышение активности ГГТ (21%); часто - ВБП/СОС (3% пре-ТГСК)4.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - пирексия (32%), повышенная утомляемость (35%), озноб (11%).
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - повышение активности ЩФ (13%); часто - удлинение интервала QT на ЭКГ (1%), повышение активности амилазы (5%), повышение активности липазы (9%).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Очень часто - инфузионная реакция (10%).
1 Термин «инфекция» также включает другие виды инфекций. Примечание: у пациентов могли выявить >1 типа инфекций.
2 Термин «панцитопения» включает следующие зарегистрированные предпочтительные термины: недостаточность костного мозга, фебрильная аплазия костного мозга и панцитопения.
3 Термин «кровотечение» также включает другие типы кровотечений. Примечание: у пациентов могли выявить >1 типа кровотечений.
4 ВБП/СОС включают дополнительно одного пациента с ВБП, развитие которой произошло в день 56 без проведения ТГСК. Случаи ВБП/СОС были зарегистрированы также у 18 пациентов после проведения последующей ТГСК.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гепатотоксичность, включая ВБП/СОС.
В опорном клиническом исследовании (n=164) случаи ВБП/СОС были зарегистрированы у 23 (14%) пациентов, включая 5 (3%) пациентов во время исследуемой терапии и при последующем наблюдении без проведения ТГСК. У 18 (23%) из 79 пациентов, которые перешли на последующую ТГСК (8 из которых получили дополнительную терапию «спасения» после лечения инотузумабом озогамицином до проведения ТГСК), были зарегистрированоы случаи ВБП/СОС. Из этих 18 случаев ВБП/СОС, которые произошли после выполнения ТГСК, 5 имели летальный исход.
О случаях ВБП/СОС сообщалось в течение 56 дней после последней дозы инотузумаба озогамицина без проведения ТГСК. Среднее время от выполнения ТГСК до появления ВБП/СОС составляло 15 дней (диапазон 3--57 дней). Из 5 пациентов, которые перенесли ВБП/СОС во время лечения инотузумабом озогамицином, но без выполнения промежуточной ТГСК, 2 пациента также перенесли ТГСК до лечения инотузумабом озогамицином.
Среди пациентов. которым выполняли ТГСК после лечения инотузумабом озогамицином. ВБП/СОС были зарегистрированы у 5 из 11 (46%) пациентов. которые получили ТГСК до или после лечения инотузумабом озогамицином. и у 13 из 68 (19%) пациентов. которые получили ТГСК после лечения инотузумабом озогамицином.
Что касается других факторов риска. случаи ВБП/СОС были зарегистрированы у 6 из 11 (55%) пациентов. которые получали режим. улучшающий состояние при ТГСК. содержащий два алкилирующих ЛС. у 9 из 53 (17%) пациентов. которые получали режим. улучшающий состояние при ТГСК. содержащий одно алкилирующее ЛС. у 7 из 17 (41%) пациентов в возрасте >55 лет. у 11 из 62 (18%) пациентов в возрасте <55 лет. у 7 из 12 (58%) пациентов с уровнем сывороточного билирубина ≥ВГН до ТГСК и у 11 из 67 (16%) пациентов с уровнем сывороточного билирубина <ВГН до ТГСК.
В опорном исследовании (n=164) гипербилирубинемия и увеличение уровня трансаминаз были зарегистрированы у 35 (21%) и 43 (26%) пациентов соответственно. Гипербилирубинемия степени тяжести ≥3 и повышение уровня трансаминаз были зарегистрированы у 9 (6%) и 11 (7%) пациентов соответственно. Среднее время начала развития гипербилирубинемии и повышения уровня трансаминаз составляло 73 и 29 дней соответственно.
Миелосупрессия/цитопения.
В опорном исследовании (n=164) тромбоцитопения и нейтропения были зарегистрированы у 83 (51%) и 81 (49%) пациентов соответственно. Тромбоцитопения и нейтропения 3-й степени тяжести были зарегистрированы у 23 (14%) и 33 (20%) пациентов, а 4-й степени тяжести - у 46 (28%) и 45 (27%) пациентов соответственно. Фебрильная нейтропения, которая может представлять угрозу для жизни, была зарегистрирована у 43 (26%) пациентов.
Инфекции.
В опорном исследовании (n=164) инфекции, включая серьезные, некоторые из которых представляли угрозу для жизни или закончились летальным исходом, были зарегистрированы у 79 (48%) пациентов. Наблюдалась следующая частота специфических инфекций: сепсис и бактериемия (17%). инфекции нижних дыхательных путей (12%). инфекции верхних дыхательных путей (12%). грибковые инфекции (9%). вирусные инфекции (7%). желудочно-кишечные инфекции (4%). кожные инфекции (4%) и бактериальные инфекции (1%). Инфекции с летальным исходом. включая пневмонию. нейтропенический сепсис. сепсис. септический шок и псевдомональный сепсис. были зарегистрированы у 8 (5%) пациентов.
Кровотечение/кровоизлияние.
В опорном клиническом исследовании (n=164) явления кровотечения/кровоизлияния, в основном легкой степени тяжести, были зарегистрированы у 54 (33%) пациентов. Наблюдалась следующая частота специфических явлений кровотечения/кровоизлияния: носовое (15%), кровотечение из верхних отделов ЖКТ (6%), кровотечение из нижних отделов ЖКТ (4%) и кровоизлияние в ЦНС (1%). У 8 из 164 (5%) пациентов отмечались явления кровотечения/кровоизлияния 3-4-й степени тяжести. Сообщалось об одном кровотечении/геморрагическом событии 5-й степени тяжести (внутрибрюшное кровотечение).
Инфузионные реакции.
В опорном исследовании (n=164), реакции, связанные с инфузией, были зарегистрированы у 17 (10%) пациентов. Все случаи имели степень тяжести ≤2. Инфузионные реакции главным образом происходили в цикле 1 и спустя короткое время после завершения инфузии инотузумаба озогамицина и разрешались спонтанно или после соответствующего лечения.
Синдром лизиса опухоли (СЛО).
В опорном исследовании (n=164) СЛО, который может представлять угрозу для жизни или закончиться летальным исходом, был зарегистрирован у 4 из 164 (2%) пациентов. СЛО 3-4-й степени тяжести был отмечен у 3 (2%) пациентов. СЛО возникал вскоре после окончания инфузии инотузумаба озогамицина и разрешался после соответствующего лечения.
Удлинение интервала QТ.
В опорном исследовании (n=164) максимальное удлинение интервала QTcF ≥30 и ≥60 мс от исходного уровня было зарегистрировано у 30 из 162 (19%) и 4 из 162 (3%) пациентов соответственно. Увеличение значений интервала QTcF >450 мс наблюдалось у 26 из 162 (16%) пациентов. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано увеличение значений интервала QTcF >500 мс. Удлинение интервала QT 2-й степени тяжести было зарегистрировано у 2 из 164 (1%) пациентов. Удлинение интервала QT степени тяжести ≥3 или случаи веретенообразной желудочковой пароксизмальной тахикардии не были зарегистрированы ни у одного из пациентов.
Увеличение активности амилазы и липазы.
В опорном исследовании (n=164) увеличение активности амилазы и липазы было зарегистрировано у 8 (5%) и 15 (9%) пациентов соответственно. Увеличение активности амилазы и липазы ≥3-й степени тяжести отмечалось у 3 (2%) и 7 (4%) пациентов соответственно.
Иммуногенность.
В клинических исследованиях у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ иммуногенность инотузумаба озогамицина оценивалась с использованием иммуноанализа с электрохемилюминесценцией для определения антител к инотузумабу озогамицину. Пациентам, у которых в сыворотке крови были выявлены антитела к инотузумабу озогамицину, был выполнен клеточный анализ для выявления нейтрализующих антител.
В клинических исследованиях инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ у 7 из 236 (3%) пациентов были выявлены антитела к инотузумабу озогамицину. Ни у одного из пациентов не были выявлены нейтрализующие антитела. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с положительным результатом на антитела к инотузумабу озогамицину наличие таких антител не влияло на клиренс. Небольшое количество пациентов не позволило оценивать воздействие антител к инотузумабу озогамицину на его эффективность и безопасность.
Взаимодействие
|
|
На основании данных in vitro, маловероятно, что одновременное применение инотузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами изоферментов сYР450 или УДФ-ГТ, метаболизирующими ЛС, может изменить экспозицию N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида.
Кроме того, маловероятно, что инотузумаб озогамицин и N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид способны изменить уровень воздействия субстратов изоферментов сYP450, а N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид - уровень воздействия субстратов ферментов УДФ-ГТ или основных переносчиков ЛС.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT ( см «Меры предосторожности»). В связи с этим вопрос о совместном применении инотузумаба озогамицина с ЛС, обладающими известной способностью удлинять интервал QT или вызывать веретенообразную желудочковую пароксизмальную тахикардию, должен тщательно рассматриваться. При совместном применении инотузумаба озогамицина с такими ЛС следует контролировать интервал QT ( см «Меры предосторожности»).
Передозировка
Специфическая терапия или антидот при передозировке инотузумаба озогамицина отсутствует.
Лечение. Общие поддерживающие мероприятия.
Лечение. Общие поддерживающие мероприятия.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии, в течение 3- или 4-недельных циклов, корректировка режима дозирования зависит от ответа на лечение.
Меры предосторожности применения
Гепатотоксичность, включая ВБП/СОС.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) были зарегистрированы случаи гепатотоксичности, в тч тяжелые, угрожающие жизни и в некоторых случаях эпизоды ВБП/СОС с летальным исходом, а также случаи повышения биохимических показателей функции печени ( см «Побочные действия»).
Случаи ВБП/СОС были зарегистрированы в течение периода длительностью до 56 дней после введения последней дозы или в ходе периода последующего наблюдения без выполнения ТГСК. Медиана времени от выполнения ТГСК до возникновения ВБП/СОС составляла 15 дней (диапазон 3-57 дней).
У некоторых пациентов может быть увеличен риск возникновения ВБП/СОС.
У пациентов, имевших в прошлом случаи развития ВБП/СОС или серьезные заболевания печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия, активный гепатит), может быть увеличен риск ухудшения течения заболевания печени, в тч развития ВБП/СОС после лечения инотузумабом озогамицином.
ТГСК в анамнезе может быть связана с повышенным риском развития ВБП/СОС. Из 5 пациентов, у которых развились ВБП/СОС в ходе лечения инотузумабом озогамицином, но которым не была выполнена ТГСК, 2 пациента также перенесли ТГСК до лечения инотузумабом озогамицином. Среди пациентов, которым была в последующем выполнена ТГСК, случаи ВБП/СОС были зарегистрированы при проведении ТГСК после лечения инотузумабом озогамицином у 5 из 11 (46 %) пациентов, которым ТГСК была выполнена и до, и после лечения инотузумаба озогамицином, и у 13 из 68 (19%) пациентов, которым ТГСК была выполнена только после лечения инотузумабом озогамицином.
Среди пациентов, которым была в последующем выполнена ТГСК, режимы кондиционирования, включавшие применение двух алкилирующих ЛС и последний определенный уровень общего билирубина ≥ВГН до последующей ТГСК, были в значительной степени связаны с повышенным риском развития ВБП/СОС после ТГСК. К другим факторам, которые могут быть связаны с повышенным риском развития ВБП/СОС после ТГСК, относятся пожилой возраст, заболевания печени и (или) гепатит в анамнезе до начала лечения, применение в последующем терапии «спасения» и большее количество циклов лечения.
В связи с риском развития ВБП/СОС, особенно после ТГСК, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет развития признаков и симптомов ВБП/СОС, к которым могут относиться повышение уровня общего билирубина, гепатомегалия (которая может сопровождаться болевым синдромом), быстрое увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только уровня общего билирубина может не выявить всех пациентов с риском развития ВБП/СОС. У всех пациентов следует осуществлять мониторинг биохимических показателей функции печени, включая уровень ACT, АЛТ, общего билирубина и ЩФ, до и после введения каждой дозы инотузумаба озогамицина. Для пациентов, у которых возникают отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг этих показателей и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. У пациентов, которым выполняется последующая ТГСК, рекомендуется тщательно контролировать биохимические показатели функции печени в ходе первого месяца после проведения ТГСК, а затем согласно стандартной медицинской практике.
При повышении уровня печеночных ферментов может потребоваться временное прекращение применения, снижение дозы или полная отмена инотузумаба озогамицина.
Следует тщательно учитывать соотношение пользы и риска до назначения инотузумаба озогамицина пациентам с ВБП/СОС в анамнезе или серьезным заболеванием печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия, активный гепатит). Если эти пациенты получают лечение инотузумабом озогамицином, за их состоянием следует установить тщательное наблюдение на предмет признаков и симптомов развития ВБП/СОС и полностью отменять применение инотузумаба озогамицина при возникновении этих состояний.
Следует проявлять особую осторожность при назначении инотузумаба озогамицина пациентам пожилого возраста, имевшим ТГСК в анамнезе, получающим терапию «спасения» последующих линий или имеющим заболевание печени и (или) гепатит в анамнезе. В связи с риском развития ВБП, у пациентов, которым планируется выполнение ТГСК, рекомендуемая продолжительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла, 3-й цикл может быть назначен тем пациентам, у которых не была достигнута полная ремиссия или полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением или не достигнут отрицательный показатель минимальной остаточной болезни после 2-го цикла. Следует избегать применения режимов кондиционирования для ТГСК, включающих применение двух алкилирующих ЛС.
При возникновении ВБП/СОС лечение следует полностью прекратить. При возникновении тяжелых ВБП/СОС следует проводить лечение согласно стандартной медицинской практике.
Миелосупрессия/цитопения.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) были зарегистрированы случаи нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из которых угрожали жизни ( см «Побочные действия»).
У некоторых пациентов были зарегистрированы осложнения, связанные с нейтропенией и тромбоцитопенией (включая инфекции и явления кровотечения/кровоизлияния соответственно).
Инфекции, включая серьезные, некоторые из которых угрожали жизни или закончились летальным исходом, были зарегистрированы у 79 из 164 (48 %) пациентов. Инфекции с летальным исходом, включая пневмонию, нейтропенический сепсис, сепсис, септический шок и сепсис, вызванный синегнойной палочкой, были зарегистрированы у 8 из 164 (5%) пациентов. Были зарегистрированы бактериальные, вирусные и грибковые инфекции.
Следует определять показатели общего анализа крови перед введением каждой дозы инотузумаба озогамицина и наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время лечения и после ТГСК, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения инотузумабом озогамицином. В соответствующих случаях проводят профилактическую противоинфекционную терапию и выполняют контрольные анализы в ходе лечения инотузумабом озогамицином и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или тромбоцитопению, может потребоваться временное прекращение, снижение дозы или полное прекращение применения инотузумаба озогамицина.
Инфузионная реакция.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) инфузионные реакции (все имели степень тяжести 2 или ниже) были зарегистрированы у 17 из 164 (10%) пациентов ( см «Побочные действия»). Инфузионные реакции возникали во время 1-го цикла терапии вскоре после окончания инфузии инотузумаба озогамицина и разрешались спонтанно или с использованием медикаментозной помощи.
До введения инотузумаба озогамицина рекомендуется проведение премедикации ГКС, жаропонижающими и антигистаминными ЛС.
Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов во время инфузии и по меньшей мере в течение 1 ч после ее окончания на предмет потенциального возникновения инфузионных реакций, которые могут сопровождаться такими симптомами, как гипотензия, приливы крови, сыпь или нарушение дыхания. При возникновении инфузионной реакции следует прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. В зависимости от тяжести инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о прекращении инфузии или введении ГКС либо антигистаминных ЛС. При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях лечение инотузумабом озогамицином должно быть полностью прекращено.
СЛО.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) СЛО, который может угрожать жизни или закончиться летальным исходом, был зарегистрирован у 4 из 164 (2%) пациентов ( см «Побочные действия»). СЛО 3-4-й степени тяжести был зарегистрирован у 3 из 164 (2%) пациентов. СЛО возникал вскоре после окончания инфузии инотузумаба озогамицина и разрешался после соответствующей терапии.
Следует наблюдать за состоянием пациента на предмет развития признаков и симптомов СЛО и лечить их согласно стандартной медицинской практике.
Удлинение интервала QT.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) удлинение интервала QTcF 60 мс относительно исходного значения было зарегистрировано у 4 из 162 (3%) пациентов. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано значение интервала QTcF >500 мс. Удлинение интервала QT 2-й степени тяжести было зарегистрировано у 2 из 164 (1%) пациентов. Удлинение интервала QT ≥3-й степени тяжести или развитие веретенообразной желудочковой пароксизмальной тахикардии не было зарегистрировано ни у одного из пациентов.
Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают ЛС, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями ( см «Взаимодействие»). До начала и в ходе лечения пациентам следует выполнять электрокардиографию и определять уровень электролитов в крови.
Увеличение активности амилазы и липазы.
У пациентов, получающих инотузумаб озогамицин, было зарегистрировано увеличение активности амилазы и липазы ( см «Побочные действия»).
Рекомендуется осуществлять мониторинг увеличения активности амилазы и липазы у пациентов. Следует оценивать возможность развития заболеваний печени и желчевыводящих путей и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Иммунизация.
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после проведения терапии инотузумабом озогамицином не изучена. Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами по крайней мере за 2 нед до начала, во время лечения и до восстановления уровня В лимфоцитов после последнего цикла лечения инотузумабом озогамицином.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Инотузумаб озогамицин может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов может возникать повышенная утомляемость во время лечения инотузумабом озогамицином ( см «Побочные действия»). В связи с этим при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами пациентам следует соблюдать осторожность.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) были зарегистрированы случаи гепатотоксичности, в тч тяжелые, угрожающие жизни и в некоторых случаях эпизоды ВБП/СОС с летальным исходом, а также случаи повышения биохимических показателей функции печени ( см «Побочные действия»).
Случаи ВБП/СОС были зарегистрированы в течение периода длительностью до 56 дней после введения последней дозы или в ходе периода последующего наблюдения без выполнения ТГСК. Медиана времени от выполнения ТГСК до возникновения ВБП/СОС составляла 15 дней (диапазон 3-57 дней).
У некоторых пациентов может быть увеличен риск возникновения ВБП/СОС.
У пациентов, имевших в прошлом случаи развития ВБП/СОС или серьезные заболевания печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия, активный гепатит), может быть увеличен риск ухудшения течения заболевания печени, в тч развития ВБП/СОС после лечения инотузумабом озогамицином.
ТГСК в анамнезе может быть связана с повышенным риском развития ВБП/СОС. Из 5 пациентов, у которых развились ВБП/СОС в ходе лечения инотузумабом озогамицином, но которым не была выполнена ТГСК, 2 пациента также перенесли ТГСК до лечения инотузумабом озогамицином. Среди пациентов, которым была в последующем выполнена ТГСК, случаи ВБП/СОС были зарегистрированы при проведении ТГСК после лечения инотузумабом озогамицином у 5 из 11 (46 %) пациентов, которым ТГСК была выполнена и до, и после лечения инотузумаба озогамицином, и у 13 из 68 (19%) пациентов, которым ТГСК была выполнена только после лечения инотузумабом озогамицином.
Среди пациентов, которым была в последующем выполнена ТГСК, режимы кондиционирования, включавшие применение двух алкилирующих ЛС и последний определенный уровень общего билирубина ≥ВГН до последующей ТГСК, были в значительной степени связаны с повышенным риском развития ВБП/СОС после ТГСК. К другим факторам, которые могут быть связаны с повышенным риском развития ВБП/СОС после ТГСК, относятся пожилой возраст, заболевания печени и (или) гепатит в анамнезе до начала лечения, применение в последующем терапии «спасения» и большее количество циклов лечения.
В связи с риском развития ВБП/СОС, особенно после ТГСК, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет развития признаков и симптомов ВБП/СОС, к которым могут относиться повышение уровня общего билирубина, гепатомегалия (которая может сопровождаться болевым синдромом), быстрое увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только уровня общего билирубина может не выявить всех пациентов с риском развития ВБП/СОС. У всех пациентов следует осуществлять мониторинг биохимических показателей функции печени, включая уровень ACT, АЛТ, общего билирубина и ЩФ, до и после введения каждой дозы инотузумаба озогамицина. Для пациентов, у которых возникают отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг этих показателей и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. У пациентов, которым выполняется последующая ТГСК, рекомендуется тщательно контролировать биохимические показатели функции печени в ходе первого месяца после проведения ТГСК, а затем согласно стандартной медицинской практике.
При повышении уровня печеночных ферментов может потребоваться временное прекращение применения, снижение дозы или полная отмена инотузумаба озогамицина.
Следует тщательно учитывать соотношение пользы и риска до назначения инотузумаба озогамицина пациентам с ВБП/СОС в анамнезе или серьезным заболеванием печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия, активный гепатит). Если эти пациенты получают лечение инотузумабом озогамицином, за их состоянием следует установить тщательное наблюдение на предмет признаков и симптомов развития ВБП/СОС и полностью отменять применение инотузумаба озогамицина при возникновении этих состояний.
Следует проявлять особую осторожность при назначении инотузумаба озогамицина пациентам пожилого возраста, имевшим ТГСК в анамнезе, получающим терапию «спасения» последующих линий или имеющим заболевание печени и (или) гепатит в анамнезе. В связи с риском развития ВБП, у пациентов, которым планируется выполнение ТГСК, рекомендуемая продолжительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла, 3-й цикл может быть назначен тем пациентам, у которых не была достигнута полная ремиссия или полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением или не достигнут отрицательный показатель минимальной остаточной болезни после 2-го цикла. Следует избегать применения режимов кондиционирования для ТГСК, включающих применение двух алкилирующих ЛС.
При возникновении ВБП/СОС лечение следует полностью прекратить. При возникновении тяжелых ВБП/СОС следует проводить лечение согласно стандартной медицинской практике.
Миелосупрессия/цитопения.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) были зарегистрированы случаи нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из которых угрожали жизни ( см «Побочные действия»).
У некоторых пациентов были зарегистрированы осложнения, связанные с нейтропенией и тромбоцитопенией (включая инфекции и явления кровотечения/кровоизлияния соответственно).
Инфекции, включая серьезные, некоторые из которых угрожали жизни или закончились летальным исходом, были зарегистрированы у 79 из 164 (48 %) пациентов. Инфекции с летальным исходом, включая пневмонию, нейтропенический сепсис, сепсис, септический шок и сепсис, вызванный синегнойной палочкой, были зарегистрированы у 8 из 164 (5%) пациентов. Были зарегистрированы бактериальные, вирусные и грибковые инфекции.
Следует определять показатели общего анализа крови перед введением каждой дозы инотузумаба озогамицина и наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время лечения и после ТГСК, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения инотузумабом озогамицином. В соответствующих случаях проводят профилактическую противоинфекционную терапию и выполняют контрольные анализы в ходе лечения инотузумабом озогамицином и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или тромбоцитопению, может потребоваться временное прекращение, снижение дозы или полное прекращение применения инотузумаба озогамицина.
Инфузионная реакция.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) инфузионные реакции (все имели степень тяжести 2 или ниже) были зарегистрированы у 17 из 164 (10%) пациентов ( см «Побочные действия»). Инфузионные реакции возникали во время 1-го цикла терапии вскоре после окончания инфузии инотузумаба озогамицина и разрешались спонтанно или с использованием медикаментозной помощи.
До введения инотузумаба озогамицина рекомендуется проведение премедикации ГКС, жаропонижающими и антигистаминными ЛС.
Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов во время инфузии и по меньшей мере в течение 1 ч после ее окончания на предмет потенциального возникновения инфузионных реакций, которые могут сопровождаться такими симптомами, как гипотензия, приливы крови, сыпь или нарушение дыхания. При возникновении инфузионной реакции следует прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. В зависимости от тяжести инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о прекращении инфузии или введении ГКС либо антигистаминных ЛС. При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях лечение инотузумабом озогамицином должно быть полностью прекращено.
СЛО.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) СЛО, который может угрожать жизни или закончиться летальным исходом, был зарегистрирован у 4 из 164 (2%) пациентов ( см «Побочные действия»). СЛО 3-4-й степени тяжести был зарегистрирован у 3 из 164 (2%) пациентов. СЛО возникал вскоре после окончания инфузии инотузумаба озогамицина и разрешался после соответствующей терапии.
Следует наблюдать за состоянием пациента на предмет развития признаков и симптомов СЛО и лечить их согласно стандартной медицинской практике.
Удлинение интервала QT.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) удлинение интервала QTcF 60 мс относительно исходного значения было зарегистрировано у 4 из 162 (3%) пациентов. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано значение интервала QTcF >500 мс. Удлинение интервала QT 2-й степени тяжести было зарегистрировано у 2 из 164 (1%) пациентов. Удлинение интервала QT ≥3-й степени тяжести или развитие веретенообразной желудочковой пароксизмальной тахикардии не было зарегистрировано ни у одного из пациентов.
Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают ЛС, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями ( см «Взаимодействие»). До начала и в ходе лечения пациентам следует выполнять электрокардиографию и определять уровень электролитов в крови.
Увеличение активности амилазы и липазы.
У пациентов, получающих инотузумаб озогамицин, было зарегистрировано увеличение активности амилазы и липазы ( см «Побочные действия»).
Рекомендуется осуществлять мониторинг увеличения активности амилазы и липазы у пациентов. Следует оценивать возможность развития заболеваний печени и желчевыводящих путей и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Иммунизация.
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после проведения терапии инотузумабом озогамицином не изучена. Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами по крайней мере за 2 нед до начала, во время лечения и до восстановления уровня В лимфоцитов после последнего цикла лечения инотузумабом озогамицином.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Инотузумаб озогамицин может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов может возникать повышенная утомляемость во время лечения инотузумабом озогамицином ( см «Побочные действия»). В связи с этим при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами пациентам следует соблюдать осторожность.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 887339₽ Биспонса (3 фирмы)