Pharmacological Group
Latin name
Doravirinum ( Doravirini).
Chemical name
3-хлор-5-[1-[(4-метил-5-оксо-1-H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]оксибензонитрил.
Used in the treatment of
CAS Code
1338225-97-0.
Pharmacological action
Противовирусное, ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ.
Characteristics of the substance
Пиридиноновый ННИОТ ВИЧ-1.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Доравирин ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.
Противовирусная активность в клеточной культуре.
Доравирин демонстрировал значение ЕС50 (12±4,4) нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, вF, С, D, G, Н) со значениями EC50 от 1,2 до 10 нмоль/л.
Противовирусная активность в комбинации с другими ЛС против ВИЧ.
Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, этравирин, невирапин, рилпивирин), НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовира дизопроксил, залцитабин, зидовудин) ингибиторами протеазы (дарунавир, индинавир), ингибитором слияния энфувиртидом, антагонистом корецептора сCR5 маравироком и ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.
Резистентность.
В клеточной культуре. Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе включали V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, Н221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. В исследованиях in vitro >in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106А (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106A или М - в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности >100).
В клинических исследованиях. В группах лечения доравирином в исследованиях DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD (n=747) у пациентов, ранее не получавших доравирин, мутации резистентности, возникшие в связи с его применением, наблюдались у 7 из 23 пациентов в подмножестве анализа резистентности (пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 более 400 копий на 1 мл при вирусологической неэффективности или досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности). В группе лечения дарунавир + ритонавир (DRV + r) исследования DRIVE-FORWARD (n=383) у 11 пациентов в подмножестве анализа резистентности не наблюдалось возникших в связи с приемом дарунавира мутаций резистентности. В группе лечения c применением сочетания эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (EFV/FTC/TDF) исследования DRIVE-AHEAD (n=364) возникшие в связи с приемом эфавиренза мутации резистентности наблюдались у 12 из 24 пациентов в подмножестве анализа резистентности.
Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в обратной транскриптазе включали одну или несколько из следующих: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, Р225Н, F227C, F227C/R и Y318Y/F.
Перекрестная резистентность. Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые, связанные с применением ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N/Y181С в обратной транскриптазе, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. Доравирин в клинически значимых концентрациях был способен ингибировать мутации замены K103N, Y181C, G190A и Е138К, связанные с применением ННИОТ.
Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с применением ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.
Другие установленные для ННИОТ замены характеризовались 5-10 кратным снижением чувствительности к доравирину (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V1081/Y181C, Y181V (5,1). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.
Мутации, возникшие после начала применения доравирина, связанные с резистентностью, могут обусловливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях у 6 из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 - к рилпивирину и у 2 - частичная резистентность к этравирину.
Механизм действия.
Доравирин ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.
Противовирусная активность в клеточной культуре.
Доравирин демонстрировал значение ЕС50 (12±4,4) нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, вF, С, D, G, Н) со значениями EC50 от 1,2 до 10 нмоль/л.
Противовирусная активность в комбинации с другими ЛС против ВИЧ.
Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, этравирин, невирапин, рилпивирин), НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовира дизопроксил, залцитабин, зидовудин) ингибиторами протеазы (дарунавир, индинавир), ингибитором слияния энфувиртидом, антагонистом корецептора сCR5 маравироком и ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.
Резистентность.
В клеточной культуре. Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе включали V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, Н221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. В исследованиях in vitro >in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106А (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106A или М - в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности >100).
В клинических исследованиях. В группах лечения доравирином в исследованиях DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD (n=747) у пациентов, ранее не получавших доравирин, мутации резистентности, возникшие в связи с его применением, наблюдались у 7 из 23 пациентов в подмножестве анализа резистентности (пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 более 400 копий на 1 мл при вирусологической неэффективности или досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности). В группе лечения дарунавир + ритонавир (DRV + r) исследования DRIVE-FORWARD (n=383) у 11 пациентов в подмножестве анализа резистентности не наблюдалось возникших в связи с приемом дарунавира мутаций резистентности. В группе лечения c применением сочетания эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (EFV/FTC/TDF) исследования DRIVE-AHEAD (n=364) возникшие в связи с приемом эфавиренза мутации резистентности наблюдались у 12 из 24 пациентов в подмножестве анализа резистентности.
Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в обратной транскриптазе включали одну или несколько из следующих: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, Р225Н, F227C, F227C/R и Y318Y/F.
Перекрестная резистентность. Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые, связанные с применением ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N/Y181С в обратной транскриптазе, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. Доравирин в клинически значимых концентрациях был способен ингибировать мутации замены K103N, Y181C, G190A и Е138К, связанные с применением ННИОТ.
Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с применением ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.
Другие установленные для ННИОТ замены характеризовались 5-10 кратным снижением чувствительности к доравирину (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V1081/Y181C, Y181V (5,1). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.
Мутации, возникшие после начала применения доравирина, связанные с резистентностью, могут обусловливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях у 6 из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 - к рилпивирину и у 2 - частичная резистентность к этравирину.
Pharmacokinetics
Влияние пищи при пероральном приеме.
Прием доравирина в дозе 100 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и С24 доравирина на 16 и 36% соответственно при незначительном влиянии на Сmах.
Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов и являлась сходной в обеих изучавшихся группах. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме 1 раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1,2 до 1,4 для AUC0-24, Сmах и С24. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг 1 раз в сутки у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, на основании популяционного фармакокинетического анализа, составили (геометрическое среднее значение, в скобках - геометрический коэффицент вариации, %): AUC0-24 - 37,8 (29) мкмоль·ч/л; Сmах - 2,26 (19) мкмоль/л; С24 - 930 (63) нмоль/л.
Всасывание.
При пероральном приеме maxTmax в плазме крови составляет 2 Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для дозы 100 мг.
Распределение.
При в/в введении микродозы dVd доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.
Метаболизм.
На основании данных in vitro >in vitro, доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов сYP3A.
Выведение.
Конечный Т1/2 доравирина составляет около 15 Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментами сYP3A. Возможно выведение неизмененного доравирина с желчью, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного доравирина с мочой незначительно.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Выведение доравирина почками незначительно. В сравнительном исследовании с участием 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек экспозиция однократной дозы доравирина была на 43% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционном фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с сl креатинина до 17 мл/мин, функция почек не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или находящихся на диализе.
Нарушение функции печени. Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс В по Чайлд-Пью, в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Пожилой возраст. В исследовании I фазы и в популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.
Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина между мужчинами и женщинами не выявлено.
Дети. Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования доравирина у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены.
Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов разных рас не выявлено.
Прием доравирина в дозе 100 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и С24 доравирина на 16 и 36% соответственно при незначительном влиянии на Сmах.
Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов и являлась сходной в обеих изучавшихся группах. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме 1 раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1,2 до 1,4 для AUC0-24, Сmах и С24. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг 1 раз в сутки у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, на основании популяционного фармакокинетического анализа, составили (геометрическое среднее значение, в скобках - геометрический коэффицент вариации, %): AUC0-24 - 37,8 (29) мкмоль·ч/л; Сmах - 2,26 (19) мкмоль/л; С24 - 930 (63) нмоль/л.
Всасывание.
При пероральном приеме maxTmax в плазме крови составляет 2 Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для дозы 100 мг.
Распределение.
При в/в введении микродозы dVd доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.
Метаболизм.
На основании данных in vitro >in vitro, доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов сYP3A.
Выведение.
Конечный Т1/2 доравирина составляет около 15 Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментами сYP3A. Возможно выведение неизмененного доравирина с желчью, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного доравирина с мочой незначительно.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Выведение доравирина почками незначительно. В сравнительном исследовании с участием 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек экспозиция однократной дозы доравирина была на 43% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционном фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с сl креатинина до 17 мл/мин, функция почек не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или находящихся на диализе.
Нарушение функции печени. Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс В по Чайлд-Пью, в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Пожилой возраст. В исследовании I фазы и в популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.
Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина между мужчинами и женщинами не выявлено.
Дети. Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования доравирина у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены.
Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов разных рас не выявлено.
Indications for use
Лечение ВИЧ-1-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Contraindications
Повышенная чувствительность к доравирину. терминальная стадия почечной недостаточности и проведение гемодиализа (отсутствуют данные об эффективности и безопасности). тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствуют данные по эффективности и безопасности). совместное применение с сильными индукторами сYP3A4 (значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови). такими как карбамазепин. окскарбазепин. фенобарбитал. фенитоин. рифампин. рифапентин. ЛС. содержащие зверобой (Hypericum perforatum). митотан. энзалутамид. лумакафтор. детский возраст до 18 лет (отсутствуют данные об эффективности и безопасности). беременность. период грудного вскармливания.
Restrictions on use
Одновременное применение со следующими ЛС: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил ( см «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).
Use during pregnancy and lactation
Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены.
Для мониторинга исходов беременности у пациенток, подвергшихся воздействию антиретровирусных ЛС во время беременности, был создан «Регистр по применению антиретровирусных ЛС во время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.
Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. Противопоказано использование доравирина во время беременности.
Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, матерям, получающим доравирин, необходимо прекратить грудное вскармливание.
Фертильность.
Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей таковую у человека при рекомендуемой клинической дозе.
Для мониторинга исходов беременности у пациенток, подвергшихся воздействию антиретровирусных ЛС во время беременности, был создан «Регистр по применению антиретровирусных ЛС во время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.
Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. Противопоказано использование доравирина во время беременности.
Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, матерям, получающим доравирин, необходимо прекратить грудное вскармливание.
Фертильность.
Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей таковую у человека при рекомендуемой клинической дозе.
Side effects
Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (6%) и головная боль (5%).
Нежелательные реакции. предположительно или по крайней мере возможно связанные с применением доравирина в сочетании с другими антиретровирусными ЛС. приведены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота нежелательных реакций оценивалась как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (1/10000. <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - пустулезная сыпь.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - гипомагниемия, гипофосфатемия.
Нарушения психики: часто - необычные сновидения. бессонница. кошмары. депрессия1. нечасто - тревожность2. раздражительность. агрессия. галлюцинации. расстройство адаптации. спутанное сознание. изменение настроения. сомнамбулизм. мысли о суициде.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль. головокружение. сонливость. нечасто - нарушение внимания. памяти. гипертонус. парестезия. низкое качество сна.
Со стороны сосудов. Нечасто - гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - одышка, тонзиллярная гипертрофия.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота. диарея. боль в животе3. рвота. нечасто - запор. метеоризм. дискомфорт в животе4. вздутие живота. диспепсия. кашицеобразный стул5. нарушение перистальтики ЖКТ6. болезненный позыв на испражнение.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь7; нечасто - зуд, аллергический дерматит, розацеа.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - скелетно-мышечная боль, миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, мочекаменная болезнь.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - усталость. нечасто - астения. боль в груди. недомогание. озноб. боль. жажда.
Данные лабораторных и инструментальных иследований. Нечасто - повышение активности АЛТ. липазы. АСТ. амилазы. снижение концентрации Hb. повышение активности КФК в крови.
1 Депрессия, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод, стойкое депрессивное расстройство.
2 Тревожность, генерализованное тревожное расстройство.
3 Боль в животе, боль в верхней части живота.
4 Дискомфорт в животе, дискомфорт в области эпигастрия.
5 Кашицеобразный стул, атипичный стул.
6 Нарушение перистальтики ЖКТ, усиление перистальтики кишечника.
7 Сыпь. макулезная сыпь. эритематозная сыпь. генерализованная сыпь. макулопапулезная сыпь. папулезная сыпь. крапивница.
Нежелательные реакции. предположительно или по крайней мере возможно связанные с применением доравирина в сочетании с другими антиретровирусными ЛС. приведены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота нежелательных реакций оценивалась как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (1/10000. <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - пустулезная сыпь.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - гипомагниемия, гипофосфатемия.
Нарушения психики: часто - необычные сновидения. бессонница. кошмары. депрессия1. нечасто - тревожность2. раздражительность. агрессия. галлюцинации. расстройство адаптации. спутанное сознание. изменение настроения. сомнамбулизм. мысли о суициде.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль. головокружение. сонливость. нечасто - нарушение внимания. памяти. гипертонус. парестезия. низкое качество сна.
Со стороны сосудов. Нечасто - гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - одышка, тонзиллярная гипертрофия.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота. диарея. боль в животе3. рвота. нечасто - запор. метеоризм. дискомфорт в животе4. вздутие живота. диспепсия. кашицеобразный стул5. нарушение перистальтики ЖКТ6. болезненный позыв на испражнение.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь7; нечасто - зуд, аллергический дерматит, розацеа.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - скелетно-мышечная боль, миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, мочекаменная болезнь.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - усталость. нечасто - астения. боль в груди. недомогание. озноб. боль. жажда.
Данные лабораторных и инструментальных иследований. Нечасто - повышение активности АЛТ. липазы. АСТ. амилазы. снижение концентрации Hb. повышение активности КФК в крови.
1 Депрессия, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод, стойкое депрессивное расстройство.
2 Тревожность, генерализованное тревожное расстройство.
3 Боль в животе, боль в верхней части живота.
4 Дискомфорт в животе, дискомфорт в области эпигастрия.
5 Кашицеобразный стул, атипичный стул.
6 Нарушение перистальтики ЖКТ, усиление перистальтики кишечника.
7 Сыпь. макулезная сыпь. эритематозная сыпь. генерализованная сыпь. макулопапулезная сыпь. папулезная сыпь. крапивница.
Interaction
Влияние других ЛС на доравирин.
Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментами сYP3A и ЛС, которые индуцируют или ингибируют изоферменты сYP3A, влияют на клиренс доравирина. Доравирин противопоказан при совместном применении с ЛС, которые являются сильными индукторами изоферментов сYP3A, ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить его эффективность ( см «Противопоказания»).
Совместное применение с умеренными индукторами изоферментов сYP3A рифабутином и эфавирензом снижает концентрацию доравирина в плазме крови. При совместном применении с рифабутином доравирин следует принимать через 12 ч после приема начальной дозы.
Совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами изоферментов сYP3A не изучалось. Если совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами изоферментов сYP3A необходимо, следует принять дополнительную дозу доравирина через 12 ч после начальной.
Совместное применение доравирина и ингибиторов изоферментов сYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови.
Влияние доравирина на другие ЛС.
Маловероятно, что применение доравирина в дозе 100 мг 1 раз в сутки окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови ЛС, абсорбция и/или выведение которых зависит от транспортных белков, или метаболизирующихся посредством изоферментов сYP450.
Однако совместное применение доравирина и мидазолама (чувствительный субстрат сYP3A) приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором сYP3А. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и ЛС, являющихся чувствительными субстратами сYP3A, которые также могут иметь узкий терапевтический диапазон (например, такролимус и сиролимус).
Установленные и возможные потенциально значимые взаимодействия доравирина с совместно применяемыми ЛС приведены в таблице ниже.
Таблица.
Взаимодействие доравирина с другими ЛС и рекомендации по дозированию.
1 AUC0-∞ для однократной дозы, AUC0-24 для приема 1 раз в сутки.
2 Это взаимодействие изучено только с ритонавиром.
↑ - повышение, ↓ - снижение, ↔ - без изменений.
Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментами сYP3A и ЛС, которые индуцируют или ингибируют изоферменты сYP3A, влияют на клиренс доравирина. Доравирин противопоказан при совместном применении с ЛС, которые являются сильными индукторами изоферментов сYP3A, ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить его эффективность ( см «Противопоказания»).
Совместное применение с умеренными индукторами изоферментов сYP3A рифабутином и эфавирензом снижает концентрацию доравирина в плазме крови. При совместном применении с рифабутином доравирин следует принимать через 12 ч после приема начальной дозы.
Совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами изоферментов сYP3A не изучалось. Если совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами изоферментов сYP3A необходимо, следует принять дополнительную дозу доравирина через 12 ч после начальной.
Совместное применение доравирина и ингибиторов изоферментов сYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови.
Влияние доравирина на другие ЛС.
Маловероятно, что применение доравирина в дозе 100 мг 1 раз в сутки окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови ЛС, абсорбция и/или выведение которых зависит от транспортных белков, или метаболизирующихся посредством изоферментов сYP450.
Однако совместное применение доравирина и мидазолама (чувствительный субстрат сYP3A) приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором сYP3А. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и ЛС, являющихся чувствительными субстратами сYP3A, которые также могут иметь узкий терапевтический диапазон (например, такролимус и сиролимус).
Установленные и возможные потенциально значимые взаимодействия доравирина с совместно применяемыми ЛС приведены в таблице ниже.
Таблица.
Взаимодействие доравирина с другими ЛС и рекомендации по дозированию.
| Совместно применяемое ЛС | Влияние на концентрацию (соотношение геометрических значений, в скобках 90% ДИ)1 | Рекомендации по совместному применению |
| ЛС, снижающие кислотность желудочного сока | ||
| Алюминия и магния гидроксид (внутрь, 20 мл однократно) Доравирин (100 мг однократно) | ↔ доравирин AUC 1,01 (0,92; 1,11), Сmах 0,86 (0,74; 1,01), С24 1,03 (0,94; 1,12) | Коррекция дозы не требуется |
| Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки) Доравирин (100 мг однократно) | ↓ доравирин AUC 0,83 (0,76; 0,91), Сmах 0,88 (0,76; 1,01), С24 0,84 (0,77; 0,92) | Коррекция дозы не требуется |
| Омепразол | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин | Коррекция дозы не требуется |
| Ингибиторы АПФ | ||
| Лизиноприл | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ лизиноприл | Коррекция дозы не требуется |
| Антиандрогенные ЛС | ||
| Энзалутамид | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Совместное применение противопоказано |
| Антибиотики | ||
| Нафциллин | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Необходимо исключить совместное применение. Если совместного применения нельзя избежать, требуется дополнительная доза доравирина 100 мг в течение 12 ч после приема начальной дозы |
| Противосудорожные ЛС | ||
| Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Совместное применение противопоказано |
| Пероральные гипогликемические ЛС | ||
| Метформин (1000 мг однократно) Доравирин (100 мг 1 раз в сутки) | ↔ метформин AUC 0,94 (0,88; 1), Сmах 0,94 (0,86; 1,03) | Коррекция дозы не требуется |
| Канаглифлозин, лираглутид, ситаглиптин | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ канаглифлозин, ↔ лираглутид, ↔ ситаглиптин | Коррекция дозы не требуется |
| Противодиарейные ЛС | ||
| Телотристат этил | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместного применения нельзя избежать, требуется дополнительная доза доравирина 100 мг в течение 12 ч после приема начальной дозы |
| Противоподагрические и урикозурические ЛС | ||
| Лезинурад | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместного применения нельзя избежать, требуется дополнительная доза доравирина 100 мг в течение 12 ч после приема начальной дозы |
| Противотуберкулезные ЛС | ||
| Рифампицин (600 мг однократно) Доравирин (100 мг однократно) | ↔ доравирин AUC 0,91 (0,78; 1,06), Сmах 1,4 (1,21; 1,63), С24 0,9 (0,8; 1,01) | Совместное применение противопоказано |
| Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) Доравирин (100 мг однократно) | ↓ доравирин AUC 0,12 (0,1; 0,15) Сmах 0,43 (0,35; 0,52), С24 0,03 (0,02; 0,04) (индукция изоферментов сYP3A) | |
| Рифапентин | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Совместное применение противопоказано |
| Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) Доравирин (100 мг однократно) | ↓ доравирин AUC 0,5 (0,45; 0,55), Сmах 0,99 (0,85; 1,15), С24 0,32 (0,28; 0,35) (индукция изоферментов сYP3A) | В случае если доравирин назначается одновременно с рифабутином, его следует принимать в дозе 100 мг 2 раза в день (интервал между приемами приблизительно 12 ч) |
| Противоопухолевые ЛС | ||
| Митотан | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Совместное применение противопоказано |
| Нейролептики | ||
| Тиоридазин | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместного применения нельзя избежать, требуется дополнительная доза доравирина 100 мг в течение 12 ч после приема начальной дозы |
| Азольные противогрибковые ЛС | ||
| Кетоконазол (400 мг 1 раз в сутки) Доравирин (100 мг однократно) | ↓ доравирин (индукция изофермента сYP3A4) | Коррекция дозы не требуется |
| Флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Коррекция дозы не требуется |
| БКК | ||
| Дилтиазем, верапамил | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование изофермента сYP3A4) | Коррекция дозы не требуется |
| ЛС для лечения муковисцидоза | ||
| Лумакафтор | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Совместное применение противопоказано |
| Блокаторы эндотелиновых рецепторов | ||
| Бозентан | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместного применения нельзя избежать, требуется дополнительная доза доравирина 100 мг в течение 12 ч после приема начальной дозы |
| Противовирусные ЛС, действующие на вирус гепатита С | ||
| Элбасвир + гразопревир (50 + 200 мг 1 раз в сутки ) Доравирин (100 мг 1 раз в сутки) | ↑ доравирин AUC 1,56 (1,45; 1,68), Сmах 1,41 (1,25; 1,58), С24 1,61 (1,45; 1,79) (ингибирование изоферментов сYP3А) ↔ элбасвир AUC 0,96 (0,9; 1,02), Сmах 0,96 (0,91; 1,01), С24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ гразопревир AUC 1,07 (0,94; 1,23), Сmах 1,22 (1,01; 1,47), С24 0,9 (0,83; 0,96) | Коррекция дозы не требуется |
| Ледипасвир + софосбувир (90 + 400 мг однократно) Доравирин (100 мг однократно) | ↔ доравирин AUC 1,15 (1,07; 1,24), Сmах 1,11 (0,97; 1,27), С24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ ледипасвир AUC 0,92 (0,8; 1,06), Сmах 0,91 (0,8; 1,02) ↔ софосбувир AUC 1,04 (0,91; 1,18), Сmах 0,89 (0,79; 1) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09), Сmах 1,03 (0,97; 1,09) | Коррекция дозы не требуется |
| Софосбувир/велпатасвир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин | Коррекция дозы не требуется |
| Софосбувир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин | Коррекция дозы не требуется |
| Даклатасвир, симепревир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин | Коррекция дозы не требуется |
| Паритапревир / омбитасвир / ритонавир Омбитасвир, паритапревир и ритонавир, дасабувир Дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование изоферментов сYP3A ритонавиром) | Коррекция дозы не требуется |
| Дасабувир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин | Коррекция дозы не требуется |
| Глекапревир, пибрентасвир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование изоферментов сYP3A) | Коррекция дозы не требуется |
| Рибавирин | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин | Коррекция дозы не требуется |
| Растительные ЛС | ||
| ЛС, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Совместное применение противопоказано |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС - ингибиторы слияния и входа | ||
| Энфувиртид | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин, ↔ энфувиртид | Коррекция дозы не требуется |
| Маравирок | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин, ↔ маравирок | Коррекция дозы не требуется |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС - ингибиторы протеазы ВИЧ | ||
| Усиленные ритонавиром2 ингибиторы протеазы (атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир) | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование изоферментов сYP3A), ↔ усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы | Коррекция дозы не требуется |
| Усиленные кобицистатом ингибиторы протеазы (дарунавир, атазанавир) | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование изоферментов сYP3A) ↔ усиленные кобицистатом ингибиторы протеазы | Коррекция дозы не требуется |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС - ингибиторы интегразы ВИЧ | ||
| Долутегравир (50 мг 1 раз в сутки) Доравирин (200 мг 1 раз в сутки) | ↔ доравирин AUC 1 (0,89; 1,12), Сmах 1,06 (0,88; 1,28), С24 0,98 (0,88; 1,09) ↑ долутегравир AUC 1,36 (1,15; 1,62), Сmах 1,43 (1,2; 1,71), С24 1,27 (1,06; 1,53) (ингибирование вCRP) | Коррекция дозы не требуется |
| Ралтегравир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин, ↔ ралтегравир | Коррекция дозы не требуется |
| Усиленный ритонавиром2 элвитегравир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование изоферментов сYP3A), ↔ элвитегравир | Коррекция дозы не требуется |
| Усиленный кобицистатом элвитегравир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование изоферментов сYP3A), ↔ элвитегравир | Коррекция дозы не требуется |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС - НИОТ | ||
| Тенофовира дизопроксил (245 мг 1 раз в сутки) Доравирин (100 мг однократно) | ↔ доравирин AUC 0,95 (0,8; 1,12), Сmах 0,8 (0,64; 1,01), С24 0,94 (0,78; 1,12) | Коррекция дозы не требуется |
| Ламивудин + тенофовира дизопроксил (300 + 245 мг однократно,) Доравирин (100 мг однократно) | ↔ доравирин AUC 0,96 (0,87; 1,06), Сmах 0,97 (0,88; 1,07), С24 0,94 (0,83; 1,06) ↔ ламивудин AUC 0,94 (0,88; 1), Сmах 0,92 (0,81; 1,05) ↑ тенофовир AUC 1,11 (0,97; 1,28), Сmах 1,17(0,96; 1,42) | Коррекция дозы не требуется |
| Абакавир | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔доравирин, ↔ абакавир | Коррекция дозы не требуется |
| Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔доравирин, ↔ эмтрицитабин | Коррекция дозы не требуется |
| Тенофовира алафенамид | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин, ↔ тенофовира алафенамид | Коррекция дозы не требуется |
| Иммунодепрессанты | ||
| Такролимус, сиролимус | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ доравирин, ↓ такролимус, сиролимус (индукция изоферментов сYP3A) | Необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса и сиролимуса в крови, поскольку может потребоваться коррекция их дозы |
| Ингибиторы киназы ВИЧ | ||
| Дабрафениб | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместного применения нельзя избежать, требуется дополнительная доза доравирина 100 мг в течение 12 ч после приема начальной дозы |
| Опиоидные анальгетики | ||
| Метадон (20-200 мг 1 раз в сутки, индивидуально подобранная доза) Доравирин (100 мг 1 раз в сутки) | ↓ доравирин AUC 0,74 (0,61; 0,9), Сmах 0,76 (0,63; 0,91), С24 0,8 (0,63, 1,03) ↔ R-метадон AUC 0,95 (0,9; 1,01), Сmах 0,98 (0,93; 1,03), С24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-метадон AUC 0,98 (0,9; 1,06), Сmах 0,97 (0,91; 1,04), С24 0,97 (0,86; 1,1) | Коррекция дозы не требуется |
| Бупренорфин, налоксон | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ бупренорфин, ↔ налоксон | Коррекция дозы не требуется |
| Пероральные контрацептивы | ||
| Этинилэстрадиол + левоноргестрел (0,03 + 0,15 мг однократно) Доравирин (100 мг 1 раз в сутки) | ↔ этинилэстрадиол AUC 0,98 (0,94; 1,03), Сmах 0,83 (0,8; 0,87) ↑ левоноргестрел AUC 1,21 (1,14, 1,28), Сmах 0,96 (0,88, 1,05) | Коррекция дозы не требуется |
| Усилители фармакокинетики | ||
| Ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) Доравирин (50 мг однократно) | ↑ доравирин AUC 3,54 (3,04; 4,11), Сmах 1,31 (1,17; 1,46), С24 2,91 (2,33; 3,62) (ингибирование изоферментов сYP3A) | Коррекция дозы не требуется |
| Кобицистат | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование изоферментов сYP3A) | Коррекция дозы не требуется |
| Психостимуляторы | ||
| Модафинил | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↓ доравирин (индукция изоферментов сYP3A) | Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместного применения нельзя избежать, требуется дополнительная доза доравирина 100 мг в течение 12 ч после приема начальной дозы |
| Седативные/снотворные ЛС | ||
| Мидазолам (2 мг однократно) Доравирин (120 мг 1 раз в сутки) | ↓ мидазолам AUC 0,82 (0,70; 0,97), Сmах 1,02 (0,81; 1,28), | Коррекция дозы не требуется |
| Гиполипидемические ЛС - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
| Аторвастатин (20 мг однократно) Доравирин (100 мг 1 раз в сутки) | ↔ аторвастатин AUC 0,98 (0,9; 1,06), Сmах 0,67 (0,52; 0,85) | Коррекция дозы не требуется |
| Розувастатин, симвастатин | Взаимодействие не изучено Ожидается: ↔ розувастатин, ↔ симвастатин | Коррекция дозы не требуется |
1 AUC0-∞ для однократной дозы, AUC0-24 для приема 1 раз в сутки.
2 Это взаимодействие изучено только с ритонавиром.
↑ - повышение, ↓ - снижение, ↔ - без изменений.
Overdose
Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки доравирина отсутствует.
Method of drug use and dosage
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Application precautions
Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.
Замена ННИОТ и применение доравирина.
Применение доравирина изучали у ограниченного числа пациентов, ранее не получавших лечение, с переданной резистентностью к ННИОТ.
Применение доравирина не изучали у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях IIb/III фаз. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была.
Использование с индукторами изоферментов сYP3A.
Следует соблюдать осторожность при применении доравирина совместно с ЛС, которые могут уменьшать экспозицию доравирина ( см «Взаимодействие»).
Синдром восстановления иммунитета.
Синдром иммунной реактивации был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные лимфомы или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.
Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения, такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако время их наступления переменно и может произойти через много месяцев после начала лечения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Доравирин не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован о том, что во время лечения доравирином возможны повышенная утомляемость, головокружение и сонливость ( см «Побочные действия»). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Замена ННИОТ и применение доравирина.
Применение доравирина изучали у ограниченного числа пациентов, ранее не получавших лечение, с переданной резистентностью к ННИОТ.
Применение доравирина не изучали у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях IIb/III фаз. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была.
Использование с индукторами изоферментов сYP3A.
Следует соблюдать осторожность при применении доравирина совместно с ЛС, которые могут уменьшать экспозицию доравирина ( см «Взаимодействие»).
Синдром восстановления иммунитета.
Синдром иммунной реактивации был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные лимфомы или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.
Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения, такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако время их наступления переменно и может произойти через много месяцев после начала лечения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Доравирин не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован о том, что во время лечения доравирином возможны повышенная утомляемость, головокружение и сонливость ( см «Побочные действия»). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.