|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
J01FA10 Азитромицин.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
30 мес.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Rxlist.com, 2020.
Характеристика вещества
Антибиотик группы макролидов.
Азитромицина дигидрат - белый кристаллический порошок. Молекулярная масса 785.
Азитромицина дигидрат - белый кристаллический порошок. Молекулярная масса 785.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Азитромицин связывается с 50S-субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов, подавляет синтез белка. На синтез нуклеиновых кислот не влияет.
Перекрестная резистентность.
Азитромицин проявляет перекрестную резистентность с устойчивыми к эритромицину грамположительными штаммами.
Азитромицин активен как in vitro >in vitro, так и при клинических инфекциях в отношении большинства штаммов следующих бактерий: грамположительные бактерии - Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae; грамотрицательные бактерии - Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; другие бактерии - сhlamydia pneumoniae, сhlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.
Азитромицин демонстрирует in vitro >in vitro минимальные ингибирующие концентрации (МИК) ≤2,0 мкг/мл в отношении большинства (≥90%) штаммов следующих бактерий; однако безопасность и эффективность азитромицина при лечении клинических инфекций, вызываемых этими бактериями, не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях.
Аэробные грамположительные бактерии - Streptococci (Groups с, F, G), Viridans group streptococci, грамотрицательные бактерии - вordetella pertussis; анаэробные бактерии - Peptostreptococcus species, Prevotella bivia; другие бактерии - Ureaplasma urealyticum.
Тестирование чувствительности.
Установить соотношение значений МИК и уровней ЛС в плазме крови сложно, поскольку азитромицин концентрируется в макрофагах и тканях.
Основываясь на моделях инфекции на животных, антибактериальная активность азитромицина, по-видимому, коррелирует с отношением AUC/МИК для определенных патогенов (S. pneumoniae и S. aureus). Основной фармакокинетический/фармакодинамический параметр, больше всего связанный с клиническим и микробиологическим излечением, не был выяснен в клинических испытаниях с азитромицином.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность. Длительные исследования на животных для оценки канцерогенного действия не проводились. Азитромицин не проявлял мутагенности в стандартных лабораторных тестах: тесте на клетках лимфомы мыши, микроядерных тестах на лимфоцитах человека и костном мозге мыши. У крыс, получавших суточные дозы до 10 мг/кг (примерно 0,2 суточной дозы 500 мг для взрослых, в пересчете на площадь поверхности тела), не было обнаружено каких-либо доказательств нарушения фертильности, связанных с азитромицином.
Токсикология и/или фармакология у животных.
Фосфолипидоз (внутриклеточное накопление фосфолипидов) наблюдался в некоторых тканях мышей, крыс и собак, получавших многократные пероральные дозы азитромицина. Это было продемонстрировано во многих системах органов (например, глаза, ганглии дорсальных корешков, печень, желчный пузырь, почки, селезенка и/или поджелудочная железа) у собак и крыс, получавших азитромицин в дозах, которые, в пересчете на площадь поверхности тела, равны или меньше максимальной рекомендованной дозы для взрослого человека. Было показано, что этот эффект обратим после прекращения применения азитромицина. На основании фармакокинетических данных, фосфолипидоз наблюдался у крыс (доза 50 мг/кг/сут) при maxCmax в плазме крови 1,3 мкг/мл (в 1,6 раза превышающей maxCmax 0,821 мкг/мл при дозе 2 г у взрослых). Аналогичные данные были получены у собак (доза 10 мг/кг/сут) при maxCmax в сыворотке крови 1 мкг/мл (в 1,2 раза превышающей наблюдаемую maxCmax 0,821 мкг/мл при дозе для взрослых 2 г).
Фосфолипидоз также наблюдался у новорожденных крыс, получавших в течение 18 дней дозу 30 мг/кг/сут, что меньше детской дозы 60 мг/кг в пересчете на площадь поверхности тела. Это не наблюдалось у новорожденных крыс, получавших в течение 10 дней 40 мг/кг/сут при средней maxCmax в сыворотке крови 1,86 мкг/мл, что примерно в 1,5 раза больше maxCmax 1,27 мкг/мл при педиатрической дозе. Фосфолипидоз наблюдался у новорожденных собак (10 мг/кг/сут) при средней maxCmax в цельной крови 3,54 мкг/мл, что примерно в 3 раза превышает maxCmax при педиатрической дозе. Значение результатов для животных и человека неизвестно.
Электрофизиология сердца.
Удлинение интервала QTc изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах с участием 116 здоровых добровольцев, которые получали хлорохин (1000 мг) отдельно или в комбинации с азитромицином перорально (500, 1000 и 1500 мг 1 раз в сутки). Сочетанное применение с азитромицином увеличивало интервал QTc в зависимости от дозы и концентрации. По сравнению с одним хлорохином, максимальное среднее (95% верхний ДИ) увеличение QTcF составило 5 (10), 7 (12) и 9 (14) мс при одновременном применении 500, 1000 и 1500 мг азитромицина соответственно.
Поскольку средняя maxCmax азитромицина после в/в введения 500 мг в течение 1 ч выше, чем средняя maxCmax азитромицина после приема пероральной дозы 1500 мг, возможно, что QTc может быть увеличен в большей степени при в/в введении азитромицина к окончанию часовой инфузии в дозе 500 мг.
Клинические исследования.
Внебольничная пневмония. В контролируемом исследовании внебольничной пневмонии, проведенном в США (n=291), у пациентов применяли азитромицин (500 мг однократно в/в в течение 2-5 дней, затем 500 мг/сут перорально для завершения 7-10-дневной терапии) или другой антибактериальный препарат. Для пациентов, которые подлежали оценке на предмет клинической эффективности (n=277), показатели клинических исходов, то есть излечение, улучшение и успех (излечение + улучшение) среди пациентов, получавших азитромицин и наблюдаемых через 10-14 дней после лечения, были следующими: излечение - 46%, улучшение - 32% и успех (излечение + улучшение) - 78% пациентов.
В отдельном неконтролируемом клиническом и микробиологическом исследовании, проведенном в США, 94 пациента с внебольничной пневмонией, получавших азитромицин по той же схеме, были оценены на предмет клинической эффективности. Показатели клинических исходов, излечение, улучшение и успех (излечение + улучшение) у 84 пациентов, наблюдаемых через 10-14 дней после лечения, были следующими: излечение - 60%, улучшение - 29% и успех (излечение + улучшение) - 89%.
Микробиологическая оценка в обоих испытаниях была сделана во время посещения перед началом лечения и, если было возможно, повторно при последующих посещениях. Серологическое тестирование проводилось на исходных и финальных образцах (при последнем посещении). Были получены следующие комбинированные показатели предполагаемой бактериологической эрадикации: S. pneumoniae 64/67 (96%)*, H. influenzae 41/43 (95%), M. catarrhalis 9/10 (90%), S. aureus 9/10 (90%).
* У 19 из 24 пациентов (79%) с положительными результатами при культуральном исследовании крови на S. pneumoniae было отмечено излечение с эрадикацией патогена.
Предполагаемые бактериологические исходы через 10-14 дней после лечения для пациентов, получавших азитромицин, с подтверждением (серологическое и/или культуральное) атипичных патогенов для обоих испытаний, были следующими: Mycoplasma pneumoniae: всего - 18, излечение - 11 (61%), улучшение - 5 (28%), успех (излечение + улучшение) - 16 (89%); сhlamydophila pneumoniae: 34, 15 (44%), 13 (38%), 28 (82%); Legionella pneumophila: 16, 5 (31%), 8 (50%), 13 (81%) соответственно.
Фармакокинетика.
У госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией, получавших однократные одночасовые в/в инфузии (500 мг азитромицина в концентрации 2 мг/мл) в течение 2-5 дней, среднее значение сmax±S.D. было (3,63±1,6) мкг/мл, в то время как 24-часовой минимальный уровень составлял (0,2±0,15) мкг/мл, а AUC - (9,6±4,8) мкг·ч/мл.
Среднее значение maxCmax, 24-часового минимума и AUC24 составляли (1,14±0,14) мкг/мл, (0,18±0,02) мкг/мл и (8,03±0,86) мкг·ч/мл соответственно у нормальных добровольцев, получавших 3-часовую в/в инфузию азитромицина в дозе 500 мг при концентрации 1 мг/мл. Сходные фармакокинетические значения были получены у пациентов, госпитализированных с внебольничной пневмонией, которые получали тот же трехчасовой режим дозирования в течение 2-5 дней.
Сравнение фармакокинетических плазменных параметров после 1-й и 5-й суточных доз при в/в введении азитромицина в дозе 500 мг показало только 8% увеличение maxCmax, но 61% увеличение AUC24, что отражает трехкратное повышение минимальных уровней с24.
После однократного перорального приема 500 мг азитромицина (2 капс. по 250 мг) 12 здоровыми добровольцами maxCmax, минимальный уровень и AUC24 составили 0,41 мкг/мл, 0,05 мкг/мл и 2,6 мкг·ч/мл соответственно. Эти значения при пероральном приеме составляют примерно 38, 83 и 52% значений, наблюдаемых после однократного в/в введения в дозе 500 мг. 3-часовая инфузия (Cmax 1,08 мкг/мл, минимальный уровень 0,06 мкг/мл и AUC24 5 мкг·ч/мл). Таким образом, концентрации в плазме выше после в/в введения в течение 24-часового интервала.
Распределение.
Связывание азитромицина с белками сыворотки крови варьирует в диапазоне концентраций, приближающемся к экспозиции у человека, снижаясь с 51% при 0,02 мкг/мл до 7% при 2 мкг/мл.
Концентрации в тканях после в/в инфузии азитромицина не определяли, но было показано, что после перорального приема азитромицин проникает в ткани, включая кожу, легкие, миндалины и шейку матки.
Уровни в тканях определяли после однократного перорального приема 500 мг азитромицина у 7 гинекологических пациентов. Примерно через 17 ч после приема азитромицина концентрации составляли 2,7 мкг/г в ткани яичников, 3,5 мкг/г в ткани матки и 3,3 мкг/г в маточной трубе. После приема 500 мг в первый день с последующим приемом 250 мг в день в течение 4 дней концентрации в спинномозговой жидкости были менее 0,01 мкг/мл при невоспаленных мозговых оболочках.
Метаболизм.
Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo для оценки метаболизма азитромицина не проводились.
Выведение.
Снижение концентрации азитромицина в плазме после однократного перорального и в/в применения в дозе 500 мг носит многофазный характер со средним кажущимся клиренсом из плазмы 630 мл/мин и конечным 1/2T1/2 68 Полагают, что пролонгированный конечный 1/2T1/2 обусловлен экстенсивным поглощением и последующим высвобождением азитромицина из тканей.
В исследовании многократных доз с участием 12 здоровых добровольцев при в/в введении 500 мг (1 мг/мл) в течение 1 ч на протяжении 5 дней количество введенной дозы азитромицина, выведенное с мочой за 24 составило около 11% после 1-й дозы и 14% после 5-й. Эти значения превышают сообщенные 6%, которые выводятся в неизмененном виде с мочой после перорального приема азитромицина. Выведение с желчью является основным путем выведения неизмененного азитромицина после перорального приема.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина была исследована у 42 взрослых (от 21 до 85 лет) с различной степенью почечной недостаточности. После перорального приема разовой дозы азитромицина 1000 мг средние maxCmax и AUC0-120 увеличились на 5,1 и 4,2% соответственно у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (СКФ от 10 до 80 мл/мин) по сравнению с этими показателями у людей с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин). Средние значения Сmax и AUC увеличились на 61 и 35% соответственно у людей с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин) по сравнению с таковыми при нормальной функции почек (СКФ >80 мл/мин).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не установлена.
Пол. Нет существенных различий фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин. Корректировка дозы в зависимости от пола не рекомендуется.
Пожилой возраст. Фармакокинетические исследования с в/в введением азитромицина у добровольцев старшего возраста не проводились. Фармакокинетика азитромицина после перорального приема у пожилых добровольцев (65-85 лет) была аналогична таковой у молодых добровольцев (18-40 лет) при 5-дневном терапевтическом режиме.
Дети. Фармакокинетические исследования с в/в введением азитромицина у детей не проводились.
Механизм действия.
Азитромицин связывается с 50S-субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов, подавляет синтез белка. На синтез нуклеиновых кислот не влияет.
Перекрестная резистентность.
Азитромицин проявляет перекрестную резистентность с устойчивыми к эритромицину грамположительными штаммами.
Азитромицин активен как in vitro >in vitro, так и при клинических инфекциях в отношении большинства штаммов следующих бактерий: грамположительные бактерии - Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae; грамотрицательные бактерии - Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; другие бактерии - сhlamydia pneumoniae, сhlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.
Азитромицин демонстрирует in vitro >in vitro минимальные ингибирующие концентрации (МИК) ≤2,0 мкг/мл в отношении большинства (≥90%) штаммов следующих бактерий; однако безопасность и эффективность азитромицина при лечении клинических инфекций, вызываемых этими бактериями, не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях.
Аэробные грамположительные бактерии - Streptococci (Groups с, F, G), Viridans group streptococci, грамотрицательные бактерии - вordetella pertussis; анаэробные бактерии - Peptostreptococcus species, Prevotella bivia; другие бактерии - Ureaplasma urealyticum.
Тестирование чувствительности.
Установить соотношение значений МИК и уровней ЛС в плазме крови сложно, поскольку азитромицин концентрируется в макрофагах и тканях.
Основываясь на моделях инфекции на животных, антибактериальная активность азитромицина, по-видимому, коррелирует с отношением AUC/МИК для определенных патогенов (S. pneumoniae и S. aureus). Основной фармакокинетический/фармакодинамический параметр, больше всего связанный с клиническим и микробиологическим излечением, не был выяснен в клинических испытаниях с азитромицином.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность. Длительные исследования на животных для оценки канцерогенного действия не проводились. Азитромицин не проявлял мутагенности в стандартных лабораторных тестах: тесте на клетках лимфомы мыши, микроядерных тестах на лимфоцитах человека и костном мозге мыши. У крыс, получавших суточные дозы до 10 мг/кг (примерно 0,2 суточной дозы 500 мг для взрослых, в пересчете на площадь поверхности тела), не было обнаружено каких-либо доказательств нарушения фертильности, связанных с азитромицином.
Токсикология и/или фармакология у животных.
Фосфолипидоз (внутриклеточное накопление фосфолипидов) наблюдался в некоторых тканях мышей, крыс и собак, получавших многократные пероральные дозы азитромицина. Это было продемонстрировано во многих системах органов (например, глаза, ганглии дорсальных корешков, печень, желчный пузырь, почки, селезенка и/или поджелудочная железа) у собак и крыс, получавших азитромицин в дозах, которые, в пересчете на площадь поверхности тела, равны или меньше максимальной рекомендованной дозы для взрослого человека. Было показано, что этот эффект обратим после прекращения применения азитромицина. На основании фармакокинетических данных, фосфолипидоз наблюдался у крыс (доза 50 мг/кг/сут) при maxCmax в плазме крови 1,3 мкг/мл (в 1,6 раза превышающей maxCmax 0,821 мкг/мл при дозе 2 г у взрослых). Аналогичные данные были получены у собак (доза 10 мг/кг/сут) при maxCmax в сыворотке крови 1 мкг/мл (в 1,2 раза превышающей наблюдаемую maxCmax 0,821 мкг/мл при дозе для взрослых 2 г).
Фосфолипидоз также наблюдался у новорожденных крыс, получавших в течение 18 дней дозу 30 мг/кг/сут, что меньше детской дозы 60 мг/кг в пересчете на площадь поверхности тела. Это не наблюдалось у новорожденных крыс, получавших в течение 10 дней 40 мг/кг/сут при средней maxCmax в сыворотке крови 1,86 мкг/мл, что примерно в 1,5 раза больше maxCmax 1,27 мкг/мл при педиатрической дозе. Фосфолипидоз наблюдался у новорожденных собак (10 мг/кг/сут) при средней maxCmax в цельной крови 3,54 мкг/мл, что примерно в 3 раза превышает maxCmax при педиатрической дозе. Значение результатов для животных и человека неизвестно.
Электрофизиология сердца.
Удлинение интервала QTc изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах с участием 116 здоровых добровольцев, которые получали хлорохин (1000 мг) отдельно или в комбинации с азитромицином перорально (500, 1000 и 1500 мг 1 раз в сутки). Сочетанное применение с азитромицином увеличивало интервал QTc в зависимости от дозы и концентрации. По сравнению с одним хлорохином, максимальное среднее (95% верхний ДИ) увеличение QTcF составило 5 (10), 7 (12) и 9 (14) мс при одновременном применении 500, 1000 и 1500 мг азитромицина соответственно.
Поскольку средняя maxCmax азитромицина после в/в введения 500 мг в течение 1 ч выше, чем средняя maxCmax азитромицина после приема пероральной дозы 1500 мг, возможно, что QTc может быть увеличен в большей степени при в/в введении азитромицина к окончанию часовой инфузии в дозе 500 мг.
Клинические исследования.
Внебольничная пневмония. В контролируемом исследовании внебольничной пневмонии, проведенном в США (n=291), у пациентов применяли азитромицин (500 мг однократно в/в в течение 2-5 дней, затем 500 мг/сут перорально для завершения 7-10-дневной терапии) или другой антибактериальный препарат. Для пациентов, которые подлежали оценке на предмет клинической эффективности (n=277), показатели клинических исходов, то есть излечение, улучшение и успех (излечение + улучшение) среди пациентов, получавших азитромицин и наблюдаемых через 10-14 дней после лечения, были следующими: излечение - 46%, улучшение - 32% и успех (излечение + улучшение) - 78% пациентов.
В отдельном неконтролируемом клиническом и микробиологическом исследовании, проведенном в США, 94 пациента с внебольничной пневмонией, получавших азитромицин по той же схеме, были оценены на предмет клинической эффективности. Показатели клинических исходов, излечение, улучшение и успех (излечение + улучшение) у 84 пациентов, наблюдаемых через 10-14 дней после лечения, были следующими: излечение - 60%, улучшение - 29% и успех (излечение + улучшение) - 89%.
Микробиологическая оценка в обоих испытаниях была сделана во время посещения перед началом лечения и, если было возможно, повторно при последующих посещениях. Серологическое тестирование проводилось на исходных и финальных образцах (при последнем посещении). Были получены следующие комбинированные показатели предполагаемой бактериологической эрадикации: S. pneumoniae 64/67 (96%)*, H. influenzae 41/43 (95%), M. catarrhalis 9/10 (90%), S. aureus 9/10 (90%).
* У 19 из 24 пациентов (79%) с положительными результатами при культуральном исследовании крови на S. pneumoniae было отмечено излечение с эрадикацией патогена.
Предполагаемые бактериологические исходы через 10-14 дней после лечения для пациентов, получавших азитромицин, с подтверждением (серологическое и/или культуральное) атипичных патогенов для обоих испытаний, были следующими: Mycoplasma pneumoniae: всего - 18, излечение - 11 (61%), улучшение - 5 (28%), успех (излечение + улучшение) - 16 (89%); сhlamydophila pneumoniae: 34, 15 (44%), 13 (38%), 28 (82%); Legionella pneumophila: 16, 5 (31%), 8 (50%), 13 (81%) соответственно.
Фармакокинетика.
У госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией, получавших однократные одночасовые в/в инфузии (500 мг азитромицина в концентрации 2 мг/мл) в течение 2-5 дней, среднее значение сmax±S.D. было (3,63±1,6) мкг/мл, в то время как 24-часовой минимальный уровень составлял (0,2±0,15) мкг/мл, а AUC - (9,6±4,8) мкг·ч/мл.
Среднее значение maxCmax, 24-часового минимума и AUC24 составляли (1,14±0,14) мкг/мл, (0,18±0,02) мкг/мл и (8,03±0,86) мкг·ч/мл соответственно у нормальных добровольцев, получавших 3-часовую в/в инфузию азитромицина в дозе 500 мг при концентрации 1 мг/мл. Сходные фармакокинетические значения были получены у пациентов, госпитализированных с внебольничной пневмонией, которые получали тот же трехчасовой режим дозирования в течение 2-5 дней.
Сравнение фармакокинетических плазменных параметров после 1-й и 5-й суточных доз при в/в введении азитромицина в дозе 500 мг показало только 8% увеличение maxCmax, но 61% увеличение AUC24, что отражает трехкратное повышение минимальных уровней с24.
После однократного перорального приема 500 мг азитромицина (2 капс. по 250 мг) 12 здоровыми добровольцами maxCmax, минимальный уровень и AUC24 составили 0,41 мкг/мл, 0,05 мкг/мл и 2,6 мкг·ч/мл соответственно. Эти значения при пероральном приеме составляют примерно 38, 83 и 52% значений, наблюдаемых после однократного в/в введения в дозе 500 мг. 3-часовая инфузия (Cmax 1,08 мкг/мл, минимальный уровень 0,06 мкг/мл и AUC24 5 мкг·ч/мл). Таким образом, концентрации в плазме выше после в/в введения в течение 24-часового интервала.
Распределение.
Связывание азитромицина с белками сыворотки крови варьирует в диапазоне концентраций, приближающемся к экспозиции у человека, снижаясь с 51% при 0,02 мкг/мл до 7% при 2 мкг/мл.
Концентрации в тканях после в/в инфузии азитромицина не определяли, но было показано, что после перорального приема азитромицин проникает в ткани, включая кожу, легкие, миндалины и шейку матки.
Уровни в тканях определяли после однократного перорального приема 500 мг азитромицина у 7 гинекологических пациентов. Примерно через 17 ч после приема азитромицина концентрации составляли 2,7 мкг/г в ткани яичников, 3,5 мкг/г в ткани матки и 3,3 мкг/г в маточной трубе. После приема 500 мг в первый день с последующим приемом 250 мг в день в течение 4 дней концентрации в спинномозговой жидкости были менее 0,01 мкг/мл при невоспаленных мозговых оболочках.
Метаболизм.
Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo для оценки метаболизма азитромицина не проводились.
Выведение.
Снижение концентрации азитромицина в плазме после однократного перорального и в/в применения в дозе 500 мг носит многофазный характер со средним кажущимся клиренсом из плазмы 630 мл/мин и конечным 1/2T1/2 68 Полагают, что пролонгированный конечный 1/2T1/2 обусловлен экстенсивным поглощением и последующим высвобождением азитромицина из тканей.
В исследовании многократных доз с участием 12 здоровых добровольцев при в/в введении 500 мг (1 мг/мл) в течение 1 ч на протяжении 5 дней количество введенной дозы азитромицина, выведенное с мочой за 24 составило около 11% после 1-й дозы и 14% после 5-й. Эти значения превышают сообщенные 6%, которые выводятся в неизмененном виде с мочой после перорального приема азитромицина. Выведение с желчью является основным путем выведения неизмененного азитромицина после перорального приема.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина была исследована у 42 взрослых (от 21 до 85 лет) с различной степенью почечной недостаточности. После перорального приема разовой дозы азитромицина 1000 мг средние maxCmax и AUC0-120 увеличились на 5,1 и 4,2% соответственно у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (СКФ от 10 до 80 мл/мин) по сравнению с этими показателями у людей с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин). Средние значения Сmax и AUC увеличились на 61 и 35% соответственно у людей с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин) по сравнению с таковыми при нормальной функции почек (СКФ >80 мл/мин).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не установлена.
Пол. Нет существенных различий фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин. Корректировка дозы в зависимости от пола не рекомендуется.
Пожилой возраст. Фармакокинетические исследования с в/в введением азитромицина у добровольцев старшего возраста не проводились. Фармакокинетика азитромицина после перорального приема у пожилых добровольцев (65-85 лет) была аналогична таковой у молодых добровольцев (18-40 лет) при 5-дневном терапевтическом режиме.
Дети. Фармакокинетические исследования с в/в введением азитромицина у детей не проводились.
Показания к применению
|
|
Азитромицин для инъекций - макролидный антибиотик, показанный для лечения пациентов с инфекциями, вызванными чувствительными штаммами указанных микроорганизмов, в условиях, перечисленных ниже (по данным rxlist.com (2020).
Внебольничная пневмония. Вызванная сhlamydophila pneumoniae. Haemophilus influenzae. Legionella pneumophila. Moraxella catarrhalis. Mycoplasma pneumoniae. Staphylococcus aureus или Streptococcus pneumoniae. У пациентов. Которым требуется начальная в/в терапия.
Воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные сhlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Mycoplasma hominis у пациентов, которым требуется начальная в/в терапия. Если есть подозрение, что анаэробные микроорганизмы способствуют развитию инфекции, следует назначить противомикробное ЛС с анаэробной активностью в сочетании с азитромицином.
По мере необходимости следует переходить с применения азитромицина для инъекций на пероральный прием азитромицина.
Используется в лечении
- N74.8 Воспалительные болезни женских тазовых органов при других болезнях, классифицированных в других рубриках
- N74.4 Воспалительные болезни женских тазовых органов, вызванные хламидиями (A56.1+)
- J15.8 Другие бактериальные пневмонии
- J15.2 Пневмония, вызванная стафилококком
- J14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева - Пфейффера]
- J13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae
Противопоказания
Гиперчувствительность к азитромицину. Эритромицину. Любым макролидным или кетолидным ЛС. Печеночная дисфункция (противопоказан пациентам с холестатической желтухой/печеночной дисфункцией в анамнезе. Связанными с предшествующим применением азитромицина).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Категория действия на плод по FDA. в.
Тератогенные эффекты. Исследования репродукции и развития при в/в введении азитромицина животным не проводились. Исследования репродукции были выполнены на крысах и мышах при пероральном введении в дозах до умеренно токсичных материнских концентраций ( 200 мг/кг/сут). Эти суточные дозы для крыс и мышей, в зависимости от площади поверхности тела, по оценкам, в 4 и 2 раза соответственно превышают суточную дозу 500 мг для взрослых. В исследованиях на животных не было обнаружено каких-либо доказательств вреда для плода из-за влияния азитромицина. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда позволяют прогнозировать эффекты у человека, азитромицин следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.
Кормление грудью.
Сообщалось, что азитромицин в небольших количествах экскретируется в грудное молоко человека. Следует соблюдать осторожность при применении азитромицина кормящими женщинами.
Категория действия на плод по FDA. в.
Тератогенные эффекты. Исследования репродукции и развития при в/в введении азитромицина животным не проводились. Исследования репродукции были выполнены на крысах и мышах при пероральном введении в дозах до умеренно токсичных материнских концентраций ( 200 мг/кг/сут). Эти суточные дозы для крыс и мышей, в зависимости от площади поверхности тела, по оценкам, в 4 и 2 раза соответственно превышают суточную дозу 500 мг для взрослых. В исследованиях на животных не было обнаружено каких-либо доказательств вреда для плода из-за влияния азитромицина. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда позволяют прогнозировать эффекты у человека, азитромицин следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.
Кормление грудью.
Сообщалось, что азитромицин в небольших количествах экскретируется в грудное молоко человека. Следует соблюдать осторожность при применении азитромицина кормящими женщинами.
Побочные эффекты
Результаты клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
В клинических испытаниях в/в введение азитромицина (от 2 до 5 в/в доз) при внебольничной пневмонии вызывало побочные эффекты легкой и умеренной степени выраженности, которые были обратимыми после прекращения применения азитромицина. Большинство пациентов в этих испытаниях имели одно или несколько сопутствующих заболеваний и получали сопутствующие лекарства. Примерно у 1,2% пациентов в/в терапия азитромицином была прекращена, и в общей сложности 2,4% пациентов прекратили терапию азитромицином в/в или перорально из-за клинических или лабораторных побочных эффектов.
В клинических испытаниях, проведенных у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза, которым вводили 1-2 в/в дозы, 2% женщин, получавших монотерапию азитромицином, и 4% женщин, получавших азитромицин плюс метронидазол, прекратили терапию из-за клинических побочных эффектов.
Клиническими побочными реакциями, которые привели к прекращению участия в этих исследованиях, были желудочно-кишечные (боль в животе, тошнота, рвота, диарея) и сыпь; лабораторными побочными эффектами, приведшими к прекращению лечения, были повышение уровня трансаминаз и/или ЩФ.
В целом наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с лечением, у взрослых пациентов, получавших азитромицин в/в или перорально в исследованиях внебольничной пневмонии, были эффекты со стороны желудочно-кишечной системы: диарея/жидкий стул (4,3%), тошнота (3,9%), боль в животе (2,7%) и рвота (1,4%).
Примерно у 12% пациентов наблюдались побочные эффекты, связанные с в/в инфузией; наиболее частыми были боль в месте инъекции (6,5%) и воспаление в месте инъекции (3,1%).
Наиболее частые побочные реакции, ассоциированные с лечением, у взрослых женщин, получавших азитромицин в/в или перорально в исследованиях воспалительных заболеваний органов малого таза, были связаны с желудочно-кишечной системой. Чаще всего сообщалось о диарее (8,5%) и тошноте (6,6%), также были отмечены вагинит (2,8%), боль в животе (1,9%), анорексия (1,9%), сыпь и зуд (1,9%). При применении в этих испытаниях азитромицина совместно с метронидазолом, у большего количества женщин наблюдались побочные реакции в виде тошноты (10,3%), боли в животе (3,7%), рвоты (2,8%), реакций в месте инфузии, стоматита, головокружения или одышки (все по 1,9%).
Нежелательные реакции, которые возникали с частотой ≤1% или менее, включали следующие.
Со стороны ЖКТ. Диспепсия, метеоризм, мукозит, оральный кандидоз, гастрит.
Со стороны нервной системы. Головная боль, сонливость.
Аллергические реакции. Бронхоспазм.
Со стороны органов чувств. Извращение вкуса.
Постмаркетинговый опыт.
Ниже перечислены побочные реакции, которые были выявлены в постмаркетинговый период применения азитромицина. Поскольку сообщения об этих случаях поступают добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при приеме азитромицина в постмаркетинговый период у взрослых и/или педиатрических пациентов, для которых причинно-следственная связь не установлена, включают следующие.
Аллергические реакции. Артралгия, отек, крапивница и ангионевротический отек.
Со стороны ССС. Аритмия, включая желудочковую тахикардию и гипотензию. Были сообщения о случаях удлинения интервала QT и torsade de pointes.
Со стороны ЖКТ. Анорексия, запор, диспепсия, метеоризм, рвота/диарея, псевдомембранозный колит, панкреатит, кандидоз полости рта, стеноз привратника и изменение цвета языка.
Общие. Астения, парестезия, утомляемость, недомогание и анафилаксия (включая летальные исходы).
Со стороны мочеполовой системы. Интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность и вагинит.
Со стороны кроветворения. Тромбоцитопения.
Со стороны печени/желчевыводящих путей. Нарушение функции печени, гепатит, холестатическая желтуха, некроз печени и печеночная недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны нервной системы. Судороги, головокружение/вертиго, головная боль, сонливость, гиперактивность, нервозность, возбуждение и обмороки.
Нарушения психики. Агрессивная реакция и тревога.
Со стороны кожи и ее придатков. Зуд, серьезные кожные реакции, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром.
Со стороны органов чувств. Нарушения слуха, включая потерю слуха, глухоту и/или шум в ушах, а также сообщения об извращении и/или потере вкуса/обоняния.
Лабораторные отклонения.
Сообщалось о значительных отклонениях (безотносительно связи с лекарством), зарегистрированных во время клинических испытаний:
- повышение АЛТ, AСT, креатинина (от 4 до 6%);
- повышение ЛДГ, билирубина (от 1 до 3%);
- лейкопения, нейтропения, снижение количества тромбоцитов и повышение уровня ЩФ в сыворотке крови (менее 1%).
Изменения лабораторных тестов были обратимыми.
В клинических испытаниях многократных доз с участием более 750 пациентов, получавших азитромицин (в/в, перорально), менее 2% пациентов прекратили терапию азитромицином из-за связанных с лечением нарушений показателей ферментов печени.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
В клинических испытаниях в/в введение азитромицина (от 2 до 5 в/в доз) при внебольничной пневмонии вызывало побочные эффекты легкой и умеренной степени выраженности, которые были обратимыми после прекращения применения азитромицина. Большинство пациентов в этих испытаниях имели одно или несколько сопутствующих заболеваний и получали сопутствующие лекарства. Примерно у 1,2% пациентов в/в терапия азитромицином была прекращена, и в общей сложности 2,4% пациентов прекратили терапию азитромицином в/в или перорально из-за клинических или лабораторных побочных эффектов.
В клинических испытаниях, проведенных у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза, которым вводили 1-2 в/в дозы, 2% женщин, получавших монотерапию азитромицином, и 4% женщин, получавших азитромицин плюс метронидазол, прекратили терапию из-за клинических побочных эффектов.
Клиническими побочными реакциями, которые привели к прекращению участия в этих исследованиях, были желудочно-кишечные (боль в животе, тошнота, рвота, диарея) и сыпь; лабораторными побочными эффектами, приведшими к прекращению лечения, были повышение уровня трансаминаз и/или ЩФ.
В целом наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с лечением, у взрослых пациентов, получавших азитромицин в/в или перорально в исследованиях внебольничной пневмонии, были эффекты со стороны желудочно-кишечной системы: диарея/жидкий стул (4,3%), тошнота (3,9%), боль в животе (2,7%) и рвота (1,4%).
Примерно у 12% пациентов наблюдались побочные эффекты, связанные с в/в инфузией; наиболее частыми были боль в месте инъекции (6,5%) и воспаление в месте инъекции (3,1%).
Наиболее частые побочные реакции, ассоциированные с лечением, у взрослых женщин, получавших азитромицин в/в или перорально в исследованиях воспалительных заболеваний органов малого таза, были связаны с желудочно-кишечной системой. Чаще всего сообщалось о диарее (8,5%) и тошноте (6,6%), также были отмечены вагинит (2,8%), боль в животе (1,9%), анорексия (1,9%), сыпь и зуд (1,9%). При применении в этих испытаниях азитромицина совместно с метронидазолом, у большего количества женщин наблюдались побочные реакции в виде тошноты (10,3%), боли в животе (3,7%), рвоты (2,8%), реакций в месте инфузии, стоматита, головокружения или одышки (все по 1,9%).
Нежелательные реакции, которые возникали с частотой ≤1% или менее, включали следующие.
Со стороны ЖКТ. Диспепсия, метеоризм, мукозит, оральный кандидоз, гастрит.
Со стороны нервной системы. Головная боль, сонливость.
Аллергические реакции. Бронхоспазм.
Со стороны органов чувств. Извращение вкуса.
Постмаркетинговый опыт.
Ниже перечислены побочные реакции, которые были выявлены в постмаркетинговый период применения азитромицина. Поскольку сообщения об этих случаях поступают добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при приеме азитромицина в постмаркетинговый период у взрослых и/или педиатрических пациентов, для которых причинно-следственная связь не установлена, включают следующие.
Аллергические реакции. Артралгия, отек, крапивница и ангионевротический отек.
Со стороны ССС. Аритмия, включая желудочковую тахикардию и гипотензию. Были сообщения о случаях удлинения интервала QT и torsade de pointes.
Со стороны ЖКТ. Анорексия, запор, диспепсия, метеоризм, рвота/диарея, псевдомембранозный колит, панкреатит, кандидоз полости рта, стеноз привратника и изменение цвета языка.
Общие. Астения, парестезия, утомляемость, недомогание и анафилаксия (включая летальные исходы).
Со стороны мочеполовой системы. Интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность и вагинит.
Со стороны кроветворения. Тромбоцитопения.
Со стороны печени/желчевыводящих путей. Нарушение функции печени, гепатит, холестатическая желтуха, некроз печени и печеночная недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны нервной системы. Судороги, головокружение/вертиго, головная боль, сонливость, гиперактивность, нервозность, возбуждение и обмороки.
Нарушения психики. Агрессивная реакция и тревога.
Со стороны кожи и ее придатков. Зуд, серьезные кожные реакции, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром.
Со стороны органов чувств. Нарушения слуха, включая потерю слуха, глухоту и/или шум в ушах, а также сообщения об извращении и/или потере вкуса/обоняния.
Лабораторные отклонения.
Сообщалось о значительных отклонениях (безотносительно связи с лекарством), зарегистрированных во время клинических испытаний:
- повышение АЛТ, AСT, креатинина (от 4 до 6%);
- повышение ЛДГ, билирубина (от 1 до 3%);
- лейкопения, нейтропения, снижение количества тромбоцитов и повышение уровня ЩФ в сыворотке крови (менее 1%).
Изменения лабораторных тестов были обратимыми.
В клинических испытаниях многократных доз с участием более 750 пациентов, получавших азитромицин (в/в, перорально), менее 2% пациентов прекратили терапию азитромицином из-за связанных с лечением нарушений показателей ферментов печени.
Взаимодействие
|
|
Варфарин. Добровольные постмаркетинговые отчеты предполагают, что одновременный прием азитромицина может потенцировать эффекты пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин, хотя специальное исследование взаимодействия азитромицина и варфарина не выявило влияния на ПВ. Следует тщательно контролировать ПВ, если пациенты получают одновременно азитромицин и пероральные антикоагулянты.
Возможное взаимодействие с макролидами. В клинических испытаниях азитромицина не сообщалось о взаимодействии с ЛС, перечисленными ниже. Однако не было проведено каких-либо конкретных исследований для оценки потенциального взаимодействия. Взаимодействие наблюдалось с другими ЛС из группы макролидов. До получения дополнительных данных о взаимодействии при применении дигоксина или фенитоина с азитромицином рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.
Исследования взаимодействия проводились с азитромицином для приема внутрь и другими ЛС, которые могут применяться одновременно. Влияние совместного приема азитромицина на фармакокинетику других ЛС показано в таблице 1, а влияние других ЛС на фармакокинетику азитромицина показано в таблице 2.
Сочетанное применение азитромицина в терапевтических дозах оказывало умеренное влияние на фармакокинетику ЛС, перечисленных в таблице 1. При одновременном применении с азитромицином не рекомендуется корректировать дозу ЛС, перечисленных в таблице 1.
Совместное применение азитромицина с эфавирензем или флуконазолом оказывало умеренное влияние на фармакокинетику азитромицина. Нелфинавир значительно увеличивал с и AUC азитромицина. Коррекция дозы азитромицина не рекомендуется при приеме с ЛС, перечисленными в таблице 2.
Таблица 1.
Взаимодействие с другими ЛС: фармакокинетические параметры совместно применяемых ЛС в присутствии азитромицина.
| Совместно применяемое ЛС | Доза совместно применяемого ЛС | Доза азитромицина | n | Соотношение (с/без азитромицина) фармакокинетических параметров одновременно применяемого ЛС (90% ДИ); нет эффекта = 1 | |
| Средняя Сmax | Средняя AUC | ||||
| Аторвастатин | 10 мг/сут в течение 8 дней | 500 мг/сут перорально на 6-8-й день | 12 | 0,83 (от 0,63 до 1,08) | 1,01 (от от 0,81 до 1,25) |
| Карбамазепин | 200 мг/сут в течение 2 дней, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 18 дней | 500 мг/сут перорально на 16-18-й день | 7 | 0,97 (от 0,88 до 1,06) | 0,96 (от 0,88 до 1,06) |
| Цетиризин | 20 мг/сут в течение 11 дней | 500 мг перорально на 7-й день, затем 250 мг/сут на 8-11-й день | 14 | 1,03 (от 0,93 до 1,14) | 1,02 (от 0,92 до 1,13) |
| Диданозин | 200 мг перорально 2 раза в день в течение 21 дня | 1200 мг/сут перорально на 8-21-й день | 6 | 1,44 (от 0,85 до 2,43) | 1,14 (от 0,83 до 1,57) |
| Эфавиренз | 400 мг/сут в течение 7 дней | 600 мг перорально на 7-й день | 14 | 1,04* | 0,95* |
| Флуконазол | 200 мг перорально разовая доза | 1200 мг перорально разовая доза | 18 | 1,04 (от 0,98 до 1,11) | 1,01 (от 0,97 до 1,05) |
| Индинавир | 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней | 1200 мг перорально на 5-й день | 18 | 0,96 (от 0,86 до 1,08) | 0,9 (от 0,81 до 1) |
| Мидазолам | 15 мг перорально на 3-й день | 500 мг/сут перорально в течение 3 дней | 12 | 1,27 (от 0,89 до 1,81) | 1,26 (от 1,01 до 1,56) |
| Нелфинавир | 750 мг 3 раза в день в течение 11 дней | 1200 мг перорально на 9-й день | 14 | 0,9 (от 0,81 до 1,01) | 0,85 (от 0,78 до 0,93) |
| Силденафил | 100 мг в 1-й и на 4-й дни | 12 | 1,16 (от 0,86 до 1,57) | 0,92 (от 0,75 до 1,12) | |
| Теофиллин | 4 мг/кг в/в в дни 1, 11, 25-й | 500 мг перорально на 7-й день, 250 мг/сут на 8-11-й день | 10 | 1,19 (от 1,02 до 1,4) | 1,02 (от 0,86 до 1,22) |
| 300 мг перорально 2 раза в сутки* в течение 15 дней | 500 мг перорально на 6-й день, затем 250 мг/сут на 7-10-й день | 8 | 1,09 (от 0,92 до 1,29) | 1,08 (от 0,89 до 1,31) | |
| Триазолам | 0,125 мг на 2-й день | 500 мг перорально в 1-й день, затем 250 мг/сут на 2-й день | 12 | 1,06* | 1,02* |
| Триметоприм/ сульфаметоксазол | 160/800 мг/сут перорально в течение 7 дней | 1200 мг перорально на 7-й день | 12 | 0,85 (от 0,75 до 0,97)/ 0,9 (от 0,78 до 1,03) | 0,87 (от 0,8 до 0,95)/ 0,96 (от 0,88 до 1,03) |
| Зидовудин | 500 мг/сут перорально в течение 21 дня | 600 мг/сут перорально в течение 14 дней | 5 | 1,12 (от 0,42 до 3,02) | 0,94 (от 0,52 до 1,7) |
| 1200 мг/сут перорально в течение 14 дней | 4 | 1,31 (0,43-3,97) | 1,3 (от 0,69 до 2,43) | ||
| * 90% ДИ не указан | |||||
Таблица 2.
Взаимодействие с другими ЛС: фармакокинетические параметры азитромицина в присутствии совместно применяемых ЛС.
| n | Соотношение (с/без совместно применяемого ЛС) фармакокинетических параметров азитромицина (90% ДИ); | ||||
| 14 | 1,22 (от 1,04 до 1,42) | 0,92* | |||
| 18 | 0,82 (от 0,66 до 1,02) | 1,07 (от 0,94 до 1,22) | |||
| 14 | 2,36 (от 1,77 до 3,15) | 2,12 (от 1,8 до 2,5) | |||
Передозировка
Симптомы. Побочные реакции. Наблюдаемые при дозах. Превышающих рекомендованные. Были аналогичны наблюдаемым при обычных дозах. В частности тошнота. Диарея и рвота.
Лечение. При необходимости симптоматическая и поддерживающая терапия.
Лечение. При необходимости симптоматическая и поддерживающая терапия.
Способ применения и дозы
|
|
В/в, в виде однократной суточной дозы 500 мг в течение 1-2 дней. После в/в терапии следует назначать азитромицин перорально. Время перехода на пероральную терапию следует выбирать по усмотрению врача и в соответствии с клинической реакцией.
Меры предосторожности применения
Гиперчувствительность.
Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек, анафилаксию и дерматологические реакции, в тч синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, у пациентов, принимающих азитромицин ( см «Противопоказания»).
Сообщалось о смертельных случаях. Сообщалось также о случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Несмотря на первоначально успешное симптоматическое лечение аллергических симптомов, после прекращения симптоматической терапии у некоторых пациентов вскоре после этого вновь возобновилось проявление аллергических симптомов без дальнейшего воздействия азитромицина. У этих пациентов потребовалось длительное наблюдение и симптоматическое лечение. Связь этих эпизодов с длительным периодом полужизни азитромицина в тканях и последующим продолжительным воздействием антигена в настоящее время неизвестна.
При возникновении аллергической реакции прием азитромицина следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Врачам следует знать, что аллергические симптомы могут появиться снова после прекращения симптоматической терапии.
Гепатотоксичность.
Сообщалось о нарушении функции печени, гепатите, холестатической желтухе, некрозе печени и печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к смерти. Следует немедленно прекратить применение азитромицина при появлении признаков и симптомов гепатита.
Удлинение интервала QT.
При лечении макролидами, в тч азитромицином, наблюдалось удлинение реполяризации сердца и интервала QT, приводящие к риску развития сердечной аритмии и torsade de pointes. О случаях torsade de pointes сообщалось во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших азитромицин. Необходимо учитывать риск удлинения интервала QT, которое может быть фатальным, при оценке рисков и преимуществ азитромицина для групп риска, включая:
- пациентов с известным удлинением интервала QT, torsade de pointes в анамнезе, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, брадиаритмией или некомпенсированной сердечной недостаточностью;
- пациентов, принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT;
- пациентов с текущими проаритмическими состояниями, такими как нескорректированная гипокалиемия или гипомагниемия, клинически значимая брадикардия, а также у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).
Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию ЛС, вызывающих удлинение интервала QT.
Диарея, связанная с сlostridium difficile.
О развитии диареи, ассоциированной с сlostridium difficile, сообщалось при использовании практически всех антибактериальных средств, включая азитромицин для инъекций, она может варьировать по тяжести от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к видоизменению нормальной флоры толстого кишечника и чрезмерному росту с. difficile.
Штаммы с. difficile продуцируют токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы с. difficile, продуцирующие гипертоксин, приводят к повышению риска заболеваемости и смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать колэктомии. Возможность с. difficile-ассоциированной диареи должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с жалобами на диарею после применения антибактериальных средств. Необходим тщательный сбор анамнеза, развитие с. difficile-ассоциированной диареи возможно в течение 2 мес после применения антибактериальных ЛС.
В случае, если с. difficile-ассоциированная диарея подозревается или подтверждается, необходимо отменить азитромицин и начать соответствующее лечение (в тч введение жидкостей и электролитов, белковых добавок, применение антибиотиков, к которым чувствительны штаммы с. difficile), а также провести хирургическую оценку, если имеются клинические показания.
Обострение миастении гравис.
Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или возникновении миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.
Реакции в месте инфузии.
Азитромицин для инъекций следует восстанавливать и разбавлять в соответствии с указаниями и вводить в виде в/в инфузии в течение не менее 60 мин. Сообщалось о реакциях в месте инфузии при в/в введении азитромицина. Частота и тяжесть этих реакций были такими же, когда азитромицин 500 мг вводился в течение 1 ч (2 мг/мл в виде 250 мл инфузии) или более 3 ч (1 мг/мл в виде инфузии 500 мл). У всех добровольцев, получавших инфузат в концентрации выше 2 мг/мл, наблюдались местные реакции на в/в введение, поэтому следует избегать более высоких концентраций.
Развитие резистентных бактерий.
Назначение азитромицина при отсутствии подтвержденной/подозреваемой бактериальной инфекции или по профилактическим показаниям увеличивает риск развития резистентных бактерий.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность азитромицина для инъекций у детей и подростков до 16 лет не установлены. В контролируемых клинических исследованиях азитромицин применялся у педиатрических пациентов (в возрасте от 6 мес до 16 лет) перорально, в виде суспензии.
Применение в гериатрии.
Фармакокинетические исследования с в/в введением азитромицина у добровольцев старшего возраста не проводились. Фармакокинетика азитромицина после перорального приема у пожилых добровольцев (65-85 лет) была сходна с таковой у молодых добровольцев (18-40 лет) при 5-дневном режиме терапии.
В клинических испытаниях введения многократных в/в доз азитромицина при лечении внебольничной пневмонии 45% пациентов (188/414) были в возрасте не менее 65 лет, а 22% пациентов (91/414) - не менее 75 лет. Каких-либо общих различий в безопасности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось с точки зрения побочных реакций, лабораторных отклонений и прекращения применения.
Азитромицин для инъекций содержит 114 мг (4,96 мэкв) натрия на флакон. При обычных рекомендуемых дозах пациенты будут получать 114 мг (4,96 мэкв) натрия. Гериатрические пациенты могут реагировать снижением натрийуреза на солевую нагрузку. Общее содержание натрия из диетических и недиетических источников может иметь клиническое значение в отношении таких заболеваний, как застойная сердечная недостаточность.
Пациенты пожилого возраста могут быть более подвержены риску развития аритмий torsade de pointes, чем пациенты более молодого возраста.
Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек, анафилаксию и дерматологические реакции, в тч синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, у пациентов, принимающих азитромицин ( см «Противопоказания»).
Сообщалось о смертельных случаях. Сообщалось также о случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Несмотря на первоначально успешное симптоматическое лечение аллергических симптомов, после прекращения симптоматической терапии у некоторых пациентов вскоре после этого вновь возобновилось проявление аллергических симптомов без дальнейшего воздействия азитромицина. У этих пациентов потребовалось длительное наблюдение и симптоматическое лечение. Связь этих эпизодов с длительным периодом полужизни азитромицина в тканях и последующим продолжительным воздействием антигена в настоящее время неизвестна.
При возникновении аллергической реакции прием азитромицина следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Врачам следует знать, что аллергические симптомы могут появиться снова после прекращения симптоматической терапии.
Гепатотоксичность.
Сообщалось о нарушении функции печени, гепатите, холестатической желтухе, некрозе печени и печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к смерти. Следует немедленно прекратить применение азитромицина при появлении признаков и симптомов гепатита.
Удлинение интервала QT.
При лечении макролидами, в тч азитромицином, наблюдалось удлинение реполяризации сердца и интервала QT, приводящие к риску развития сердечной аритмии и torsade de pointes. О случаях torsade de pointes сообщалось во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших азитромицин. Необходимо учитывать риск удлинения интервала QT, которое может быть фатальным, при оценке рисков и преимуществ азитромицина для групп риска, включая:
- пациентов с известным удлинением интервала QT, torsade de pointes в анамнезе, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, брадиаритмией или некомпенсированной сердечной недостаточностью;
- пациентов, принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT;
- пациентов с текущими проаритмическими состояниями, такими как нескорректированная гипокалиемия или гипомагниемия, клинически значимая брадикардия, а также у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).
Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию ЛС, вызывающих удлинение интервала QT.
Диарея, связанная с сlostridium difficile.
О развитии диареи, ассоциированной с сlostridium difficile, сообщалось при использовании практически всех антибактериальных средств, включая азитромицин для инъекций, она может варьировать по тяжести от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к видоизменению нормальной флоры толстого кишечника и чрезмерному росту с. difficile.
Штаммы с. difficile продуцируют токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы с. difficile, продуцирующие гипертоксин, приводят к повышению риска заболеваемости и смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать колэктомии. Возможность с. difficile-ассоциированной диареи должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с жалобами на диарею после применения антибактериальных средств. Необходим тщательный сбор анамнеза, развитие с. difficile-ассоциированной диареи возможно в течение 2 мес после применения антибактериальных ЛС.
В случае, если с. difficile-ассоциированная диарея подозревается или подтверждается, необходимо отменить азитромицин и начать соответствующее лечение (в тч введение жидкостей и электролитов, белковых добавок, применение антибиотиков, к которым чувствительны штаммы с. difficile), а также провести хирургическую оценку, если имеются клинические показания.
Обострение миастении гравис.
Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или возникновении миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.
Реакции в месте инфузии.
Азитромицин для инъекций следует восстанавливать и разбавлять в соответствии с указаниями и вводить в виде в/в инфузии в течение не менее 60 мин. Сообщалось о реакциях в месте инфузии при в/в введении азитромицина. Частота и тяжесть этих реакций были такими же, когда азитромицин 500 мг вводился в течение 1 ч (2 мг/мл в виде 250 мл инфузии) или более 3 ч (1 мг/мл в виде инфузии 500 мл). У всех добровольцев, получавших инфузат в концентрации выше 2 мг/мл, наблюдались местные реакции на в/в введение, поэтому следует избегать более высоких концентраций.
Развитие резистентных бактерий.
Назначение азитромицина при отсутствии подтвержденной/подозреваемой бактериальной инфекции или по профилактическим показаниям увеличивает риск развития резистентных бактерий.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность азитромицина для инъекций у детей и подростков до 16 лет не установлены. В контролируемых клинических исследованиях азитромицин применялся у педиатрических пациентов (в возрасте от 6 мес до 16 лет) перорально, в виде суспензии.
Применение в гериатрии.
Фармакокинетические исследования с в/в введением азитромицина у добровольцев старшего возраста не проводились. Фармакокинетика азитромицина после перорального приема у пожилых добровольцев (65-85 лет) была сходна с таковой у молодых добровольцев (18-40 лет) при 5-дневном режиме терапии.
В клинических испытаниях введения многократных в/в доз азитромицина при лечении внебольничной пневмонии 45% пациентов (188/414) были в возрасте не менее 65 лет, а 22% пациентов (91/414) - не менее 75 лет. Каких-либо общих различий в безопасности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось с точки зрения побочных реакций, лабораторных отклонений и прекращения применения.
Азитромицин для инъекций содержит 114 мг (4,96 мэкв) натрия на флакон. При обычных рекомендуемых дозах пациенты будут получать 114 мг (4,96 мэкв) натрия. Гериатрические пациенты могут реагировать снижением натрийуреза на солевую нагрузку. Общее содержание натрия из диетических и недиетических источников может иметь клиническое значение в отношении таких заболеваний, как застойная сердечная недостаточность.
Пациенты пожилого возраста могут быть более подвержены риску развития аритмий torsade de pointes, чем пациенты более молодого возраста.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Azithromycin.
Гиперчувствительность (в тч к другим макролидам). тяжелые нарушения функции печени и/или почек. возраст до 16 лет (инфузии). до 12 лет при массе тела менее 45 кг (капсулы. таблетки). до 6 мес (суспензия для приема внутрь).Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Azithromycin.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение. вертиго. головная боль. парестезия. возбуждение. повышенная утомляемость. сонливость. редко - шум в ушах. обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме в высоких дозах в течение длительного времени). у детей - головная боль (при терапии среднего отита). гиперкинезия. нервозность. тревожность. нарушение сна. конъюнктивит.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): боль в грудной клетке, сердцебиение.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. диарея. метеоризм. боль в животе. повышение активности АЛТ и АСТ. уровня билирубина. холестаз. желтуха. редко - запор. изменение цвета языка. псевдомембранозный колит. панкреатит. некроз печени. печеночная недостаточность (возможно с летальным исходом). у детей - снижение аппетита. гастрит. кандидомикоз слизистой оболочки полости рта.
Со стороны мочеполовой системы. Вагинальный кандидоз, нефрит.
Аллергические реакции. Сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек, анафилактический шок.
Прочие. Фотосенсибилизация, эозинофилия, транзиторная нейтрофилия; при в/в введении (дополнительно) - бронхоспазм, боль и воспаление в месте инъекции.