|
|
Другие названия и синонимы
Duloxetine.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
N06AX21 Дулоксетин.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Duloxetine.
Одновременное или в течение 5 дней после прекращения приема дулоксетина применение ингибиторов МАО. предназначенных для лечения психических расстройств (повышенный риск развития серотонинового синдрома). применение дулоксетина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО. предназначенных для лечения психических расстройств. пациенты. получающие ингибиторы МАО. такие как линезолид или метиленовый синий для в/в введения (повышенный риск развития серотонинового синдрома).Использование препарата Duloxetine при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Беременность.
Обзор профиля безопасности.
Данные пострегистрационного ретроспективного когортного исследования показывают, что применение дулоксетина за 1 мес до родов может быть связано с повышенным риском развития послеродового кровотечения. Анализ опубликованных данных и результатов пострегистрационного ретроспективного когортного исследования не выявил четкой связи приема дулоксетина с риском основных врожденных пороков или других неблагоприятных исходов развития. Существуют риски, связанные с нелеченой депрессией и фибромиалгией при беременности, а также с воздействием СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин, во время беременности.
Предполагаемый фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют исходный риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. Для населения США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
У крыс и кроликов, получавших дулоксетин в период органогенеза, наблюдалось снижение массы плода, но не было обнаружено доказательств влияния на развитие при дозах, в 3 и 6 раз соответственно превышающих МРДЧ в 120 мг/сут, установленную для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела. При пероральном введении дулоксетина беременным крысам на протяжении всей беременности и в период лактации вес детенышей при рождении и их выживаемость до 1 дня после родов снижались при дозе, в 2 раза превышающей МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела. При этой дозе наблюдалось поведение детенышей, соответствующее повышенной реактивности, например повышенная стартовая реакция на шум и снижение обычной двигательной активности. Развитие после отлучения от самки не подвергалось негативному влиянию.
Обсуждение клинической значимости.
Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. У женщин, прекративших прием антидепрессантов во время беременности, вероятность рецидива большого депрессивного эпизода выше, чем у продолжающих их прием. Данный результат получен в ходе проспективного долгосрочного исследования с участием 201 беременной женщины с большим депрессивным расстройством в анамнезе, которые в начале беременности находились в эутимическом состоянии и принимали антидепрессанты. Следует учитывать риск развития нелеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовой период.
У беременных женщин с фибромиалгией повышен риск неблагоприятных исходов для матери и ребенка, включая преждевременный разрыв околоплодной оболочки, преждевременные роды, малый для гестационного возраста размер плод, задержку внутриутробного развития, разрыв плаценты и венозный тромбоз. Неизвестно, являются ли эти неблагоприятные исходы для матери и плода прямым результатом фибромиалгии или других сопутствующих факторов.
Нежелательные последствия для матери. Применение дулоксетина за 1 мес до родов может быть связано с повышенным риском развития послеродового кровотечения.
Нежелательные последствия для плода/новорожденного. У новорожденных, матери которых получали дулоксетин и другие СИОЗС или СИОЗСН в конце III триместра беременности, развивались осложнения, требующие длительной госпитализации, поддержки дыхания и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщалось о таких клинических проявлениях, как респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипотония, гипертония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти данные согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС или СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому ( см «Меры предосторожности»).
Данные.
Данные пострегистрационного ретроспективного когортного исследования заявленных свойств дулоксетина выявили повышенный риск развития послеродового кровотечения среди 955 беременных женщин, принимавших дулоксетин на последнем месяце беременности, по сравнению с 4128460 беременными женщинами, не подвергавшимися воздействию дулоксетина (скорректированный ОР 1,53; 95% ДИ: 1,08-2,18). В этом же исследовании не выявлено клинически значимого повышения риска основных врожденных пороков развития при сравнении 2532 женщин, принимавших дулоксетин в I триместре беременности, с 1284827 не принимавшими дулоксетин женщинами после корректировки с учетом нескольких сопутствующих факторов.
В исследованиях репродуктивной функции на животных было выявлено, что дулоксетин оказывает неблагоприятное воздействие на эмбрион/плод и постнатальное развитие.
При пероральном введении дулоксетина беременным крысам и кроликам в период органогенеза не было обнаружено признаков пороков или отклонений в развитии при дозах до 45 мг/кг/сут (соответственно 3 и 6 МРДЧ, равной 120 мг/сут, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела). Однако при этой дозе наблюдалось снижение массы плода, а доза отсутствия эффекта составляла 10 мг/кг/сут (приблизительно соответствует МРДЧ у крыс и в 2 раза превышает МРДЧ у кроликов).
При пероральном введении дулоксетина беременным крысам на протяжении всей беременности и в период лактации выживаемость детенышей до 1 дня после родов и их масса тела при рождении и в период лактации снижались при дозе 30 мг/кг/сут (в 2 раза выше МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела), доза отсутствия эффекта составляла 10 мг/кг/сут. Более того, поведение, соответствующее повышенной реактивности, такое как повышенная начальная реакция на шум, и снижение двигательной активности, наблюдалось у детенышей после воздействия дулоксетина в дозе 30 мг/кг/сут. Введение самке дулоксетина не оказывало негативного влияния на развитие и репродуктивные показатели потомства после отлучения от самки.
Кормление грудью.
Обзор профиля безопасности.
В опубликованных данных имеется информация о присутствии дулоксетина в молоке у женщин. Имеются сообщения о седации, вялом сосании новорожденного и отставании в прибавке массы тела у новорожденных, получавших дулоксетин через грудное молоко. Данные о влиянии дулоксетина на выработку молока отсутствуют.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья новорожденного наряду с клинической потребностью матери в дулоксетине и любыми потенциальными нежелательными последствиями от приема дулоксетина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или от основного заболевания матери.
Клинические соображения.
Новорожденных, подвергшихся воздействию дулоксетина, следует наблюдать на предмет седации, вялого сосания и отставания в прибавке массы тела.
Данные.
Распределение дулоксетина было изучено у 6 кормящих женщин, которые находились на сроке не менее 12 нед после родов и решили отлучить своих детей от груди. Женщины получали дулоксетин в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 3,5 дня. maxCmax, измеренная в грудном молоке, наблюдалась в среднем через 3 ч после приема дозы дулоксетина. Количество дулоксетина в грудном молоке составляло приблизительно 7 мкг/сут при приеме в данной дозировке, предполагаемая суточная доза для младенца составляла приблизительно 2 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от материнской дозы.
Исследования на наличие метаболитов дулоксетина в грудном молоке не проводились.
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Duloxetine.
Результаты клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота возникновения побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не должна напрямую сравниваться с частотой развития побочных реакций в другом исследовании и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Приведенные ниже данные по частоте побочных реакций представляют собой долю пациентов, которые хотя бы 1 раз испытали одну, ассоциированную с лечением, нежелательную реакцию указанного типа. Реакция считалась ассоциированной с лечением, если она возникла впервые или усугубилась во время приема ЛС после оценки исходного уровня.
Побочные реакции у взрослых пациентов.
Общие данные клинических исследований с участием взрослых пациентов.
Приведенные ниже данные отражают воздействие дулоксетина в плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов при лечении большого депрессивного расстройства (n=3779). генерализованного тревожного расстройства (n=1018). хронической боли у взрослых. вызванной остеоартритом (n=503). хронической боли в пояснице у взрослых (n=600). боли при диабетической периферической нейропатии у взрослых (n=906) и фибромиалгии (n=1294). Возраст этой объединенной популяции составлял от 17 до 89 лет. из них 66. 61. 61. 43 и 94% пациентов соответственно были женского пола и 82. 73. 85. 74 и 86% соответственно - представителями европеоидной расы. Большинство пациентов принимали дулоксетин в дозировке от 60 до 120 мг/сут. Приведенные ниже данные не включают результаты исследования. в котором оценивалась эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у пациентов в возрасте ≥65 лет (исследование GAD-5). однако побочные реакции. наблюдавшиеся в популяции пациентов пожилого возраста. были в целом сходны с таковыми в общей популяции взрослых.
Побочные реакции, приводившие к прекращению лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых.
Большое депрессивное расстройство. Приблизительно 8,4% (319 из 3779) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения большого депрессивного расстройства. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 4,6% (117 из 2536) пациентов. получавших плацебо. Тошнота (дулоксетин 1,1%. плацебо 0,4%) была единственной нежелательной реакцией. о которой сообщалось как о причине прекращения лечения и которая считалась ассоциированной с приемом дулоксетина ( прекращение лечения произошло по крайней мере у 1% пациентов. получавших дулоксетин. и как минимум в 2 раза чаще. чем у пациентов. получавших плацебо).
Генерализованное тревожное расстройство. Приблизительно 13,7% (139 из 1018) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения генерализованного тревожного расстройства. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 5% (38 из 767) пациентов. получавших плацебо. Общие побочные реакции. о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше). включали тошноту (дулоксетин 3,3%. плацебо 0,4%) и головокружение (дулоксетин 1,3%. плацебо 0,4%).
Боль при диабетической периферической нейропатии. Приблизительно 12,9% (117 из 906) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения боли при диабетической периферической нейропатии. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 5,1% (23 из 448) пациентов. получавших плацебо. Общие побочные реакции. о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше). включали тошноту (дулоксетин 3,5%. плацебо 0,7%). головокружение (дулоксетин 1,2%. плацебо 0,4%) и сонливость (дулоксетин 1,1%. плацебо 0%).
Фибромиалгия. Приблизительно 17,5% (227 из 1294) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в ходе плацебо-контролируемых исследований фибромиалгии продолжительностью 3-6 мес. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 10,1% (96 из 955) пациентов. получавших плацебо. Побочные реакции. о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше). включали тошноту (дулоксетин 2%. плацебо 0,5%). головную боль (дулоксетин 1,2%. плацебо 0,3%). сонливость (дулоксетин 1,1%. плацебо 0%) и повышенную утомляемость (дулоксетин 1,1%. плацебо 0,1%).
Хроническая боль, вызванная остеоартритом. Приблизительно 15,7% (79 из 503) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 13 нед для лечения хронической боли. вызванной остеоартритом. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 7,3% (37 из 508) пациентов. получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 2,2%, плацебо 1%).
Хроническая боль в пояснице. Приблизительно 16,5% (99 из 600) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 13 нед для лечения хронической боли в пояснице. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 6,3% (28 из 441) пациентов. получавших плацебо. Побочные реакции. о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше). включали тошноту (дулоксетин 3%. плацебо 0,7%) и сонливость (дулоксетин 1%. плацебо 0%).
Наиболее частые побочные реакции в исследованиях у взрослых.
Наиболее часто у пациентов, получавших дулоксетин, наблюдались следующие побочные реакции:
- диабетическая периферическая нейропатия - тошнота. сонливость. снижение аппетита. запор. гипергидроз. сухость во рту;
- фибромиалгия - тошнота. сухость во рту. запор. сонливость. снижение аппетита. гипергидроз и ажитация;
- хроническая боль. вызванная остеоартритом. - тошнота. повышенная утомляемость. запор. сухость во рту. бессонница. сонливость и головокружение;
- хроническая боль в пояснице - тошнота. сухость во рту. бессонница. сонливость. запор. головокружение и повышенная утомляемость.
Наиболее часто у пациентов. получавших дулоксетин во всех объединенных популяциях взрослых ( большое депрессивное расстройство. генерализованное тревожное расстройство. диабетическая периферическая нейропатия. фибромиалгия. хроническая боль. вызванная остеоартритом и хроническая боль в пояснице) (частота встречаемости не менее 5% и не менее чем в 2 раза выше. чем у пациентов. получавших плацебо). наблюдались тошнота. сухость во рту. сонливость. запор. снижение аппетита и гипергидроз.
В таблице 3 представлены данные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях для всех популяций взрослых ( большое депрессивное расстройство. генерализованное тревожное расстройство. диабетическая периферическая нейропатия. фибромиалгия. хроническая боль. вызванная остеоартритом и хроническая боль в пояснице). которые отмечались у ≥5% пациентов. получавших дулоксетин. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 3.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥5% или более и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях отобранных популяций у взрослых1.
| Нежелательная реакция | Доля пациентов, сообщивших о нежелательной реакции, % | |
| Дулоксетин (n=8100) | Плацебо (n=5655) | |
| Тошнота2 | 24 | 8 |
| Головная боль | 14 | 12 |
| Сухость во рту | 13 | 5 |
| Сонливость3 | 10 | 3 |
| Повышенная утомляемость2,4 | 9 | 5 |
| Бессонница5 | 9 | 5 |
| Запор2 | 9 | 4 |
| Головокружение2 | 9 | 5 |
| Диарея | 9 | 6 |
| Снижение аппетита2 | 7 | 2 |
| Гипергидроз2 | 6 | 1 |
| Абдоминальная боль6 | 5 | 4 |
1 Включая взрослых с большим депрессивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, диабетической периферической нейропатией, фибромиалгией и хронической скелетно-мышечной болью. Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах до округления, результаты, отображаемые в таблице, округляются до ближайшего целого числа.
2 События. для которых наблюдалась значимая дозозависимость в исследованиях с фиксированными дозами. за исключением трех исследований большого депрессивного расстройства. в которых не было вводного периода плацебо или титрования дозы.
3 Также включает гиперсомнию и седативный эффект.
4 Также включает астению.
5 Также включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.
6 Также включает дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе и гастроинтестинальную боль.
Побочные реакции в объединенных исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых.
В таблице 4 представлены данные по частоте возникновения нежелательных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых пациентов. которые отмечались у ≥2% пациентов. получавших дулоксетин. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 4.
Побочные реакции. отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще. чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых1,2.
| Системно-органный класс/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции,% | |
| Дулоксетин (n=4797) | Плацебо (n=3303) | |
| Со стороны сердца | ||
| Ощущение сердцебиения | 2 | 1 |
| Со стороны органа зрения | ||
| Нечеткость зрения | 3 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота3 | 23 | 8 |
| Сухость во рту | 14 | 6 |
| Запор3 | 9 | 4 |
| Диарея | 9 | 6 |
| Абдоминальная боль4 | 5 | 4 |
| Рвота | 4 | 2 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Повышенная утомляемость5 | 9 | 5 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Снижение аппетита3 | 6 | 2 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 14 | 14 |
| Головокружение3 | 9 | 5 |
| Сонливость6 | 9 | 3 |
| Тремор | 3 | 1 |
| Нарушения психики | ||
| Бессонница7 | 9 | 5 |
| Ажитация8 | 4 | 2 |
| Тревожность | 3 | 2 |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | ||
| Эректильная дисфункция | 4 | 1 |
| Задержка эякуляции3 | 2 | 1 |
| Снижение либидо9 | 3 | 1 |
| Нарушения оргазмической функции10 | 2 | <1 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| Зевота | 2 | <1 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Гипергидроз | 6 | 2 |
1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах до округления, однако результаты, отображаемые в таблице, округляются до ближайшего целого числа.
2 При генерализованном тревожном расстройстве не наблюдалось побочных реакций, которые значительно отличались бы у взрослых ≥65 лет, а также не были значительными у взрослых <65 лет.
3 События. для которых наблюдалась значимая дозозависимость в исследованиях с фиксированными дозами. за исключением трех исследований большого депрессивного расстройства. в которых не было вводного периода плацебо или титрования дозы.
4 Включает боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в животе и гастроинтестинальную боль.
5 Включая астению.
6 Включает гиперсомнию (повышенную сонливость) и седативный эффект.
7 Включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.
8 Включает ощущение тревоги, нервозность, беспокойство, напряженность и психомоторную гиперактивность.
9 Включает потерю (отсутствие) либидо.
10 Включая аноргазмию.
Побочные реакции в исследованиях лечения боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронической боли, вызванной остеоартритом, и хронической боли в пояснице у взрослых.
В таблице 5 приведены данные по частоте возникновения побочных реакций. которые отмечались у ≥2% пациентов. получавших дулоксетин (округлено до целого числа). и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. в плацебо-контролируемых исследованиях по изучению применения дулоксетина при лечении боли при диабетической периферической нейропатии. фибромиалгии. хронической боли. вызванной остеоартритом и хронической боли в пояснице у взрослых.
Таблица 5.
Побочные реакции. отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще. чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях боли при диабетической периферической нейропатии. фибромиалгии. хронической боли. вызванной остеоартритом и хронической боли в пояснице у взрослых1.
| Системно-органный класс/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Дулоксетин (n=3303) | Плацебо (n=2352) | |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 23 | 7 |
| Сухость во рту2 | 11 | 3 |
| Запор2 | 10 | 3 |
| Диарея | 9 | 5 |
| Абдоминальная боль3 | 5 | 4 |
| Рвота | 3 | 2 |
| Диспепсия | 2 | 1 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Повышенная утомляемость4 | 11 | 5 |
| Инфекции и инвазии | ||
| Назофарингит | 4 | 4 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 3 | 3 |
| Грипп | 2 | 2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Снижение аппетита2 | 8 | 1 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Скелетно-мышечная боль5 | 3 | 3 |
| Мышечные спазмы | 2 | 2 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 13 | 8 |
| Сонливость2,6 | 11 | 3 |
| Головокружение | 9 | 5 |
| Парестезия7 | 2 | 2 |
| Тремор2 | 2 | <1 |
| Нарушения психики | ||
| Бессонница2,8 | 10 | 5 |
| Ажитация9 | 3 | 1 |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | ||
| Эректильная дисфункция2 | 4 | <1 |
| Нарушение эякуляции10 | 2 | <1 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 2 | 2 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Гипергидроз | 6 | 1 |
| Со стороны сосудов | ||
| Приливы крови к лицу11 | 3 | 1 |
| Повышение АД12 | 2 | 1 |
1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах, результаты, отображаемые в таблице, округлены до ближайшего целого числа.
2 Частота возникновения при приеме в дозе 120 мг/сут значительно превышает таковую при приеме в дозе 60 мг/сут.
3 Включает дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе и гастроинтестинальную боль.
4 Включает астению.
5 Включает миалгию и боль в шее.
6 Включает гиперсомнию и седативный эффект.
7 Включает гипестезию, гипестезию лица, гипестезию половых органов и парестезию полости рта.
8 Включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.
9 Включает ощущение тревоги, нервозность, беспокойство, напряженность и психомоторную гиперактивность.
10 Включает отсутствие эякуляции.
11 Включает приливы жара.
12 Включает повышение дАД. сАД. артериальную диастолическую гипертензию. эссенциальную гипертензию. гипертонический криз. транзиторную артериальную гипертензию. ортостатическую артериальную гипертензию. вторичную артериальную гипертензию и систолическую артериальную гипертензию.
Влияние на мужскую и женскую сексуальную функцию у взрослых с большим депрессивным расстройством.
Изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения часто возникают как проявления психических расстройств или диабета, но они также могут быть следствием медикаментозного лечения. Поскольку предполагается. что о побочных сексуальных реакциях добровольно не сообщается. в четырех плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD-1. MDD-2. MDD-3 и MDD-4) для выявления побочных сексуальных реакций была использована валидированная шкала ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). включающая 5 вопросов. относящихся к следующим аспектам сексуальной функции: 1) половое влечение. 2) легкость возбуждения. 3) способность достичь эрекции (мужчины) или выделения смазки (слизи) (женщины). 4) легкость достижения оргазма и 5) удовлетворенность оргазмом. Положительные цифры означают ухудшение сексуальной функции по сравнению с исходным уровнем. Отрицательные цифры означают улучшение по сравнению с исходным уровнем, что обычно наблюдается у пациентов с депрессией.
В этих исследованиях у пациентов, получавших дулоксетин, отмечалось значительно больше сексуальных дисфункций, измеряемых общим баллом по ASEX и способностью достичь оргазма, чем у получавших плацебо (таблица 6). У женщин, принимавших дулоксетин, по общему баллу ASEX выраженность сексуальной дисфункции не была выше, чем у получавших плацебо.
Таблица 6.
Среднее изменение показателей по ASEX в зависимости от пола в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства у взрослых1.
| Показатель | Пациенты мужского пола | Пациенты женского пола | ||
| Дулоксетин (n=175) | Плацебо (n=83) | Дулоксетин (n=241) | Плацебо (n=126) | |
| Общий балл по ASEX (пункты 1-5) | 0,562 | −1,07 | −1,15 | −1,07 |
| Пункт 1 - половое влечение | −0,07 | −0,12 | −0,32 | −0,24 |
| Пункт 2 - возбуждение | 0,01 | −0,26 | −0,21 | −0,18 |
| Пункт 3 - способность достичь эрекции (мужчины); выделение смазки (женщины) | 0,03 | −0,25 | −0,17 | −0,18 |
| Пункт 4 - легкость достижения оргазма | 0,43 | −0,24 | −0,09 | −0,13 |
| Пункт 5 - удовлетворенность оргазмом | 0,09 | −0,13 | −0,11 | −0,17 |
1 n - число пациентов, у которых не было пропусков в оценке изменения общего показателя ASEX.
2 p=0,013 по сравнению с плацебо.
3 p<0,001 по сравнению с плацебо.
Изменения витальных характеристик организма у взрослых.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших дулоксетин, среднее повышение сАД составило 0,23 мм и дАД - 0,73 мм от исходного уровня до конечной точки по сравнению со средним снижением сАД на 1,09 мм и дАД на 0,55 мм у пациентов, получавших плацебо. Не отмечалось существенной разницы в частоте устойчивого (3 визита подряд) повышения АД ( см «Меры предосторожности»).
Применение дулоксетина в течение 26 нед в плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых обычно вызывало небольшое увеличение ЧСС от исходного уровня до конечной точки по сравнению с плацебо, до 1,37 уд./мин (увеличение на 1,2 уд./мин у пациентов, получавших дулоксетин, и уменьшение на 0,17 уд./мин у пациентов, получавших плацебо).
Изменения результатов лабораторного обследования у взрослых.
Применение дулоксетина в плацебо-контролируемых клинических исследованиях было связано с небольшим повышением среднего уровня АЛТ. АСТ. КФК и ЩФ от исходного уровня до конечной точки. частота этих отклонений. их выраженность и транзиторность отмечались у пациентов. получавших дулоксетин. по сравнению с получавшими плацебо ( см «Меры предосторожности»). Высокий уровень бикарбоната, Хс и аномальный (высокий или низкий) уровень калия чаще наблюдались у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с получавшими плацебо.
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дулоксетина у взрослых.
Ниже приведен перечень побочных реакций. о которых сообщали пациенты. получавшие дулоксетин в клинических исследованиях с участием взрослых (n=34756). из них 27% (9337) принимали дулоксетин не менее 6 мес. а 12% (4317) - не менее 1 года. В этот перечень не включены побочные реакции. которые уже приведены выше. реакции. не имевшие достоверной причинно-следственной связи с применением ЛС. не имеющие значительных клинических последствий или возникавшие с частотой. равной или меньшей. чем при приеме плацебо.
Побочные реакции классифицированы по системам органов в соответствии со следующими критериями: часто - возникавшие как минимум у 1/100 пациентов; нечасто - у 1/100-1/1000 пациентов; редко - менее чем у 1/1000 пациентов.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения; нечасто - инфаркт миокарда, тахикардия и кардиомиопатия такоцубо.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Часто - вертиго; нечасто - боль в ушах и шум в ушах.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гипотиреоз.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость зрения; нечасто - диплопия, сухость глаз и снижение остроты зрения.
Со стороны ЖКТ. Часто - метеоризм. нечасто - дисфагия. отрыжка. гастрит. желудочно-кишечное кровотечение. галитоз (неприятный запах изо рта) и стоматит. редко - язва желудка.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - озноб/ригидность. нечасто - падения. плохое самочувствие. чувство жара и/или холода. недомогание и жажда. редко - нарушение походки.
Инфекции и инвазии. Нечасто - гастроэнтерит и ларингит.
Данные лабораторных и инструментальных обследований. Часто - повышение массы тела, снижение массы тела; нечасто - повышение уровня Хс в крови.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - обезвоживание и гиперлипидемия; редко - дислипидемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - скелетно-мышечная боль; нечасто - напряженность мышц и мышечные подергивания.
Со стороны нервной системы. Часто - дисгевзия. вялость и парестезия/гипестезия. нечасто - нарушение внимания. дискинезия. миоклонус. плохое качество сна. редко - дизартрия.
Нарушения психики. Часто - анормальные сновидения и нарушение сна. нечасто - апатия. бруксизм (скрежетание зубами во время сна). состояние дезориентации/спутанности сознания. раздражительность. перепады настроения и суицидальные попытки. редко - завершенный суицид.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия, полиурия и необычный запах мочи (изменение запаха мочи).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто - аноргазмия/нарушения оргазмической функции; нечасто - симптомы менопаузы, сексуальная дисфункция и боль в яичках; редко - нарушение менструального цикла.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Часто - зевота, боль в ротоглотке; нечасто - чувство стеснения в горле.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожный зуд. нечасто - холодный пот. контактный дерматит. эритема. повышенная склонность к образованию гематом. ночная потливость и реакция фотосенсибилизации. редко - экхимоз.
Со стороны сосудов. Часто - приливы крови к лицу; нечасто - гиперемия, ортостатическая гипотензия и снижение температуры конечностей (периферическое похолодание).
Побочные реакции в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием детей.
Общие данные клинических исследований с участием детей.
Ниже приведены данные о побочных реакциях дулоксетина у детей и подростков в возрасте от 7 до 18 лет (n=567). полученные в ходе двух плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 10 нед у пациентов с большим депрессивным расстройством (n=341) (исследования MDD-6 и MDD-7). одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 10 нед у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (n=135) (исследование GAD-6) и исследования фибромиалгии продолжительностью 13 нед (n=91). Дулоксетин не одобрен к применению в США для лечения большого депрессивного расстройства у детей. Среди пациентов, получавших лечение дулоксетином в этих исследованиях, 36% были от 7 до 11 лет (64% от 12 до 18 лет), 55% были женского пола и 69% - представителями европеоидной расы. Пациенты получали дулоксетин в дозах от 30 до 120 мг/сут в ходе лечения острой фазы заболевания. В педиатрических исследованиях большого депрессивного расстройства. генерализованного тревожного расстройства и фибромиалгии продолжительностью до 40 нед приняли участие 988 детей от 7 до 17 лет (большинство пациентов получали 30-120 мг/сут). 35% из них были от 7 до 11 лет (65% - от 12 до 17 лет). 56% - женского пола.
Наиболее частые побочные реакции в педиатрических исследованиях.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥5% у пациентов. получавших дулоксетин. и как минимум в 2 раза чаще. чем у получавших плацебо). по объединенным данным во всех популяциях (большое депрессивное расстройство. генерализованное тревожное расстройство и фибромиалгия). были снижение массы тела. снижение аппетита. тошнота. рвота. повышенная утомляемость и диарея.
Побочные реакции у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством.
Профиль побочных реакций. наблюдавшихся в клинических исследованиях у детей и подростков от 7 до 18 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством. соответствовал таковому в клинических исследованиях у взрослых. Наиболее часто (≥5% и в 2 раза чаще при приеме плацебо) отмечались тошнота, диарея, снижение массы тела и головокружение.
В таблице 7 представлены данные по частоте возникновения побочных реакций в педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства. которые отмечались более чем у 2% пациентов. получавших дулоксетин. и частота которых была выше. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 7.
Побочные реакции. отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще. чем при приеме плацебо в трех педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 10 нед при большом депрессивном расстройстве и генерализованном тревожном расстройстве1.
| Системно-органный класс/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о нежелательной реакции, % | |
| Дулоксетин (n=3303) | Плацебо (n=2352) | |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 18 | 8 |
| Абдоминальная боль2 | 13 | 10 |
| Рвота | 9 | 4 |
| Диарея | 6 | 3 |
| Сухость во рту | 2 | 1 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Повышенная утомляемость3 | 7 | 5 |
| Данные лабораторных и инструментальных обследований | ||
| Снижение массы тела4 | 14 | 6 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Снижение аппетита | 10 | 5 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 18 | 13 |
| Сонливость5 | 11 | 6 |
| Головокружение | 8 | 4 |
| Нарушения психики | ||
| Бессонница6 | 7 | 4 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| Боль в ротоглотке | 4 | 2 |
| Кашель | 3 | 1 |
1 Дулоксетин не одобрен к применению для лечения большого депрессивного расстройства у детей в США. Включение того или иного события в таблицу определяется на основе доли в процентах, приведенные в таблице показатели округлены до ближайшего целого числа.
2 Также включает боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в животе и гастроинтестинальную боль.
3 Также включает астению.
4 Частота, основанная на измерении массы тела, соответствует потенциально клинически значимому порогу ≥3,5% потери массы тела (n=467 для дулоксетина, n=354 для плацебо).
5 Также включает гиперсомнию и седативный эффект.
6 Также включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.
Другие побочные реакции. отмечавшиеся с частотой менее 2%. и чаще. чем при применении плацебо. в клинических исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства в педиатрии. включали аномальные сновидения (в тч ночные кошмары). беспокойство. гиперемию (включая приливы жара). гипергидроз. ощущение сердцебиения. учащенный пульс и тремор.
Наиболее часто после прекращения приема дулоксетина в клинических исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства в педиатрии сообщалось о таких побочных реакциях. как головная боль. головокружение. бессонница и боль в животе ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения развития (рост и масса тела) у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством.
Снижение аппетита и массы тела наблюдались в связи с применением СИОЗС и СИОЗСН. У детей, получавших лечение дулоксетином в клинических исследованиях, наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 нед по сравнению с увеличением массы тела примерно на 0,9 кг у детей, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое снижение массы тела (≥3,5%), была выше в группе получавших дулоксетин, чем в группе плацебо (16 и 6% соответственно). Впоследствии. в течение 4-6-месячных периодов открытого лечения. пациенты. получавшие дулоксетин. в среднем имели тенденцию к восстановлению до ожидаемого исходного процентиля массы тела. основанного на популяционных данных. сопоставимых по возрасту и полу. сверстников.
В исследованиях, длившихся до 9 мес, у детей, получавших дулоксетин, наблюдалось увеличение роста в среднем на 1,7 см (на 2,2 см у пациентов от 7 до 11 лет и на 1,3 см у пациентов от 12 до 17 лет). В то же время в среднем наблюдалось и снижение процентиля роста на 1% (на 2% у пациентов от 7 до 11 лет и увеличение на 0,3% у пациентов от 12 до 17 лет). У детей и подростков, получающих дулоксетин, следует регулярно контролировать массу тела и рост ( см «Меры предосторожности»).
Побочные реакции у подростков в возрасте от 13 до 17 лет с фибромиалгией.
В таблице 8 приведены данные по частоте побочных реакций. отмечавшихся в педиатрическом плацебо-контролируемом исследовании фибромиалгии (FM-4). которые отмечались более чем у 5% пациентов. получавших дулоксетин. и с большей частотой. чем у получавших плацебо.
Таблица 8.
Побочные реакции. отмечавшиеся с частотой≥ 5% и чаще. чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 13 нед с участием подростков от 13 до 17 лет с фибромиалгией (исследование FM-4)1.
| Побочная реакция | Дулоксетин (n=91) | Плацебо (n=93) |
| Тошнота | 25% | 15% |
| Снижение аппетита | 15% | 3% |
| Рвота | 15% | 5% |
| Снижение массы тела2 | 15% | 5% |
| Головная боль | 14% | 11% |
| Назофарингит | 9% | 2% |
| Сонливость | 9% | 3% |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 7% | 2% |
| Вирусный гастроэнтерит | 5% | 0% |
| Повышеная утомляемость | 5% | 2% |
1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах, приведены показатели, округленные до ближайшего целого числа.
2 Частота, основанная на измерении массы тела, соответствует потенциально клинически значимому порогу ≥3,5% потери массы тела (n=89 для дулоксетина, n=92 для плацебо).
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения дулоксетина наблюдались приведенные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера. нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с применением дулоксетина.
Побочные реакции. о которых сообщалось с начала пострегистрационного периода и возникновение которых совпало по времени с применением дулоксетина (о которых не упоминалось в других разделах данного описания). включают острый панкреатит. анафилактические реакции. агрессию и гнев (особенно в начале лечения или после прекращения лечения). ангионевротический отек. закрытоугольную глаукому. колит (микроскопический или неустановленной этиологии). кожный васкулит (иногда связанный с системным поражением). экстрапирамидные расстройства. галакторею. гинекологическое кровотечение. галлюцинации. гипергликемию. гиперпролактинемию. гиперчувствительность. гипертонический криз. мышечные спазмы. сыпь. синдром беспокойных ног. судороги (после прекращения лечения). наджелудочковую аритмию. шум в ушах (после прекращения лечения). тризм и крапивницу.