|
|
Другие названия и синонимы
Tedizolid.Фармакологическая группа
Латинское название
Tedizolidum ( Tedizolidi).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Антибактериальное.
Характеристика вещества
Тедизолида фосфат - твердое вещество от белого до желтого цвета; молекулярная масса 450,32.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Тедизолид (активный метаболит тедизолида фосфата) представляет собой антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов. В исследованиях in vitro >in vitro показано бактериостатическое действие тедизолида против таких видов микроорганизмов, как Enterococcus spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50S бактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрестная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной.
Механизм резистентности.
Организмы, устойчивые к оксазолидинонам за счет мутаций генов хромосом, кодирующих 23S рибосомную РНК или рибосомальные белки (L3 и L4), обычно имеют перекрестную резистентность к тедизолиду. Известно также, что появление гена хлорамфеникол-флорфениколовой резистентности (cfr-ген) формирует резистентность стафиллококков и энтерококков к оксазолидинонам, фениколам, линкозамидам, плевромутилинам, стрептограмину А, 16-членным макролидам. У ограниченного количества протестированных штаммов Staphylococcus aureus наличие cfr-гена не приводило к резистентности к тедизолиду в отсутствие хромосомных мутаций. Это связано с наличием гидроксильной группы в молекуле тедизолида на позиции С5.
Спонтанные мутации, обусловливающие сниженную чувствительность к тедизолиду, возникают in vitro >in vitro с частотой приблизительно 10−10.
Спектр антибактериальной активности.
Ниже перечислены патогенные микроорганизмы, чувствительные к тедизолиду in vitro >in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность тедизолида.
Аэробные и факультативные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные (MRSA) и метициллинчувствительные (MSSA) штаммы); Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки); Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки); группа Streptococcus anginosus, включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus; Enterоcoccus faecalis.
Клиническая эффективность тедизолида в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro >in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к тедизолиду в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.
Аэробные и факультативно анаэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы); Staphylococcus haemolyticus; Staphylococcus lugdunensis; Enterococcus faecium.
Тедизолид, как правило, неактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов.
Граница чувствительности.
В соответствии с определением EUCAST (Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам) минимальная ингибирующая концентрация (МИК) тедизолида для чувствительных штаммов составляет ≤0,5 мг/мл (Staphylococcus spp. и бета-гемолитические стрептококки (группы A, в, с, G) и ≤0,25 мг/мл (Streptococcus anginosus); при значениях МИК >0,5 и >0,25 мг/мл соответственно перечисленные штаммы бактерий являются резистентными.
Связь фармакокинетики и фармакодинамики.
На модели инфекции у животных было показано, что отношение значения AUC к МИК коррелирует с активностью тедизолида.
Механизм действия.
Тедизолид (активный метаболит тедизолида фосфата) представляет собой антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов. В исследованиях in vitro >in vitro показано бактериостатическое действие тедизолида против таких видов микроорганизмов, как Enterococcus spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50S бактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрестная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной.
Механизм резистентности.
Организмы, устойчивые к оксазолидинонам за счет мутаций генов хромосом, кодирующих 23S рибосомную РНК или рибосомальные белки (L3 и L4), обычно имеют перекрестную резистентность к тедизолиду. Известно также, что появление гена хлорамфеникол-флорфениколовой резистентности (cfr-ген) формирует резистентность стафиллококков и энтерококков к оксазолидинонам, фениколам, линкозамидам, плевромутилинам, стрептограмину А, 16-членным макролидам. У ограниченного количества протестированных штаммов Staphylococcus aureus наличие cfr-гена не приводило к резистентности к тедизолиду в отсутствие хромосомных мутаций. Это связано с наличием гидроксильной группы в молекуле тедизолида на позиции С5.
Спонтанные мутации, обусловливающие сниженную чувствительность к тедизолиду, возникают in vitro >in vitro с частотой приблизительно 10−10.
Спектр антибактериальной активности.
Ниже перечислены патогенные микроорганизмы, чувствительные к тедизолиду in vitro >in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность тедизолида.
Аэробные и факультативные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные (MRSA) и метициллинчувствительные (MSSA) штаммы); Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки); Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки); группа Streptococcus anginosus, включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus; Enterоcoccus faecalis.
Клиническая эффективность тедизолида в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro >in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к тедизолиду в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.
Аэробные и факультативно анаэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы); Staphylococcus haemolyticus; Staphylococcus lugdunensis; Enterococcus faecium.
Тедизолид, как правило, неактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов.
Граница чувствительности.
В соответствии с определением EUCAST (Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам) минимальная ингибирующая концентрация (МИК) тедизолида для чувствительных штаммов составляет ≤0,5 мг/мл (Staphylococcus spp. и бета-гемолитические стрептококки (группы A, в, с, G) и ≤0,25 мг/мл (Streptococcus anginosus); при значениях МИК >0,5 и >0,25 мг/мл соответственно перечисленные штаммы бактерий являются резистентными.
Связь фармакокинетики и фармакодинамики.
На модели инфекции у животных было показано, что отношение значения AUC к МИК коррелирует с активностью тедизолида.
Фармакокинетика
Тедизолида фосфат является исходным веществом, которое при помощи фосфатаз после в/в введения или приема внутрь преобразуется в тедизолид, микробиологически активное вещество. Далее рассматривается только фармакокинетический профиль тедизолида, поскольку после в/в или перорального применения системное воздействие тедизолида фосфата ничтожно мало. После многократного в/в или перорального применения один раз в сутки ssCss достигаются приблизительно в течение 3 дней при накоплении примерно 30% тедизолида (T1/2 тедизолида примерно 12 ч).
Фармакокинетические параметры тедизолида1 после в/в применения 200 мг тедизолида фосфата один раз в сутки при однократном применении и в равновесном состоянии составляют:
Cmax (мкг/мл) - 2,3 (0,6) и 3 (0,7); Тmax (ч)2 - 1,1 (0,9-1,5) и 1,2 (0,9-1,5); AUC3 (мкг·ч/мл) - 26,6 (5,2) и 29,2 (6,2); системный клиренс (CL) или кажущийся клиренс (CL/F) (л/ч) - 6,4 (1,2) и 5,9 (1,4).
Фармакокинетические параметры тедизолида1 после перорального применения 200 мг тедизолида фосфата один раз в сутки при однократном приеме и в равновесном состоянии составляют:
Cmax (мкг/мл) - 2 (0,7) и 2,2 (0,7); Тmax (ч)2 - 2,5 (1-8) и 3,5 (1-6); AUC3 (мкг·ч/мл) - 23,8 (6,8) и 25,6 (8,4); сL или сL/F (л/ч) - 6,9 (1,7) и 8,4 (2,1).
1 Значение параметра и стандартное отклонение.
2 Медиана (диапазон).
3 AUC представляет собой AUC0-∞ для однократного применения и AUC0-24 для многократного применения.
Всасывание. maxCmax тедизолида в плазме крови достигается в конце первого часа в/в инфузии тедизолида фосфата.
После приема тедизолида фосфата внутрь натощак maxCmax в плазме крови достигается примерно в течение 3 абсолютная биодоступность составляет примерно 91%.
Тедизолида фосфат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, может применяться независимо от приема пищи, поскольку общее системное воздействие (AUC0-∞) не меняется в условиях голода или сытости (пища с высоким содержанием жира, калорий).
Распределение. Связь с белками крови составляет приблизительно от 70 до 90%.
Средний ssVss тедизолида у здорового взрослого человека после однократного в/в введения 200 мг тедизолида фосфата варьировал от 67 до 80 л (приблизительно вдвое больше общего количества воды в организме).
Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного тедизолида в плазме крови.
Метаболизм. Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество, тедизолид, с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживаются другие значимые циркулирующие метаболиты, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95% от общей AUC радиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода 14С.
Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, что указывало на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома сYP450. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида.
Выведение. После однократного перорального применения тедизолида фосфата натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводилось через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Бóльшая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 Менее 3% введенной дозы тедизолида фосфата выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида.
Особые группы пациентов.
Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют клинически значимые демографические или клинические факторы (включающие возраст, пол, расу, этническую принадлежность, массу тела, ИМТ и оценку функции почек или печени), которые влияют на фармакокинетику тедизолида.
Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь 200 мг тедизолида не наблюдалось клинически значимых изменений средних величин maxCmax и AUC0-∞ для тедизолида у пациентов с умеренной (n=8) или тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек. После однократного в/в введения 200 мг тедизолида 8 пациентам с тяжелой почечной недостаточностью при расчетной СКФ (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2 maxCmax существенно не изменялась, a AUC0-∞ снижалась менее чем на 10% в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. Гемодиализ не приводит к значимому удалению тедизолида из системного кровотока, как было оценено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (при рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2). У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекция дозы не требуется.
Пожилой возраст. Фармакокинетика тедизолида оценивалась в клиническом исследовании фазы I, проводимом у здоровых пожилых добровольцев (в возрасте 65 лет и старше, при этом по меньшей мере 5 добровольцев были в возрасте 75 лет; n=14) в сравнении с более молодыми здоровыми добровольцами из группы контроля (от 25 до 45 лет; n=14) после однократного приема внутрь тедизолида 200 мг. Не отмечалось клинически значимых различий maxCmax и AUC0-∞ для тедизолида у пожилых участников исследования в сравнении с более молодыми из группы контроля. У пожилых пациентов коррекция дозы тедизолида не требуется.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику тедизолида оценивалось в клинических исследованиях с участием здоровых мужчин и женщин, а также в популяционном фармакокинетическом анализе. Фармакокинетика тедизолида была схожей у мужчин и женщин. Не требуется коррекция дозы тедизолида в зависимости от пола.
Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлена.
Поскольку доступные данные о применении тедизолида фосфата у детей отсутствуют, препарат противопоказан пациентам до 18 лет ( см «Противопоказания»).
Фармакокинетические параметры тедизолида1 после в/в применения 200 мг тедизолида фосфата один раз в сутки при однократном применении и в равновесном состоянии составляют:
Cmax (мкг/мл) - 2,3 (0,6) и 3 (0,7); Тmax (ч)2 - 1,1 (0,9-1,5) и 1,2 (0,9-1,5); AUC3 (мкг·ч/мл) - 26,6 (5,2) и 29,2 (6,2); системный клиренс (CL) или кажущийся клиренс (CL/F) (л/ч) - 6,4 (1,2) и 5,9 (1,4).
Фармакокинетические параметры тедизолида1 после перорального применения 200 мг тедизолида фосфата один раз в сутки при однократном приеме и в равновесном состоянии составляют:
Cmax (мкг/мл) - 2 (0,7) и 2,2 (0,7); Тmax (ч)2 - 2,5 (1-8) и 3,5 (1-6); AUC3 (мкг·ч/мл) - 23,8 (6,8) и 25,6 (8,4); сL или сL/F (л/ч) - 6,9 (1,7) и 8,4 (2,1).
1 Значение параметра и стандартное отклонение.
2 Медиана (диапазон).
3 AUC представляет собой AUC0-∞ для однократного применения и AUC0-24 для многократного применения.
Всасывание. maxCmax тедизолида в плазме крови достигается в конце первого часа в/в инфузии тедизолида фосфата.
После приема тедизолида фосфата внутрь натощак maxCmax в плазме крови достигается примерно в течение 3 абсолютная биодоступность составляет примерно 91%.
Тедизолида фосфат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, может применяться независимо от приема пищи, поскольку общее системное воздействие (AUC0-∞) не меняется в условиях голода или сытости (пища с высоким содержанием жира, калорий).
Распределение. Связь с белками крови составляет приблизительно от 70 до 90%.
Средний ssVss тедизолида у здорового взрослого человека после однократного в/в введения 200 мг тедизолида фосфата варьировал от 67 до 80 л (приблизительно вдвое больше общего количества воды в организме).
Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного тедизолида в плазме крови.
Метаболизм. Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество, тедизолид, с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживаются другие значимые циркулирующие метаболиты, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95% от общей AUC радиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода 14С.
Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, что указывало на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома сYP450. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида.
Выведение. После однократного перорального применения тедизолида фосфата натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводилось через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Бóльшая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 Менее 3% введенной дозы тедизолида фосфата выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида.
Особые группы пациентов.
Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют клинически значимые демографические или клинические факторы (включающие возраст, пол, расу, этническую принадлежность, массу тела, ИМТ и оценку функции почек или печени), которые влияют на фармакокинетику тедизолида.
Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь 200 мг тедизолида не наблюдалось клинически значимых изменений средних величин maxCmax и AUC0-∞ для тедизолида у пациентов с умеренной (n=8) или тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек. После однократного в/в введения 200 мг тедизолида 8 пациентам с тяжелой почечной недостаточностью при расчетной СКФ (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2 maxCmax существенно не изменялась, a AUC0-∞ снижалась менее чем на 10% в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. Гемодиализ не приводит к значимому удалению тедизолида из системного кровотока, как было оценено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (при рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2). У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекция дозы не требуется.
Пожилой возраст. Фармакокинетика тедизолида оценивалась в клиническом исследовании фазы I, проводимом у здоровых пожилых добровольцев (в возрасте 65 лет и старше, при этом по меньшей мере 5 добровольцев были в возрасте 75 лет; n=14) в сравнении с более молодыми здоровыми добровольцами из группы контроля (от 25 до 45 лет; n=14) после однократного приема внутрь тедизолида 200 мг. Не отмечалось клинически значимых различий maxCmax и AUC0-∞ для тедизолида у пожилых участников исследования в сравнении с более молодыми из группы контроля. У пожилых пациентов коррекция дозы тедизолида не требуется.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику тедизолида оценивалось в клинических исследованиях с участием здоровых мужчин и женщин, а также в популяционном фармакокинетическом анализе. Фармакокинетика тедизолида была схожей у мужчин и женщин. Не требуется коррекция дозы тедизолида в зависимости от пола.
Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлена.
Поскольку доступные данные о применении тедизолида фосфата у детей отсутствуют, препарат противопоказан пациентам до 18 лет ( см «Противопоказания»).
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к тедизолиду; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной возрастной группы не установлены).
Ограничения к использованию
Повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. с. Данные о применении тедизолида фосфата у беременных женщин отсутствуют. Исследования на моделях крыс и мышей показали влияние на развитие плода. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение тедизолида фосфата во время беременности.
Нет данных о применении тедизолида фосфата в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется в грудное молоко крыс. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержании от приема препарата должно приниматься с учетом оценки соотношения риск-польза.
Фертильность. Действие тедизолида фосфата на фертильность человека не изучено. Исследования тедизолида фосфата на животных не выявили негативное воздействие на фертильность.
Нет данных о применении тедизолида фосфата в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется в грудное молоко крыс. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержании от приема препарата должно приниматься с учетом оценки соотношения риск-польза.
Фертильность. Действие тедизолида фосфата на фертильность человека не изучено. Исследования тедизолида фосфата на животных не выявили негативное воздействие на фертильность.
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными реакциями. развившимися у пациентов. получавших тедизолида фосфат при ступенчатой терапии (в/в введение с последующим приемом внутрь) в объединенном анализе данных клинических исследований III фазы были тошнота. головная боль. диарея. рвота.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10 или ≥10%); часто (≥1/100 и <1/10 или ≥1% и <10%); нечасто (≥1/1000 и <1/100 или ≥0,1% и <1%); редко (≥1/10000 и <1/1000 или ≥0,01% и <0,1%); очень редко (<1/10000 или <0,1%). Категории частоты были сформированы на основании данных, полученных в клинических исследованиях.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - вульвовагинальная грибковая инфекция. грибковые инфекции. вульвовагинальный кандидоз. абсцесс. колит (вызванный сlostridium difficile). дерматофитоз. кандидоз слизистой оболочки полости рта. инфекции дыхательных путей.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - лимфаденопатия.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.
Нарушения психики. Нечасто - бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль. головокружение. нечасто - сонливость. нарушение вкуса (дисгевзия). тремор. парестезия. гипестезия.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нечеткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.
Со стороны сердца. Нечасто - брадикардия.
Со стороны сосудов. Нечасто - гиперемия, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в легких.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота. диарея. рвота. нечасто - боль в животе. запор. дискомфорт в животе. сухость слизистой оболочки полости рта. диспепсия. боли в верхней части живота. метеоризм. ГЭРБ. гематохезия. позывы к рвоте.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - генерализованный зуд. нечасто - гипергидроз. зуд. сыпь. крапивница. алопеция. эритематозная сыпь. генерализованная сыпь. акне. зуд аллергического генеза. макулопапулезная сыпь. папулезная сыпь. зудящая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - изменение запаха мочи.
Со стороны половых органов и молочных желез. Нечасто - вульвовагинальный зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - общее недомогание. нечасто - озноб. боль в месте введения. флебит в месте введения. раздражительность. лихорадка. реакция на инфузию. периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - уменьшение силы сжатия кисти, повышение активности трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10 или ≥10%); часто (≥1/100 и <1/10 или ≥1% и <10%); нечасто (≥1/1000 и <1/100 или ≥0,1% и <1%); редко (≥1/10000 и <1/1000 или ≥0,01% и <0,1%); очень редко (<1/10000 или <0,1%). Категории частоты были сформированы на основании данных, полученных в клинических исследованиях.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - вульвовагинальная грибковая инфекция. грибковые инфекции. вульвовагинальный кандидоз. абсцесс. колит (вызванный сlostridium difficile). дерматофитоз. кандидоз слизистой оболочки полости рта. инфекции дыхательных путей.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - лимфаденопатия.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.
Нарушения психики. Нечасто - бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль. головокружение. нечасто - сонливость. нарушение вкуса (дисгевзия). тремор. парестезия. гипестезия.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нечеткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.
Со стороны сердца. Нечасто - брадикардия.
Со стороны сосудов. Нечасто - гиперемия, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в легких.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота. диарея. рвота. нечасто - боль в животе. запор. дискомфорт в животе. сухость слизистой оболочки полости рта. диспепсия. боли в верхней части живота. метеоризм. ГЭРБ. гематохезия. позывы к рвоте.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - генерализованный зуд. нечасто - гипергидроз. зуд. сыпь. крапивница. алопеция. эритематозная сыпь. генерализованная сыпь. акне. зуд аллергического генеза. макулопапулезная сыпь. папулезная сыпь. зудящая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - изменение запаха мочи.
Со стороны половых органов и молочных желез. Нечасто - вульвовагинальный зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - общее недомогание. нечасто - озноб. боль в месте введения. флебит в месте введения. раздражительность. лихорадка. реакция на инфузию. периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - уменьшение силы сжатия кисти, повышение активности трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов.
Взаимодействие
Взаимодействие с другими противомикробными препаратами.
В исследованиях in vitro >in vitro не выявлено ни одного из видов взаимодействия (синергизм или антагонизм) комбинации тедизолида со следующими противомикробными препаратами: амфотерицин В, азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистин, даптомицин, гентамицин, имипенем, кетоконазол, миноциклин, пиперациллин, рифампицин, тербинафин, триметоприм/сульфаметоксазол, ванкомицин.
Фармакокинетические взаимодействия.
Ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты. По результатам исследования in vitro >in vitro, присутствует риск ферментативной индукции, вызываемой тедизолида фосфатом, что может привести к снижению эффективности принимаемых совместно ЛС с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами сYP3A4 (таких как мидазолам, триазолам, алфентанил, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин и такролимус), сYP2B6 (эфавиренз), сYP2C9 (варфарин) и P-gp (дигоксин). Индукция ферментов, вызываемая тедизолида фосфатом, может также снизить эффективность пероральных гормональных контрацептивов.
Мембранные переносчики. По данным исследований in vitro >in vitro, тедизолида фосфат может ингибировать переносчики органических анионов (ОАТР1В1). Обоснованность этих данных in vivo >in vivo не доказана. Ингибирование ОАТР1В1 может привести к усилению воздействия ЛС, таких как статины (аторвастатин, флувастатин, питавастатин и ловастатин), репаглинид, бозентан, валсартан, олмесартан и глибенкламид. По возможности следует временно прекратить прием сопутствующих ЛС из данной группы на время лечения тедизолида фосфатом.
Ингибиторы МАО. Тедизолид является обратимым ингибитором МАО in vitro. Взаимодействие с ингибиторами МАО не могло быть оценено в клинических исследованиях II и III фазы, поскольку пациенты, принимавшие такие ЛС, не включались в исследования.
Адренергические вещества. Два плацебо-контролируемых перекрестных клинических исследования были проведены для оценки возможности тедизолида фосфата (в дозе 200 мг при приеме внутрь) в равновесном состоянии усиливать прессорный ответ на псевдоэфедрин и тирамин у здоровых лиц. При применении псевдоэфедрина не наблюдалось значимых изменений АД или ЧСС. Медиана дозы тирамина, требуемая для повышения сАД на ≥30 мм от исходного до приема, составляла 325 мг при применении с тедизолида фосфатом в сравнении с 425 мг при применении с плацебо. Об учащенном сердцебиении сообщалось у 21/29 (72,4%) пациентов, получавших тедизолида фосфат, в сравнении с 13/28 (46,4%) получавших плацебо в исследовании с провокацией тирамином.
Серотонинергические вещества. Серотонинергические эффекты при дозах тедизолида фосфата, до 30 раз превышающих эквивалентную дозу для человека, не отличались от контроля на модели у мышей, предсказывавшей серотонинергическую активность. В клинические исследования III фазы пациенты, принимавшие серотонинергические вещества, включая антидепрессанты, такие как СИОЗС, трициклические антидепрессанты и агонисты серотониновых 5-НТ1-рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон, не были включены.
Фармацевтическая несовместимость.
Данные по совместимости тедизолида фосфата с другими растворителями и ЛС для в/в введения ограничены, поэтому не следует добавлять во флаконы (или вводить одновременно) любые другие растворители или ЛС, кроме стерильной воды для инъекций и 0,9% раствора натрия хлорида. Необходимо промывать систему для инфузии в случае последовательного введения с другими ЛС.
Тедизолида фосфат совместим с 0,9% раствором натрия хлорида. Тедизолида фосфат несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например сa2+, Mg2+).
В исследованиях in vitro >in vitro не выявлено ни одного из видов взаимодействия (синергизм или антагонизм) комбинации тедизолида со следующими противомикробными препаратами: амфотерицин В, азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистин, даптомицин, гентамицин, имипенем, кетоконазол, миноциклин, пиперациллин, рифампицин, тербинафин, триметоприм/сульфаметоксазол, ванкомицин.
Фармакокинетические взаимодействия.
Ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты. По результатам исследования in vitro >in vitro, присутствует риск ферментативной индукции, вызываемой тедизолида фосфатом, что может привести к снижению эффективности принимаемых совместно ЛС с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами сYP3A4 (таких как мидазолам, триазолам, алфентанил, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин и такролимус), сYP2B6 (эфавиренз), сYP2C9 (варфарин) и P-gp (дигоксин). Индукция ферментов, вызываемая тедизолида фосфатом, может также снизить эффективность пероральных гормональных контрацептивов.
Мембранные переносчики. По данным исследований in vitro >in vitro, тедизолида фосфат может ингибировать переносчики органических анионов (ОАТР1В1). Обоснованность этих данных in vivo >in vivo не доказана. Ингибирование ОАТР1В1 может привести к усилению воздействия ЛС, таких как статины (аторвастатин, флувастатин, питавастатин и ловастатин), репаглинид, бозентан, валсартан, олмесартан и глибенкламид. По возможности следует временно прекратить прием сопутствующих ЛС из данной группы на время лечения тедизолида фосфатом.
Ингибиторы МАО. Тедизолид является обратимым ингибитором МАО in vitro. Взаимодействие с ингибиторами МАО не могло быть оценено в клинических исследованиях II и III фазы, поскольку пациенты, принимавшие такие ЛС, не включались в исследования.
Адренергические вещества. Два плацебо-контролируемых перекрестных клинических исследования были проведены для оценки возможности тедизолида фосфата (в дозе 200 мг при приеме внутрь) в равновесном состоянии усиливать прессорный ответ на псевдоэфедрин и тирамин у здоровых лиц. При применении псевдоэфедрина не наблюдалось значимых изменений АД или ЧСС. Медиана дозы тирамина, требуемая для повышения сАД на ≥30 мм от исходного до приема, составляла 325 мг при применении с тедизолида фосфатом в сравнении с 425 мг при применении с плацебо. Об учащенном сердцебиении сообщалось у 21/29 (72,4%) пациентов, получавших тедизолида фосфат, в сравнении с 13/28 (46,4%) получавших плацебо в исследовании с провокацией тирамином.
Серотонинергические вещества. Серотонинергические эффекты при дозах тедизолида фосфата, до 30 раз превышающих эквивалентную дозу для человека, не отличались от контроля на модели у мышей, предсказывавшей серотонинергическую активность. В клинические исследования III фазы пациенты, принимавшие серотонинергические вещества, включая антидепрессанты, такие как СИОЗС, трициклические антидепрессанты и агонисты серотониновых 5-НТ1-рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон, не были включены.
Фармацевтическая несовместимость.
Данные по совместимости тедизолида фосфата с другими растворителями и ЛС для в/в введения ограничены, поэтому не следует добавлять во флаконы (или вводить одновременно) любые другие растворители или ЛС, кроме стерильной воды для инъекций и 0,9% раствора натрия хлорида. Необходимо промывать систему для инфузии в случае последовательного введения с другими ЛС.
Тедизолида фосфат совместим с 0,9% раствором натрия хлорида. Тедизолида фосфат несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например сa2+, Mg2+).
Передозировка
|
|
Лечение. В случае передозировки следует прекратить прием и начать проведение общей поддерживающей терапии.
Гемодиализ не приводит к значимому выведению тедизолида из системного кровотока.
Способ применения и дозы
В/в инфузионно, внутрь: 200 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней. При переходе с в/в на пероральное применение коррекция дозы не требуется.
Меры предосторожности применения
Пациенты с нейтропенией. Нет достаточных данных для адекватной оценки безопасности и эффективности тедизолида у пациентов с нейтропенией (число нейтрофилов <1000 клеток/мм3). В модели инфекции у животных антибактериальная активность тедизолида фосфата была снижена при отсутствии гранулоцитов. Следует рассмотреть альтернативный метод лечения пациентов с нейтропенией и осложненной инфекцией кожи и мягких тканей.
Митохондриальная дисфункция. Тедизолид ингибирует синтез митохондриальных белков. В результате данного процесса могут появиться нежелательные явления, такие как лактоацидоз, анемия и нейропатия (зрительного нерва и периферическая).
Подобные случаи наблюдались у другого ЛС класса оксазолидинонов при применении в течение более продолжительного срока по сравнению с рекомендованным для тедизолида фосфата.
Миелосупрессия. Во время лечения тедизолида фосфатом у нескольких пациентов наблюдалось пониженное содержание тромбоцитов, Hb и нейтрофилов. При отмене тедизолида фосфата нарушенные гематологические параметры возвращались к исходному (до лечения) уровню. Миелосупрессия (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) наблюдалась у пациентов, проходивших терапию другим ЛС класса оксазолидинонов, и риск данных явлений зависел от продолжительности лечения.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. Периферическая нейропатия, также как и нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессирует до потери зрения, что было зафиксировано у пациентов, проходящих терапию другим ЛС класса оксазолидинонов с продолжительностью лечения, превышающей рекомендуемую для тедизолида фосфата. Нейропатия (периферическая и зрительного нерва) не была зафиксирована у пациентов, проходящих терапию тедизолида фосфатом в течение рекомендуемого 6-дневного периода лечения. Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения/нечеткость зрения, изменение цветового восприятия, дефект полей зрения. В таких случаях рекомендована немедленная оценка состояния и при необходимости - обращение к офтальмологу.
Лактоацидоз. Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении другого ЛС класса оксазолидинонов. О случаях лактоацидоза у пациентов, проходящих лечение тедизолида фосфатом в течение рекомендуемого 6-дневного периода, не сообщалось.
Электрофизиология сердца. В рандомизированном перекрестном клиническом исследовании с положительным контролем и контролем плацебо с детальным изучением интервала QTc 48 пациентов получали тедизолида фосфат однократно внутрь в терапевтической дозе 200 мг, тедизолида фосфат в сверхтерапевтической дозе 1200 мг, плацебо и положительный контроль; не было выявлено существенное влияние тедизолида на ЧСС, морфологию ЭКГ, PR, QRS или интервал QT. Следовательно, тедизолид не влияет на сердечную реполяризацию.
Диарея, ассоциированная с сlostridium difficile. О диарее, ассоциированной с сlostridium difficile, сообщалось почти для всех системных антибактериальных препаратов, включая тедизолида фосфат, при этом ее тяжесть варьировала от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными препаратами может нарушить нормальную микрофлору толстой кишки и, таким образом, спровоцировать избыточный рост сlostridium difficile.
У всех пациентов в случае развития диареи после применения антибиотиков следует рассмотреть вероятность диареи, ассоциированной с сlostridium difficile. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось о развитии диареи через 2 и более мес после применения антибактериальных ЛС.
При подозрении или подтверждении диареи, ассоциированной с сlostridium difficile, необходимо отменить, если возможно, прием тедизолида фосфата и других антибактериальных препаратов, не направленных против сlostridium difficile. В этом случае немедленно должна быть назначена соответствующая терапия. ЛС, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.
Развитие резистентности. Применение тедизолида фосфата в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или его применение в профилактических целях с малой вероятностью принесет пользу пациенту и при этом увеличит риск развития устойчивых бактерий.
Особенности контрацепции у женщин с детородным потенциалом. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные средства контрацепции при приеме тедизолида фосфата. В настоящее время неизвестно, может ли тедизолида фосфат понижать эффективность гормональных контрацептивов, следовательно, женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции.
Ограниченность клинических данных. Безопасность и эффективность тедизолида фосфата при продолжительности приема более 6 дней не установлена.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей ограничивались только целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией. Другие виды инфекций кожи не были изучены.
Имеется ограниченный опыт применения тедизолида фосфата в лечении пациентов с сопутствующими осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и вторичной бактериемией. Опыт в лечении пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей с острым сепсисом или септическим шоком отсутствует. Контролируемые клинические исследования не включают пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов <1000 клеток/мм3) или пациентов со значимо ослабленным иммунитетом.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекция дозы не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность тедизолида фосфата у детей до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов коррекция дозы тедизолида не требуется. Клинические исследования с применением тедизолида фосфата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 75 лет и старше для определения того, отличается ли их ответ на лечение от ответа более молодых пациентов. В целом не наблюдалось различий в фармакокинетике между пожилыми и более молодыми пациентами ( см «Фармакокинетика»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Тедизолида фосфат может вызывать головокружение, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому может оказывать влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами.
Митохондриальная дисфункция. Тедизолид ингибирует синтез митохондриальных белков. В результате данного процесса могут появиться нежелательные явления, такие как лактоацидоз, анемия и нейропатия (зрительного нерва и периферическая).
Подобные случаи наблюдались у другого ЛС класса оксазолидинонов при применении в течение более продолжительного срока по сравнению с рекомендованным для тедизолида фосфата.
Миелосупрессия. Во время лечения тедизолида фосфатом у нескольких пациентов наблюдалось пониженное содержание тромбоцитов, Hb и нейтрофилов. При отмене тедизолида фосфата нарушенные гематологические параметры возвращались к исходному (до лечения) уровню. Миелосупрессия (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) наблюдалась у пациентов, проходивших терапию другим ЛС класса оксазолидинонов, и риск данных явлений зависел от продолжительности лечения.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. Периферическая нейропатия, также как и нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессирует до потери зрения, что было зафиксировано у пациентов, проходящих терапию другим ЛС класса оксазолидинонов с продолжительностью лечения, превышающей рекомендуемую для тедизолида фосфата. Нейропатия (периферическая и зрительного нерва) не была зафиксирована у пациентов, проходящих терапию тедизолида фосфатом в течение рекомендуемого 6-дневного периода лечения. Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения/нечеткость зрения, изменение цветового восприятия, дефект полей зрения. В таких случаях рекомендована немедленная оценка состояния и при необходимости - обращение к офтальмологу.
Лактоацидоз. Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении другого ЛС класса оксазолидинонов. О случаях лактоацидоза у пациентов, проходящих лечение тедизолида фосфатом в течение рекомендуемого 6-дневного периода, не сообщалось.
Электрофизиология сердца. В рандомизированном перекрестном клиническом исследовании с положительным контролем и контролем плацебо с детальным изучением интервала QTc 48 пациентов получали тедизолида фосфат однократно внутрь в терапевтической дозе 200 мг, тедизолида фосфат в сверхтерапевтической дозе 1200 мг, плацебо и положительный контроль; не было выявлено существенное влияние тедизолида на ЧСС, морфологию ЭКГ, PR, QRS или интервал QT. Следовательно, тедизолид не влияет на сердечную реполяризацию.
Диарея, ассоциированная с сlostridium difficile. О диарее, ассоциированной с сlostridium difficile, сообщалось почти для всех системных антибактериальных препаратов, включая тедизолида фосфат, при этом ее тяжесть варьировала от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными препаратами может нарушить нормальную микрофлору толстой кишки и, таким образом, спровоцировать избыточный рост сlostridium difficile.
У всех пациентов в случае развития диареи после применения антибиотиков следует рассмотреть вероятность диареи, ассоциированной с сlostridium difficile. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось о развитии диареи через 2 и более мес после применения антибактериальных ЛС.
При подозрении или подтверждении диареи, ассоциированной с сlostridium difficile, необходимо отменить, если возможно, прием тедизолида фосфата и других антибактериальных препаратов, не направленных против сlostridium difficile. В этом случае немедленно должна быть назначена соответствующая терапия. ЛС, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.
Развитие резистентности. Применение тедизолида фосфата в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или его применение в профилактических целях с малой вероятностью принесет пользу пациенту и при этом увеличит риск развития устойчивых бактерий.
Особенности контрацепции у женщин с детородным потенциалом. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные средства контрацепции при приеме тедизолида фосфата. В настоящее время неизвестно, может ли тедизолида фосфат понижать эффективность гормональных контрацептивов, следовательно, женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции.
Ограниченность клинических данных. Безопасность и эффективность тедизолида фосфата при продолжительности приема более 6 дней не установлена.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей ограничивались только целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией. Другие виды инфекций кожи не были изучены.
Имеется ограниченный опыт применения тедизолида фосфата в лечении пациентов с сопутствующими осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и вторичной бактериемией. Опыт в лечении пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей с острым сепсисом или септическим шоком отсутствует. Контролируемые клинические исследования не включают пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов <1000 клеток/мм3) или пациентов со значимо ослабленным иммунитетом.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекция дозы не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность тедизолида фосфата у детей до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов коррекция дозы тедизолида не требуется. Клинические исследования с применением тедизолида фосфата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 75 лет и старше для определения того, отличается ли их ответ на лечение от ответа более молодых пациентов. В целом не наблюдалось различий в фармакокинетике между пожилыми и более молодыми пациентами ( см «Фармакокинетика»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Тедизолида фосфат может вызывать головокружение, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому может оказывать влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 32140₽ Сивекстро (4 фирмы)