Pharmacological Group
Latin name
Talazoparibum ( Talazoparibi).
Chemical name
(11S,12R)-7-фтор-11-(4-фторфенил)-12-(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2,3,10-триазатрицикло[7.3.1.05,13]тридека-1,5(13),6,8-тетраен-4-он.
Used in the treatment of
CAS Code
1207456-01-6.
Pharmacological action
Противоопухолевое, цитотоксическое.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Талазопариб является сильным ингибитором ферментов семейства poly ADP ribose polymerase (PARP) - PARP1 и PARP2. Ферменты PARP участвуют в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК, таких как репарация ДНК, транскрипция генов, регуляция клеточного цикла и гибель клетки. Ингибиторы PARP оказывают цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством двух механизмов: ингибирование каталитической активности PARP и формирование комплекса PARP-ловушки, в результате чего белок PARP, связанный с ингибитором PARP, не отсоединяется легко от места повреждения ДНК, препятствуя репарации, репликации и транскрипции ДНК и в конечном счете вызывая апоптоз и/или гибель клетки. Обработка линий опухолевых клеток с дефектами в генах репарации ДНК талазопарибом в качестве единственного средства вызывает повышение уровня уН2АХ, который является маркером двухцепочечных разрывов ДНК, приводящих к снижению пролиферации клетки и усилению апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба также наблюдалась на полученной от пациентки ксенотрансплантатной модели рака молочной железы с наличием мутации гена вRCA, которая ранее получала терапию препаратами платины. На этой модели талазопариб снижал рост опухоли, а также повышал уровень уН2АХ и апоптоз клеток опухоли.
Электрофизиология сердца.
Влияние талазопариба на сердечную реполяризацию оценивали с помощью согласованных по времени ЭКГ, изучая взаимоотношения между изменением интервала QT, скорректированного с учетом частоты сердечных сокращений (QTc) от исходного уровня, и соответствующими концентрациями талазопариба в плазме крови у 37 пациентов с распространенными сóлидными опухолями. Талазопариб в максимальной клинически рекомендуемой дозе 1 мг 1 раз в сутки не оказывал клинически значимого влияния на удлинение интервала QTc.
Механизм действия.
Талазопариб является сильным ингибитором ферментов семейства poly ADP ribose polymerase (PARP) - PARP1 и PARP2. Ферменты PARP участвуют в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК, таких как репарация ДНК, транскрипция генов, регуляция клеточного цикла и гибель клетки. Ингибиторы PARP оказывают цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством двух механизмов: ингибирование каталитической активности PARP и формирование комплекса PARP-ловушки, в результате чего белок PARP, связанный с ингибитором PARP, не отсоединяется легко от места повреждения ДНК, препятствуя репарации, репликации и транскрипции ДНК и в конечном счете вызывая апоптоз и/или гибель клетки. Обработка линий опухолевых клеток с дефектами в генах репарации ДНК талазопарибом в качестве единственного средства вызывает повышение уровня уН2АХ, который является маркером двухцепочечных разрывов ДНК, приводящих к снижению пролиферации клетки и усилению апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба также наблюдалась на полученной от пациентки ксенотрансплантатной модели рака молочной железы с наличием мутации гена вRCA, которая ранее получала терапию препаратами платины. На этой модели талазопариб снижал рост опухоли, а также повышал уровень уН2АХ и апоптоз клеток опухоли.
Электрофизиология сердца.
Влияние талазопариба на сердечную реполяризацию оценивали с помощью согласованных по времени ЭКГ, изучая взаимоотношения между изменением интервала QT, скорректированного с учетом частоты сердечных сокращений (QTc) от исходного уровня, и соответствующими концентрациями талазопариба в плазме крови у 37 пациентов с распространенными сóлидными опухолями. Талазопариб в максимальной клинически рекомендуемой дозе 1 мг 1 раз в сутки не оказывал клинически значимого влияния на удлинение интервала QTc.
Pharmacokinetics
Экспозиция талазопариба, как правило, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 0,025 до 2 мг после ежедневного приема нескольких доз. После многократного ежедневного приема 1 мг талазопариба у пациентов среднее геометрическое значение AUC и ssCss талазопариба в плазме крови (коэффициент вариации, %) находились в диапазоне от 126 (107) до 208 (37) нг·ч/мл и от 11 (90) до 19 (27) нг/мл соответственно. После многократного ежедневного приема концентрация талазопариба в плазме крови достигала равновесного состояния в течение от 2 до 3 нед. Медиана коэффициента накопления талазопариба после многократного приема внутрь в дозе 1 мг 1 раз в сутки находилась в диапазоне от 2,3 до 5,2. Талазопариб является субстратом транспортеров P-gp и вCRP.
Всасывание.
После приема талазопариба внутрь медиана Тmах составляла, как правило, от 1 до 2 Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось. Однако на основании данных об экскреции через почки, абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41%, при этом всосавшаяся фракция составляет не менее 69%. Значимого влияния средств, снижающих уровень кислотности, на талазопариб не ожидается, учитывая достаточную растворимость его при значениях pH от 1 до 6,8.
Влияние пищи. Прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания талазопариба. После приема однократной дозы талазопариба внутрь с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 827 калорий, 57% жиров) средняя Сmах талазопариба снижалась приблизительно на 46%, медиана Тmах была отсрочена с 1 до 4 при этом AUCinf не изменялась. Исходя из этих результатов, талазопариб можно принимать как с пищей, так и без нее.
Распределение.
Популяционный средний кажущийся dVd талазопариба (Vss/F) составлял 420 л. In vitro приблизительно 74% талазопариба связывается с белками плазмы независимо от концентрации в диапазоне концентраций от 0,01 до 1 мкМ.
Метаболизм.
Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приема внутрь [14С] талазопариба в однократной дозе 1 мг в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов. В моче и фекалиях не было обнаружено ни одного метаболита, который отдельно составлял бы более 10% введенной дозы.
In vitro талазопариб не являлся ингибитором изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4/5 или же индуктором сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4 в клинически значимых концентрациях.
In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни один из основных мембранных транспортеров в кишечнике, печени или почках (P-gp, вCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, OAT1, ОАТ3, помпа, экспортирующая желчные кислоты (bile salt export pump - вSEP), МАТЕ1 и МАТЕ2-К).
In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни одну из основных изоформ УДФ-ГТ (1А1, 1А4, 1А6, 1А9, 2В7 и 2В15).
Выведение.
Выведение талазопариба в неизмененном виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-gp участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (± стандартное отклонение) конечный 1/2T1/2 талазопариба из плазмы крови составлял 90 (±58) а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6,5 (31%) л/ У 6 пациенток с распространенными сóлидными опухолями, получивших однократную дозу [14С] талазопариба перорально, в среднем 69 (±8,6%) и 20 (±5,5)% от всей введенной радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно. Выделение неизмененного талазопариба почками являлось основным путем выведения, составляя 55% от введенной дозы, тогда как количество неизмененного талазопариба, выделенного через кишечник, составляло 14%.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол и масса тела. Популяционный анализ показал, что возраст, пол и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику талазопариба.
Дети. Фармакокинетику талазопариба у пациентов в возрасте <18 лет не оценивали.
Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, в который было включено 490 пациентов, из которых у 132 пациентов имелось нарушение функции почек легкой степени (Cl креатинина ≥60 и <90 мл/мин), у 33 - нарушение функции почек средней степени (Cl креатинина ≥30 и <60 мл/мин) и у 1 - нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), сL/F талазопариба был снижен на 14 и 37% у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени соответственно в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Имеющихся данных недостаточно для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени на сL/F талазопариба у данной популяции пациентов. Фармакокинетика талазопариба не изучалась у пациентов, которым требовалось проведение гемодиализа.
Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 490 пациентов, из которых у 118 пациентов имелось нарушение функции печени легкой степени (общий билирубин ≤1×ВГН и уровень ACT >ВГН или общий билирубин от >1 до 1,5×ВГН при любом уровне ACT). Нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на фармакокинетику талазопариба. Фармакокинетика талазопариба у пациентов с нарушением функции печени средней (общий билирубин от >1,5 до 3×ВГН при любом уровне ACT) или тяжелой (общий билирубин >3×ВГН при любом уровне ACT) степени не исследовали.
Всасывание.
После приема талазопариба внутрь медиана Тmах составляла, как правило, от 1 до 2 Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось. Однако на основании данных об экскреции через почки, абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41%, при этом всосавшаяся фракция составляет не менее 69%. Значимого влияния средств, снижающих уровень кислотности, на талазопариб не ожидается, учитывая достаточную растворимость его при значениях pH от 1 до 6,8.
Влияние пищи. Прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания талазопариба. После приема однократной дозы талазопариба внутрь с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 827 калорий, 57% жиров) средняя Сmах талазопариба снижалась приблизительно на 46%, медиана Тmах была отсрочена с 1 до 4 при этом AUCinf не изменялась. Исходя из этих результатов, талазопариб можно принимать как с пищей, так и без нее.
Распределение.
Популяционный средний кажущийся dVd талазопариба (Vss/F) составлял 420 л. In vitro приблизительно 74% талазопариба связывается с белками плазмы независимо от концентрации в диапазоне концентраций от 0,01 до 1 мкМ.
Метаболизм.
Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приема внутрь [14С] талазопариба в однократной дозе 1 мг в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов. В моче и фекалиях не было обнаружено ни одного метаболита, который отдельно составлял бы более 10% введенной дозы.
In vitro талазопариб не являлся ингибитором изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4/5 или же индуктором сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4 в клинически значимых концентрациях.
In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни один из основных мембранных транспортеров в кишечнике, печени или почках (P-gp, вCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, OAT1, ОАТ3, помпа, экспортирующая желчные кислоты (bile salt export pump - вSEP), МАТЕ1 и МАТЕ2-К).
In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни одну из основных изоформ УДФ-ГТ (1А1, 1А4, 1А6, 1А9, 2В7 и 2В15).
Выведение.
Выведение талазопариба в неизмененном виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-gp участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (± стандартное отклонение) конечный 1/2T1/2 талазопариба из плазмы крови составлял 90 (±58) а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6,5 (31%) л/ У 6 пациенток с распространенными сóлидными опухолями, получивших однократную дозу [14С] талазопариба перорально, в среднем 69 (±8,6%) и 20 (±5,5)% от всей введенной радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно. Выделение неизмененного талазопариба почками являлось основным путем выведения, составляя 55% от введенной дозы, тогда как количество неизмененного талазопариба, выделенного через кишечник, составляло 14%.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол и масса тела. Популяционный анализ показал, что возраст, пол и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику талазопариба.
Дети. Фармакокинетику талазопариба у пациентов в возрасте <18 лет не оценивали.
Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, в который было включено 490 пациентов, из которых у 132 пациентов имелось нарушение функции почек легкой степени (Cl креатинина ≥60 и <90 мл/мин), у 33 - нарушение функции почек средней степени (Cl креатинина ≥30 и <60 мл/мин) и у 1 - нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), сL/F талазопариба был снижен на 14 и 37% у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени соответственно в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Имеющихся данных недостаточно для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени на сL/F талазопариба у данной популяции пациентов. Фармакокинетика талазопариба не изучалась у пациентов, которым требовалось проведение гемодиализа.
Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 490 пациентов, из которых у 118 пациентов имелось нарушение функции печени легкой степени (общий билирубин ≤1×ВГН и уровень ACT >ВГН или общий билирубин от >1 до 1,5×ВГН при любом уровне ACT). Нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на фармакокинетику талазопариба. Фармакокинетика талазопариба у пациентов с нарушением функции печени средней (общий билирубин от >1,5 до 3×ВГН при любом уровне ACT) или тяжелой (общий билирубин >3×ВГН при любом уровне ACT) степени не исследовали.
Indications for use
Монотерапия у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НЕR2-негативным раком молочной железы с герминальными мутациями в генах вRCA. ранее получавших лечение антрациклинами и/или таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания. за исключением случаев. когда пациенты не подходят для такого лечения. Пациенты с HR-положительным раком молочной железы в качестве предшествующего лечения должны получить эндокринную терапию или считаться неподходящими для эндокринной терапии.
Contraindications
Повышенная чувствительность к талазопарибу. нарушение функции печени средней и тяжелой степени. нарушение функции почек тяжелой степени. необходимость проведения гемодиализа. дети и подростки в возрасте до 18 лет. беременность. кормление грудью.
Restrictions on use
Одновременное применение сильных ингибиторов P-gp (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил), сильных индукторов P-gp, ингибиторов вCRP (включая, помимо прочего, куркумин и циклоспорин) ( см «Взаимодействие»).
Use during pregnancy and lactation
Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время применения талазопариба. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала лечения ( см «Меры предосторожности»).
Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией требуется применение высокоэффективных методов контрацепции ( см «Меры предосторожности») до начала, во время и в течение по меньшей мере 7 мес после завершения терапии талазопарибом. Поскольку применение гормональной контрацепции у пациенток с раком молочной железы не рекомендуется, следует использовать два негормональных и дополняющих друг друга метода контрацепции. Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 мес после применения последней дозы ( см «Меры предосторожности»).
Данные по применению талазопариба у беременных женщин отсутствуют. Талазопариб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у беременной женщины. Талазопариб не следует принимать во время беременности. Его также не рекомендуется принимать женщинам с сохраненной репродуктивной функцией и не предохраняющимся от беременности ( см «Меры предосторожности»).
Неизвестно, выделяется ли талазопариб в женское грудное молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, и поэтому не рекомендуется кормление грудью в период лечения талазопарибом и не менее чем в течение 1 мес после получения последней дозы.
Фертильность.
Данные о влиянии на репродуктивную функцию пациентов отсутствуют.
Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией требуется применение высокоэффективных методов контрацепции ( см «Меры предосторожности») до начала, во время и в течение по меньшей мере 7 мес после завершения терапии талазопарибом. Поскольку применение гормональной контрацепции у пациенток с раком молочной железы не рекомендуется, следует использовать два негормональных и дополняющих друг друга метода контрацепции. Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 мес после применения последней дозы ( см «Меры предосторожности»).
Данные по применению талазопариба у беременных женщин отсутствуют. Талазопариб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у беременной женщины. Талазопариб не следует принимать во время беременности. Его также не рекомендуется принимать женщинам с сохраненной репродуктивной функцией и не предохраняющимся от беременности ( см «Меры предосторожности»).
Неизвестно, выделяется ли талазопариб в женское грудное молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, и поэтому не рекомендуется кормление грудью в период лечения талазопарибом и не менее чем в течение 1 мес после получения последней дозы.
Фертильность.
Данные о влиянии на репродуктивную функцию пациентов отсутствуют.
Side effects
Общий профиль безопасности талазопариба основан на оценке объединенных данных 494 пациентов. получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут в рамках клинических исследований по поводу сóлидных опухолей. включая 286 пациентов с местнораспространенным или метастатическим НЕR2-отрицательным раком молочной железы с наличием герминальных мутаций в генах вRCA из рандомизированного исследования III фазы и 83 пациента с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с наличием герминальных мутаций в генах вRCA из нерандомизированного исследования II фазы. Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями у пациентов. получавших талазопариб в данных клинических исследованиях. являлись повышенная утомляемость (57,1%). анемия (49,6%). тошнота (44,3%). нейтропения (30,2%). тромбоцитопения (29,6%) и головная боль (26,5%). Наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями ≥3-й степени являлись анемия (35,2%), нейтропения (17,4%) и тромбоцитопения (16,8%).
Коррекция дозы (снижение дозы или временное прекращение приема) вследствие какой-либо нежелательной реакции потребовалась у 62,3% пациентов, получавших талазопариб. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводвшими к коррекции дозы, являлись анемия (33%), нейтропения (15,8%) и тромбоцитопения (13,4%).
Полная отмена терапии, связанная с развитием нежелательных реакций, потребовалась у 3,6% пациентов, получавших талазопариб. Медиана продолжительности применения талазопариба составила 5,4 мес (диапазон 0,03-61,1).
В таблице представлены нежелательные реакции, выявленные по результатам анализа объединенных наборов данных и сгруппированные в зависимости от системно-органного класса и частоты развития. Категории частоты определяются как очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100, <1/10). В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.
Таблица.
Нежелательные реакции, выявленные по результатам анализа объединенных наборов данных из 5 исследований (n=494).
1 Нежелательные лекарственные реакции 5-й степени отсутствовали.
2 Включает следующие предпочтительные термины: тромбоцитопения и снижение числа тромбоцитов.
3 Включает следующие предпочтительные термины: анемия, снижение гематокрита и снижение уровня Hb.
4 Включает следующие предпочтительные термины: нейтропения и снижение числа нейтрофилов.
5 Включает следующие предпочтительные термины: лейкопения и снижение числа лейкоцитов.
6 Включает следующие предпочтительные термины: снижение числа лимфоцитов и лимфопения.
7 Включает следующие предпочтительные термины: боль в животе, боль вверху живота, дискомфорт в животе и боль внизу живота. Для талазопариба частота явлений 1-й степени тяжести составляла 21%, 2-й степени тяжести - 2%.
8 Включает следующие предпочтительные термины: повышенная утомляемость и астения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Миелосупрессия. Нежелательные реакции. связанные с миелосупрессией. такие как анемия. нейтропения и тромбоцитопения. очень часто регистрировались у пациентов. получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут. Явления 3-й и 4-й степени тяжести. связанные с миелосупрессией. были зарегистрированы со следующей частотой: анемия - 34,8 % и 0,4 % соответственно. нейтропения - 15,6% и 1,8% соответственно. тромбоцитопения - 12,8% и 4,0% соответственно. О случаях смерти в связи с нежелательными реакциями, связанными с миелосупрессией, не сообщалось. В связи с развитием нежелательных явлений. связанных с миелосупрессией. коррекция дозы потребовалась примерно у 30% пациентов. получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут. а полное прекращение терапии было отмечено у менее чем 1 % пациентов.
Коррекция дозы (снижение дозы или временное прекращение приема) вследствие какой-либо нежелательной реакции потребовалась у 62,3% пациентов, получавших талазопариб. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводвшими к коррекции дозы, являлись анемия (33%), нейтропения (15,8%) и тромбоцитопения (13,4%).
Полная отмена терапии, связанная с развитием нежелательных реакций, потребовалась у 3,6% пациентов, получавших талазопариб. Медиана продолжительности применения талазопариба составила 5,4 мес (диапазон 0,03-61,1).
В таблице представлены нежелательные реакции, выявленные по результатам анализа объединенных наборов данных и сгруппированные в зависимости от системно-органного класса и частоты развития. Категории частоты определяются как очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100, <1/10). В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.
Таблица.
Нежелательные реакции, выявленные по результатам анализа объединенных наборов данных из 5 исследований (n=494).
| Системно-органный класс/частота/предпочтительный термин | Частота | ||
| Все степени тяжести1, n (%) | 3-я степень тяжести, n (%) | 4-я степень тяжести, n (%) | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Очень часто | |||
| Тромбоцитопения2 | 146 (29,6) | 63 (12,8) | 20 (4) |
| Анемия3 | 245 (49,6) | 172 (34,8) | 2 (0,4) |
| Нейтропения4 | 149 (30,2) | 77 (15,6) | 9 (1,8) |
| Лейкопения5 | 77 (15,6) | 24 (4,9) | 1 (0,2) |
| Часто | |||
| Лимфопения6 | 30 (6,1) | 13 (2,6) | 0 (0) |
| Нарушения обмена веществ и питания | |||
| Очень часто | |||
| Снижение аппетита | 100 (20,2) | 2 (0,4) | 0 (0) |
| Со стороны нервной системы | |||
| Очень часто | |||
| Головокружение | 69 (14) | 1 (0,2) | Неприменимо |
| Головная боль | 131 (26,5) | 5 (1) | Неприменимо |
| Часто | |||
| Дисгевзия | 42 (8,5) | 0 (0) | 0 (0) |
| Со стороны ЖКТ | |||
| Очень часто | |||
| Рвота | 110 (22,3) | 7 (1,4) | 0 (0) |
| Диарея | 112 (22,7) | 3 (0,6) | 0 (0) |
| Тошнота | 219 (44,3) | 4 (0,8) | Неприменимо |
| Боль в животе7 | 105 (21,3) | 8 (1,6) | Неприменимо |
| Часто | |||
| Стоматит | 32 (6,5) | 0 (0) | 0 (0) |
| Диспепсия | 41 (8,3) | 0 (0) | Неприменимо |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Очень часто | |||
| Алопеция1 | 110 (22,3) | Неприменимо | Неприменимо |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |||
| Очень часто | |||
| Повышенная утомляемость8 | 282 (57,1) | 17 (3,4) | 1 (0,2) |
1 Нежелательные лекарственные реакции 5-й степени отсутствовали.
2 Включает следующие предпочтительные термины: тромбоцитопения и снижение числа тромбоцитов.
3 Включает следующие предпочтительные термины: анемия, снижение гематокрита и снижение уровня Hb.
4 Включает следующие предпочтительные термины: нейтропения и снижение числа нейтрофилов.
5 Включает следующие предпочтительные термины: лейкопения и снижение числа лейкоцитов.
6 Включает следующие предпочтительные термины: снижение числа лимфоцитов и лимфопения.
7 Включает следующие предпочтительные термины: боль в животе, боль вверху живота, дискомфорт в животе и боль внизу живота. Для талазопариба частота явлений 1-й степени тяжести составляла 21%, 2-й степени тяжести - 2%.
8 Включает следующие предпочтительные термины: повышенная утомляемость и астения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Миелосупрессия. Нежелательные реакции. связанные с миелосупрессией. такие как анемия. нейтропения и тромбоцитопения. очень часто регистрировались у пациентов. получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут. Явления 3-й и 4-й степени тяжести. связанные с миелосупрессией. были зарегистрированы со следующей частотой: анемия - 34,8 % и 0,4 % соответственно. нейтропения - 15,6% и 1,8% соответственно. тромбоцитопения - 12,8% и 4,0% соответственно. О случаях смерти в связи с нежелательными реакциями, связанными с миелосупрессией, не сообщалось. В связи с развитием нежелательных явлений. связанных с миелосупрессией. коррекция дозы потребовалась примерно у 30% пациентов. получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут. а полное прекращение терапии было отмечено у менее чем 1 % пациентов.
Interaction
Талазопариб является субстратом для трансмембранных транспортеров P-gp и вCRP и выводится в основном посредством почечного клиренса в неизмененном виде.
ЛС, которые могут влиять на концентрацию талазопариба в плазме крови.
Ингибиторы P-gp. Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия у пациентов с распространенными сóлидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного применения ингибитора P-gp итраконазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки и однократного приема талазопариба в дозе 0,5 мг наблюдалось увеличение AUCinf и Сmах талазопариба приблизительно на 56 и 40% соответственно по сравнению с аналогичными значениями при однократном применении только талазопариба в дозе 0,5 мг. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение сильных ингибиторов P-gp повышает экспозицию талазопариба на 45% по сравнению с применением только талазопариба.
Одновременного применения сильных ингибиторов P-gp (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил) следует избегать. Если совместного применения с сильными ингибиторами P-gp избежать невозможно, необходимо снизить дозу талазопариба.
Индукторы P-gp. Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия у пациентов с распространенными сóлидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема индуктора P-gp рифампицина в дозе 600 мг и однократного приема талазопариба в дозе 1 мг (пациенты принимали рифампицин за 30 мин до приема талазопариба в день его приема) наблюдалось увеличение Сmах талазопариба приблизительно на 37%, тогда как значение AUCinf не изменялось по сравнению с таковым при применении одного талазопариба в дозе 1 мг. Эти изменения, вероятно, являются следствием суммарного эффекта индуцирования и ингибирования P-gp рифампицином в условиях данного исследования по изучению взаимодействия. При совместном применении с рифампицином коррекция дозы талазопариба не требуется. Однако влияние других индукторов P-gp на воздействие талазопариба не изучено. Другие индукторы P-gp (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный) могут уменьшать воздействие талазопариба.
Ингибиторы вCRP. Влияние ингибиторов вCRP на фармакокинетику талазопариба in vivo >in vivo не изучалось. При совместном применении талазопариба с ингибиторами вCRP может увеличиваться воздействие талазопариба. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов вCRP (включая, помимо прочего, куркумин, циклоспорин). Если совместного применения сильных ингибиторов вCRP избежать нельзя, следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет возможного увеличения частоты нежелательных реакций.
ЛС, снижающие уровень кислотности. Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что одновременное применение ЛС, снижающих уровень кислотности, включая ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов гистамина или другие ЛС, снижающие уровень кислотности, не оказывает значимого влияния на всасывание талазопариба.
Системная гормональная контрацепция. Исследования взаимодействий талазопариба и пероральных контрацептивов не проводились.
ЛС, которые могут влиять на концентрацию талазопариба в плазме крови.
Ингибиторы P-gp. Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия у пациентов с распространенными сóлидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного применения ингибитора P-gp итраконазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки и однократного приема талазопариба в дозе 0,5 мг наблюдалось увеличение AUCinf и Сmах талазопариба приблизительно на 56 и 40% соответственно по сравнению с аналогичными значениями при однократном применении только талазопариба в дозе 0,5 мг. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение сильных ингибиторов P-gp повышает экспозицию талазопариба на 45% по сравнению с применением только талазопариба.
Одновременного применения сильных ингибиторов P-gp (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил) следует избегать. Если совместного применения с сильными ингибиторами P-gp избежать невозможно, необходимо снизить дозу талазопариба.
Индукторы P-gp. Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия у пациентов с распространенными сóлидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема индуктора P-gp рифампицина в дозе 600 мг и однократного приема талазопариба в дозе 1 мг (пациенты принимали рифампицин за 30 мин до приема талазопариба в день его приема) наблюдалось увеличение Сmах талазопариба приблизительно на 37%, тогда как значение AUCinf не изменялось по сравнению с таковым при применении одного талазопариба в дозе 1 мг. Эти изменения, вероятно, являются следствием суммарного эффекта индуцирования и ингибирования P-gp рифампицином в условиях данного исследования по изучению взаимодействия. При совместном применении с рифампицином коррекция дозы талазопариба не требуется. Однако влияние других индукторов P-gp на воздействие талазопариба не изучено. Другие индукторы P-gp (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный) могут уменьшать воздействие талазопариба.
Ингибиторы вCRP. Влияние ингибиторов вCRP на фармакокинетику талазопариба in vivo >in vivo не изучалось. При совместном применении талазопариба с ингибиторами вCRP может увеличиваться воздействие талазопариба. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов вCRP (включая, помимо прочего, куркумин, циклоспорин). Если совместного применения сильных ингибиторов вCRP избежать нельзя, следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет возможного увеличения частоты нежелательных реакций.
ЛС, снижающие уровень кислотности. Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что одновременное применение ЛС, снижающих уровень кислотности, включая ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов гистамина или другие ЛС, снижающие уровень кислотности, не оказывает значимого влияния на всасывание талазопариба.
Системная гормональная контрацепция. Исследования взаимодействий талазопариба и пероральных контрацептивов не проводились.
Overdose
Специфическое лечение при передозировке талазопариба отсутствует, а симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки лечение талазопарибом следует прекратить, а лечащий врач должен оценить необходимость промывания желудка и обеспечить проведение симптоматической терапии.
Method of drug use and dosage
Внутрь, 1 раз в сутки.
Application precautions
Миелосупрессия.
У пациентов, получавших лечение талазопарибом, была зарегистрирована миелосупрессия, включающая анемию, лейкопению/нейтропению и/или тромбоцитопению ( см «Побочные действия»). Не следует начинать лечение талазопарибом до разрешения явлений гематологической токсичности (≤1-й степени), вызванных проводимой ранее терапией.
Необходимо принять меры предосторожности и регулярно проводить мониторинг гематологических показателей, а также оценивать признаки и симптомы, связанные с развитием анемии, лейкопении/нейтропении и/или тромбоцитопении, у пациентов, получающих талазопариб. В случае их возникновения рекомендуется коррекция дозы (снижение или временное прекращение приема). Может потребоваться поддерживающая терапия, включающая или не включающая трансфузию крови и/или тромбоцитов и/или введение колониестимулирующих факторов.
Миелодиспластический синдром/острый миелобластный лейкоз.
Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы PARP, включая талазопариб. В целом МДС/ОМЛ был зарегистрирован у 2 из 584 (0,3%) пациентов с сóлидными опухолями, получавших терапию талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Следует выполнять клинический анализ крови до начала лечения талазопарибом и далее ежемесячно во время лечения на предмет появления признаков гематологической токсичности. Если МДС/ОМЛ подтвержден, прием талазопариба следует прекратить.
Контрацепция у женщин с сохраненной репродуктивной функцией.
Талазопариб проявлял кластогенный эффект в анализе на хромосомные аберрации in vitro >in vitro в лимфоцитах периферической крови человека и в микроядериом тесте in vivo >in vivo с использованием костного мозга крыс, но не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса и может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Следует уведомить беременную женщину о потенциальном риске для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии талазопарибом. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала лечения.
Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией требуется применение высокоэффективных методов контрацепции во время и в течение по меньшей мере 7 мес после завершения терапии талазопарибом.
Поскольку применение гормональной контрацепции у пациентов с раком молочной железы не рекомендуется, следует использовать два негормональных и дополняющих друг друга метода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 мес после приема последней дозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по оценке влияния талазопариба на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме талазопариба испытывают повышенную утомляемость/астению или головокружение, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
У пациентов, получавших лечение талазопарибом, была зарегистрирована миелосупрессия, включающая анемию, лейкопению/нейтропению и/или тромбоцитопению ( см «Побочные действия»). Не следует начинать лечение талазопарибом до разрешения явлений гематологической токсичности (≤1-й степени), вызванных проводимой ранее терапией.
Необходимо принять меры предосторожности и регулярно проводить мониторинг гематологических показателей, а также оценивать признаки и симптомы, связанные с развитием анемии, лейкопении/нейтропении и/или тромбоцитопении, у пациентов, получающих талазопариб. В случае их возникновения рекомендуется коррекция дозы (снижение или временное прекращение приема). Может потребоваться поддерживающая терапия, включающая или не включающая трансфузию крови и/или тромбоцитов и/или введение колониестимулирующих факторов.
Миелодиспластический синдром/острый миелобластный лейкоз.
Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы PARP, включая талазопариб. В целом МДС/ОМЛ был зарегистрирован у 2 из 584 (0,3%) пациентов с сóлидными опухолями, получавших терапию талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Следует выполнять клинический анализ крови до начала лечения талазопарибом и далее ежемесячно во время лечения на предмет появления признаков гематологической токсичности. Если МДС/ОМЛ подтвержден, прием талазопариба следует прекратить.
Контрацепция у женщин с сохраненной репродуктивной функцией.
Талазопариб проявлял кластогенный эффект в анализе на хромосомные аберрации in vitro >in vitro в лимфоцитах периферической крови человека и в микроядериом тесте in vivo >in vivo с использованием костного мозга крыс, но не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса и может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Следует уведомить беременную женщину о потенциальном риске для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии талазопарибом. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала лечения.
Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией требуется применение высокоэффективных методов контрацепции во время и в течение по меньшей мере 7 мес после завершения терапии талазопарибом.
Поскольку применение гормональной контрацепции у пациентов с раком молочной железы не рекомендуется, следует использовать два негормональных и дополняющих друг друга метода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 мес после приема последней дозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по оценке влияния талазопариба на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме талазопариба испытывают повышенную утомляемость/астению или головокружение, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.
Included in the composition
- 992.7€ Talcenna (2 firms)