Алискирен

 Категория действия на плод по FDA. D.[[f.
 Селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью. Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин I, который с помощью АПФ преобразуется в активный ангиотензин II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, стимулируя высвобождение катехоламинов, усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию Na+, что, приводит к повышению АД. Длительное повышение ангиотензина II стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. Ангиотензин II уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС, подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению ренина в плазме крови. Алискирен ингибирует РААС на стадии лимитирующей скорость реакции, в отличие от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, блокирующих систему на более поздних этапах. Т.о. алискирен снижает активность ренина в плазме в отличие от АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина. Алискирен нейтрализует подавление отрицательной обратной связи, в результате чего снижается активность ренина (на 50-80% у больных с артериальной гипертензией), а также концентрация ангиотензина I и ангиотензина II. При приеме в дозе 150 мг и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое снижение систолического и диастолического АД в течение 24 Устойчивый гипотензивный клинический эффект (снижение АД на 85-90% от максимального) достигается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Гипотензивный эффект сохраняется в ходе длительного (до 1 года) применения. При приеме 300 мг/сут соотношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%. После прекращения лечения АД возвращается к исходному значению в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина. При комбинации алискирена с рамиприлом частота развития «сухого» кашля была достоверно ниже по сравнению с мототерапией рамиприлом (1,8% и 4,7% соответственно). При комбинации алискирена с амлодипином (10 мг) достоверно снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4% соответственно). Монотерапия при сахарном диабете позволяет достичь эффективного и безопасного снижения АД. при комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности. У пациентов с артериальной гипертензией. ожирением и недостаточным контролем АД на фоне терапии гидрохлоротиазидом. дополнительное применение алискирена обеспечивает снижение АД. сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.[[k.
 Биодоступность - 2,6%, TСmax - 1-3 сmax и AUC линейно зависимы от дозы в диапазоне 75-600 мг; прием с пищей снижает сmax и AUC. У больных с ХПН сmax и AUC увеличиваются в 0,8-2 раза. TCss при приеме 1 раз в сутки - 5-7 дней и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза. Связь с белками - 47-51%. Объем распределения (после в/в введения) - 135 л. Mетаболизируется с участием изофермента сYP3A4 (1,4%). Плазменный клиренс (после в/в введения) - 9 л/ T1/2 - 40 ч (34-41 ч). Выводится кишечником - 91% (в неизмененном виде), почками - 0,6%.[[p.
 Артериальная гипертензия.[[r.
 Гиперчувствительность. ангионевротический отек в анамнезе при применении алискирена. тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга). тяжелая ХПН (креатинин более 150 мкмоль/л - для женщин. более 177 мкмоль/л - для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). нефротический синдром. реноваскулярная гипертензия. гемодиализ. одновременный прием циклоспорина. беременность. период лактации. детский возраст (до 18 лет).[[m.
 Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий. стеноз артерии единственной почки. сахарный диабет. снижение ОЦК. гипонатриемия. гиперкалиемия. состояние после трансплантации почки.[[i.
 Внутрь, независимо от приема пищи, начальная и поддерживающая доза - 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают до 300 мг 1 раз в сутки.[[e.
 Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000).
 Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.
 Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь.
 Лабораторные показатели: снижение Hb и гематокрита на 0,05 ммоль/л и 0,16% соответственно; гиперкалиемия (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо).
 Прочие: сухой кашель (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо), ангионевротический отек.
 При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с гипотензивными ЛС, чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и 1% случаев соответственно.[[a.
 Симптомы: выраженное снижение АД.
 Лечение: симптоматическая терапия.[[v.
 Валсартан и метформин снижают сmax и AUC алискирена на 28%; амлодипин, циметидин повышают сmax и AUC алискирена на 29% и 19% соответственно.
 Поскольку в регуляции абсорбции и распределения алискирена важную роль играет Р-гликопротеин. При совместном применении алискирена с ингибиторами Р-гликопротеина изменяется его фармакокинетика (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно выраженными ингибиторами P-гликопротеина (атенолол, дигоксин, амлодипин, циметидин). При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (80 мг/сут) отмечается повышение AUC и сmax алискирена на 50%. При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина кетоконазолом (200 мг/сут) отмечается повышение AUC и сmax алискирена на 80%. повышение абсорбции кетоконазола в ЖКТ и снижение его выведения с желчью. Изменения плазменных концентраций алискирена при одновременном применении с кетоконазолом и аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций. определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. однако. коррекции дозы алискирена не требуется.
 При применении алискирена (75 мг) с активным ингибитором P-гликопротеина циклоспорином (200 и 600 мг) сmax и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 и 5 раз соответственно, в связи с чем, их одновременный прием не рекомендуется.
 Снижает AUC и сmax фуросемида на 28% и 49% соответственно, что требует коррекции дозы фуросемида в зависимости от клинического эффекта.
 Одновременный прием солей К+. калийсберегающих диуретиков ЛС. повышающих концентрацию К+ в крови. калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводит к гиперкалиемии. в связи с чем требуется осторожность при их одновременном применении с алискиреном.[[o.
 На фоне приема алискирена возможно повышение концентрации К+, креатинина, мочевины крови, характерное для ЛС, влияющих на РААС. Необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.
 При появлении признаков ангионевротического отека (затруднение дыхания. глотания. отек лица. конечностей. губ. языка) прием препарата следует немедленно прекратить.
 В начале лечения алискиреном у пациентов со снижением ОЦК и/или гипонатриемией (в тч на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия.
 У больных сахарным диабетом при применении алискирена в комбинации с ингибитором АПФ повышается частота развития гиперкалиемии (5,5%). [1].
 Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т. М. Медицинский совет, 2009. Т.2, 1 - 568 с. 2 - 560 с.