Фосампренавир

 Категория действия на плод по FDA. с.[[k.
 Всасывание быстрое через эпителий кишечника, предварительно гидролизуясь до ампренавира и органического фосфата. Пища, при приеме в таблетках не влияет на фармакокинетику, при приеме суспензии - уменьшает AUC на 28%, Сmax на 46%. Натощак AUC одинакова для любой ЛФ, Сmax на 14% выше для суспензии. сmax - 4,06-5,72 мкг/мл, TCmax - 0,8-4 сmin - 0,27-0,46 мкг/мл, AUC - 13,8-19,6 мкг х ч/мл. При печеночной недостаточности отмечено 2,5 и 4,5-кратное увеличение AUC у пациентов с умеренным или тяжелым циррозом соответственно. Объем распределения - 6 л/кг. Связь с белками - 90% (в основном с альфа1-кислым гликопротеином, в меньшей степени - с альбумином). Метаболизируется преимущественно в печени с участием фермента сYP3A4. Клиренс ампренавира существенно снижен у больных с циррозом. Т1/2 - 7,7 Выводится через кишечник - 75% (в виде метаболитов), почками (14% в виде метаболитов, 1% - в неизменном виде).[[p.
 ВИЧ в составе комбинированной терапии с антиретровирусными ЛС.[[r.
 Гиперчувствительность. одновременный прием с субстратами цитохрома сYP3A4. с ритонавиром и ЛС. метаболизм которых зависит от сYP2D6 (флекаинид. пропафенон). c рифампицином. эрготамином. дигидроэрготамином. эргоновином. метилэргоновином. цизапридом. ловастатином. симвастатином. пимозидом. мидазоламом. триазоламом. бепридилом. с ЛС. содержащими зверобой. силденафилом. варденафилом. делавирдином. с ритонавиром у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.[[m.
 Гиперчувствительность к сульфонамидам (возможность перекрестной аллергии). одновременный прием с ритонавиром и флутиказоном или ГКС. метаболизирующимися сYP3A4. c аторвастатином. с ритонавиром у пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью.[[i.
 Внутрь, таблетки принимают независимо от приема пищи, суспензию - натощак.
 Пациентам. не получавшим терапию ингибиторами протеазы: по 1400 мг 2 раза в сутки. или 1400 мг 1 раз в сутки в комбинации с ритонавиром 200 мг 1 раз в сутки. или по 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки.
 Пациентам, получавшим ранее терапию ингибиторами протеазы: по 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки.
 Оба режима дозирования применимы в составе комбинированной терапии с антиретровирусными ЛС.
 Для пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью (5-8 по шкале Чайлд-Пьюга) суточная доза - 1200 мг, разделенная на 2 приема. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (9-12 по шкале Чайлд-Пьюга) суточная доза - 900 мг, разделенная на 2 приема. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.[[e.
 Часто (1-10%): со стороны нервной системы: часто - головная боль.
 Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.
 Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия; миозит; рабдомиолиз.
 Со стороны кожных покровов: сыпь (эритематозная или макуло-папулезная, в тч с зудом); синдром Стивенса-Джонсона (менее 1%).
 Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия, развитие или обострение существующего сахарного диабета.
 Прочие: слабость. перераспределение жира (уменьшение подкожной клетчатки на периферии и в области лица. увеличение в области живота. гипертрофия грудных желез. скопление жира в дорсоцервикальной области. во внутренних органах). усиление спонтанных кровотечений у больных гемофилией.
 Лабораторные показатели: повышение активности АЛТ. ACT. КФК. липазы. гипертриглицеридемия. гиперхолестеринемия (менее чем у 2%).[[a.
 Лечение: симптоматическое.[[v.
 Фармакокинетические взаимодействия ампренавира и фосампренавира одинаковы. Отмечается синергизм действия в сочетании с аналогами нуклеозидов (диданозином, зидовудином, абакавиром) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром - аддитивное действие. Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования сYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира. При их одновременном назначении AUC ампренавира увеличивается в 2 раза, а сss - в 4-6 раз.
 Фосампренавир оказывает влияние на фармакокинетику ЛС. метаболизм которых связан с активностью сYP3A4 (конкурентное ингибирование метаболизма и появлению угрожающих жизни состояний): аритмии (с терфенадином. астемизолом. цизапридом и пимозидом). выраженная седация или угнетение дыхательной функции (с триазоламом и мидазоламом). спазм периферических сосудов и ишемия (с эрготамином. дигидроэрготамином. эргоновином и метилэргоновином).
 Рифампицин снижает AUC ампренавира на 82%.
 Эфавиренз до 40% снижает сmax. сmin. AUC ампренавира: эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в день. фосампренавир 1400 мг 1 раз в день и ритонавир 200 мг 1 раз в день снижает AUC ампренавира на 13% и сmin на 36%. повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз в день поддерживает концентрацию ампренавира. эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в день. фосампренавир 700 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день - концентрация ампренавира существенно не изменялась.
 При одновременном применении фосампренавира (1400 мг 2 раза в день) и невирапина (200 мг 2 раза в день). AUC. сmax. сmin ампренавира снижались на 33%. 25% и 35% соответственно. при этом AUC. сmax. сmin невирапина увеличивались на 29%. 25% и 34% соответственно. При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2 раза в день). ритонавира (100 мг 2 раза в день) и невирапина (200 мг 2 раза в день) влияние невирапина на фосампренавир частично компенсируется ритонавиром. что приводит к менее существенному снижению AUC и сmin ампренавира на 11% и 19% соответственно и неизмененной сmax. При этом AUC, сmax, сmin невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно.
 AUC. сmax. сmin делавирдина уменьшались на 61%. 47% и 88% соответственно при одновременном назначении с ампренавиром. при этом AUC. сmax. сmin ампренавира увеличивались до 130%. 40% и 125% соответственно.
 При сочетании с ритонавиром и зидовудином, диданозином, ставудином, ламивудином, абакавиром и тенофовиром нет необходимости в коррекции режима дозирования.
 При взаимодействии с лопинавиром/ритонавиром сmax. AUC и сmin лопинавира повышались соответственно на 30%. 37% и 52% соответственно. в тех случаях. когда комбинация лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 нед) применялась с комбинацией фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 нед). При этом сmax, AUC и сmin ампренавира снижались на 58%, 63% и 65% соответственно. сmax. AUC и сmin лопинавира оставались без изменений по сравнению с теми же значениями после приема комбинации лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 нед) в тех случаях. когда комбинация лопинавир/ритонавир (533 мг/133 мг 2 раза в день в течение 2 нед) назначалась пациентам с фосампренавиром (1400 мг 2 раза в день в течение 2 нед). сmax, AUC и сmin ампренавира снижались соответственно на 13%, 26% и 42% по сравнению с показателями, полученными с комбинацией фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 нед).
 При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и индинавира (800 мг 3 раза в день натощак) в течение 2 нед, значения сmax, AUC и сmin увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. сmax, AUC и сmin индинавира снижались на 22%, 38% и 27% соответственно. При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и саквинавира (800 мг 3 раза в день после еды) в течение 2 нед значения сmax, AUC и сmin ампренавира снижались на 37%, 32% и 14% соответственно. сmax повышался на 21%, а значения AUC и сmin саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.
 При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и нелфинавира (750 мг 3 раза в день после еды) в течение 2 нед значения сmax и сmin ампренавира снижались на 14% и увеличивались на 189% соответственно. сmax, AUC и сmin нелфинавира возрастали на 12%, 15% и 14% соответственно.
 При одновременном назначении с эритромицином, концентрации обоих ЛС могут повышаться.
 Ампренавир повышает концентрацию кетоконазола и предположительно концентрацию итраконазола. Не следует применять более 200 мг в день кетоконазола и итраконазола одновременно с ампренавиром и ритонавиром без предварительной оценки соотношения польза/риск.
 Рифампицин является мощным индуктором сYP3A4. Сочетанное назначение приводит к снижению показателей сmin и AUC ампренавира на 92% и 82% соответственно.
 Сочетанное применение с рифабутином приводит к повышению концентрации рифабутина на 200% (AUC) и увеличению побочных эффектов связанных с рифабутином. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина возможно значительное повышение концентрации рифабутина. поэтому рекомендуется снижение дозы рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с ампренавиром и ритонавиром.
 Одновременное применение с антацидами снижает AUC и сmax ампренавира на 18% и 35% соответственно, повышает сmin на 14%, что не требует коррекции дозы.
 Концентрация ампренавира может снижаться при применении антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидина, циметидина). Прием 300 мг ранитидина со 1400 мг фосампренавира снижает AUC ампренавира на 30% и сmax на 51 %, сmin остается без изменений, что не требует коррекции доз.
 Сочетанное применение фосампренавира 1400 мг 2 раза в сутки и эзомепразола 20 мг в сутки увеличивает AUC эзомепразола на 55%, ТCmax на 1 ч не влияя на сmax, что не требует коррекции доз.
 ЛС с узким терапевтическим диапазоном (амиодарон. хинидин. лидокаин. трициклические антидепрессанты и варфарин) требуют контроля их концентрации в плазме в связи с возможностью развития побочных эффектов при их одновременном применении с фосампренавиром.
 Индукторы микросомальных ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут снижать концентрацию ампренавира в плазме. Повышает концентрацию бензодиазепинов (алпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам).
 Повышает концентрацию и токсичность БМКК (амлодипина. дилтиазема. фелодипина. исрадипина. никардипина. нифедипина. нимодипина. нисолдипина и верапамила). Рекомендуется мониторировать концентрации этих ЛС.
 Дексаметазон может индуцировать сYP3A4 и снижать концентрацию ампренавира в плазме.
 Повышает концентрацию, риск развития побочных эффектов (снижение АД, нарушения зрения, приапизм) силденафила ингибиторов ФДЭ-5.
 В комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) повышает концентрацию флутиказона (200 мкг интраназально), что повышает риск развития системных побочных эффектов (синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников). Сходным образом взаимодействуют все ГКС, метаболизирующиеся изоферментом сYP3A4.
 При одновременном применении фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином (метаболизм связан с сYP3A4) повышается риск развития миопатий, включая рабдомиолиз.
 Аторвастатин метаболизируется посредством сYP3A4 в меньшей степени; рекомендуемая доза не более 20 мг в сутки.
 Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от сYP3A4, поэтому взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует.
 Повышает концентрацию циклоспорина, ранимицина и такролимуса. Рекомендован периодический контроль терапевтических концентраций этих ЛС.
 Поскольку сYP3A4 участвует в метаболизме бепридила. одновременное назначение комбинации фосампренавир + ритонавир + бепридил может привести к повышению концентраций бепридила и повысить риск развития жизнеугрожающей аритмии.
 Снижает концентрацию метадона в плазме - риск развития абстинентного синдрома после отмены опиоидов. Необходим контроль концентрации метадона.
 Концентрация пароксетина может снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется коррекция дозы пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
 Может снижать эффективность гормональных контрацептивов.
 Препараты зверобоя могут снижать концентрацию ампренавира за счет индукции микросомальных ферментов (индуцирующий эффект сохраняется на протяжении 2 нед после их отмены).[[o.
 Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдается в естественных условиях. Перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), редко отмечаются при лечении ампренавиром. Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к ингибиторам протеазы. Развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V, I54L/M, V32I+I47V или 184V (реже). Каждая из 4 генетических моделей может сопровождаться вторичными мутациями. в частности M46I/L. это приводит к образованию вирусных частиц со сниженной чувствительностью к ампренавиру. перекрестной резистентностью к ритонавиру. но чувствительность индинавиру. саквинавиру и нелфинавиру сохраняется. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы 55 % чувствительны к ампренавиру. Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, эти ЛС действуют на разные ферменты ВИЧ. Ампренавир не рекомендуется в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.
 Не известно, предупреждают ли в период лечения антиретровирусные ЛС (включая фосампренавир + ритонавир) передачу ВИЧ через половой контакт или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.
 У пациентов, перенесших гепатит В или С, или с исходно повышенной активностью трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается; необходимо до начала и во время терапии проводить лабораторный контроль.
 У пациентов с почечной недостаточностью не наблюдается повышения концентрации ампренавира в плазме, почечный клиренс не играет существенной роли в его выведении.
 Гемо- или перитонеальный диализ малоэффективны для выведения ампренавира, в виду его высокой степени связывания с белками плазмы.
 У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на фоне антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции. обостряться оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит. генерализованные и/или местные грибковые инфекции. пневмоцистная пневмония). чаще в первые недели или месяцы после начала терапии. При назначении пожилым пациентам учитывают возможность наличия почечной или печеночной недостаточности, заболеваний сердца, а также прием ЛС.
 Учитывая профиль безопасности. побочные реакции. которые могут развиваться на фоне приема фосампренавира в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиях потенциально опасными видами деятельности. требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. [1].
 Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т. М. Медицинский совет, 2009. Т.2, 1 - 568 с. 2 - 560 с.