Pharmacological Group
Latin name
Pembrolizumabum ( Pembrolizumabi).
Used in the treatment of
CAS Code
1374853-91-4.
Pharmacological action
Противоопухолевое.
Characteristics of the substance
Пембролизумаб - это человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-I и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
PD-1 - это рецептор иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, котоpoe оказывает двойное блокирующее действие на лиганды метаболического пути с участием PD-1, включая PD-L1 и PD-L2 опухолевых или антигенпредставляющих клеток. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакодинамика.
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных ( HLA-DR+) сD4+ и сD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
PD-1 - это рецептор иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, котоpoe оказывает двойное блокирующее действие на лиганды метаболического пути с участием PD-1, включая PD-L1 и PD-L2 опухолевых или антигенпредставляющих клеток. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакодинамика.
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных ( HLA-DR+) сD4+ и сD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
Pharmacokinetics
Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2195 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (HMPЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших пембролизумаб в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед.
Всасывание. Пембролизумаб вводится в/в, поэтому немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, ssVss пембролизумаба незначительный (примерно 7 л; коэффициент вариации (CV): 19%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не отражается на его клиренсе.
Выведение. Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV: 37%); и конечный Т1/2 составляет примерно 27 дней (CV: 38%).
Экспозиция пембролизумаба, выраженная как Сmах или AUC, увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 нед. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 19-й нед; средняя Сmin на 19-й нед составляла примерно 26 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед.
Особые группы пациентов.
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба увеличивался с повышением массы тела. При этом итоговые различия в экспозиции адекватно контролируются при расчете дозы для введения (мг/кг). Следующие факторы не оказывали клинически значимое влияние на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса.
Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤СКФ <90 мл/мин/1,73 м2, 937 пациентов) или умеренной (30 ≤СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, 201 пациент) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2, 1027 пациентов). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1,5 раз выше ВГН или активность ACT выше ВГН; 269 пациентов) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН; 1871 пациент). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Всасывание. Пембролизумаб вводится в/в, поэтому немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, ssVss пембролизумаба незначительный (примерно 7 л; коэффициент вариации (CV): 19%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не отражается на его клиренсе.
Выведение. Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV: 37%); и конечный Т1/2 составляет примерно 27 дней (CV: 38%).
Экспозиция пембролизумаба, выраженная как Сmах или AUC, увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 нед. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 19-й нед; средняя Сmin на 19-й нед составляла примерно 26 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед.
Особые группы пациентов.
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба увеличивался с повышением массы тела. При этом итоговые различия в экспозиции адекватно контролируются при расчете дозы для введения (мг/кг). Следующие факторы не оказывали клинически значимое влияние на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса.
Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤СКФ <90 мл/мин/1,73 м2, 937 пациентов) или умеренной (30 ≤СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, 201 пациент) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2, 1027 пациентов). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1,5 раз выше ВГН или активность ACT выше ВГН; 269 пациентов) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН; 1871 пациент). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Indications for use
Меланома. Пембролизумаб показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
Немелкоклеточный рак легкого. Пембролизумаб показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения специфическими препаратами при наличии данных мутаций. прежде чем им будет назначено лечение пембролизумабом.
Немелкоклеточный рак легкого. Пембролизумаб показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения специфическими препаратами при наличии данных мутаций. прежде чем им будет назначено лечение пембролизумабом.
Contraindications
Повышенная чувствительность к пембролизумабу. тяжелая степень почечной недостаточности. средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности. беременность. период грудного вскармливания. возраст до 18 лет.
Use during pregnancy and lactation
Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.
Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.
Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.
Side effects
Безопасность пембролизумаба изучалась при лечении неоперабельной или метастатической меланомы в двух контролируемых рандомизированных исследованиях (KEYNOTE-002 и KEYNOTЕ-006). а также при лечении неоперабельной или метастатической меланомы и метастатического НMPЛ в неконтролируемом открытом исследовании (KEYNOTE-001). Всего 1567 пациентов с меланомой (699 ранее получавших лечение ипилимумабом и 868 ранее не получавших лечение ипилимумабом) и 550 пациентов с HMPЛ получили лечение. Безопасность применения описана для общей популяции 2117 пациентов (изучалась среди групп 3 дозировок: 2 мг/кг каждые 3 нед и 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед). Медиана длительности лечения составила 4,6 мес (диапазон от 1 до 28,3 мес), включая 906 пациентов, получавших лечение в течение ≥6 мес, и 203 пациентов, получавших лечение в течение ≥1 года.
Применение пембролизумаба было отменено в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 4% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения, отмечались у 9% пациентов, получавших пембролизумаб. Среди этих. связанных с лечением и выявленных более чем у 5 пациентов (из 2117). СНЯ были пневмонит (n=24). колит (n=19). диарея (n=16). лихорадка (n=8). надпочечниковая недостаточность (n=6) и аутоиммунный гепатит (n=6).
Иммуноопосредованные нежелательные реакции ( см «Меры предосторожности»).
Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных у 2117 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и HMPЛ. Ниже в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций. которые отмечались у пациентов. получавших пембролизумаб (2 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед).
Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах: все степени тяжести; 2-я степень; 3-я степень; 4-я степень; 5-я степень.
Гипотиреоз - 7,8; 5,9; 0,1; 0; 0.
Гипертиреоз - 2,9; 0,6; 0,1; 0; 0.
Пневмонит - 2,4; 0,9; 0,6; 0,1; <0,1.
Колит - 1,7; 0,4; 1; 0,1; 0.
Гепатит - 0,8; 0,1; 0,5; 0,1; 0.
Гипофизит - 0,7; 0,2; 0,3; <0,1; 0.
Нефрит - 0,3; 0,1; 0,1; <0,1; 0.
Сахарный диабет типа 1. 0,1. <0,1. <0,1. <0,1. 0.
Другие нежелательные явления.
Далее представлены отдельные1 нежелательные явления. наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 нед. n=555) или ипилимумабом (n=256). в клиническом исследовании KEYNOTE-006.
Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были усталость и сыпь.
Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3-4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба (n=256).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Усталость - 28 и 0,9; 28 и 3,1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь3 - 24 и 0,2; 23 и 1,2; витилиго4 - 13 и 0; 2 и 0.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 18 и 0,4 - 10 и 1,2; боль в спине - 12 и 0,9; 7 и 0,8.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель - 17 и 0; 7 и 0,4; одышка - 11 и 0,9; 7 и 0,8.
Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита - 16 и 0,5; 14 и 0,8.
Со стороны нервной системы. Головная боль - 14 и 0,2; 14 и 0,8.
Отдельные1 нарушения со стороны лабораторных показателей. ухудшившихся от исходного уровня. наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 нед). по сравнению с ипилимумабом. в клиническом исследовании KEYNOTE-006.
Рядом с названием лабораторного показателя5 указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3-4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба.
Биохимические показатели. Гипергликемия - 45 и 4,2. 45 и 3,8. гипертриглицеридемия - 43 и 2,6. 31 и 1,1. гипонатриемия - 28 и 4,6. 26 и 7. повышение активности ACT - 27 и 2,6. 25 и 2,5. гиперхолестеринемия - 20 и 1,2. 13 и 0.
Гематологические нарушения. Анемия - 35 и 3,8; 33 и 4; лимфопения - 33 и 7; 25 и 6.
Ниже представлены отдельные6 нежелательные явления. наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 нед. n=357) или химиотерапию7 (n=171). в клиническом исследовании KEYNOTE-002.
Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.
Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3-4-я степень); а также при применении химиотерапии.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Лихорадка - 14 и 0,3; 9 и 0,6; астения - 10 и 2; 9 и 1,8.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд - 28 и 0; 8 и 0; сыпь8 - 24 и 0,6; 8 и 0.
Со стороны ЖКТ. Запор - 22 и 0,3. 20 и 2,3. диарея - 20 и 0,8. 20 и 2,3. боль в животе - 13 и 1,7. 8 и 1,2.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель - 18 и 0; 16 и 0.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 14 и 0,6; 10 и 1,2.
Отдельные6 нарушения со стороны лабораторных показателей. ухудшившихся от исходного уровня. наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 нед). по сравнению с химиотерапией. в клиническом исследовании KEYNOTE-002.
Рядом с названием лабораторного показателя9 указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3-4-я степень тяжести); а также при проведении химиотерапии.
Биохимические показатели. Гипергликемия - 49 и 6. 44 и 6. гипоальбуминемия - 37 и 1,9. 33 и 0,6. гипонатриемия - 37 и 7. 24 и 3,8. гипертриглицеридемия - 33 и 0. 32 и 0,9. повышение активности ЩФ - 26 и 3,1. 18 и 1,9. повышение активности ACT - 24 и 2,2. 16 и 0,6. снижение концентрации бикарбоната - 22 и 0,4. 13 и 0. гипокальциемия - 21 и 0,3. 18 и 1,9. повышение активности AЛT - 21 и 1,8. 16 и 0,6.
В целом профиль безопасности был схож для всех доз у пациентов, ранее получавших или не получавших лечение ипилимумабом.
Далее обобщены нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с HMPЛ, получавших лечение пембролизумабом (2 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, n=550) в клиническом исследовании KEYNOTE-001.
Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка и кашель.
Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3-я степень тяжести10).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость11 - 44 и 4; лихорадка - 12 и 1; периферический отек - 10 и 0.
Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита - 25 и 1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка - 23 и 4; кашель12 - 29 и <1.
Со стороны ЖКТ. Тошнота - 18 и 1; диарея - 15 и 1; запор - 15 и <1; рвота - 12 и 1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 15 и 1; боль в спине - 10 и 2.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия - 12 и 2.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд - 12 и 0; сыпь13 - 18 и <1.
Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с НМРЛ, получавших лечение пембролизумабом в клиническом исследовании KEYNOTE-001.
Рядом с названием лабораторного показателя указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3-4-я степень тяжести).
Биохимические показатели: гипергликемия - 48 и 314. гипонатриемия - 38 и 6. гипоальбуминемия - 32 и 1. повышение активности ЩФ - 26 и 1. гипертриглицеридемия - 23 и 0. 32 и 0,9. повышение активности ACT - 20 и 1. гиперхолестеринемия - 20 и 114.
Гематологические нарушения: анемия - 36 и 214.
1 Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
2 Степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
3 Включает сыпь. в тч эритематозную. везикулезную. генерализованную. макулезную. макулопапулезную. папулезную. зудящую и эксфолиативную.
4 Включая гипопигментацию кожи.
5 Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов. у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (237 до 247 пациентов). гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n=429) и ипилимумаб (n=183). гиперхолестеринемия: пембролизумаб (n=484) и ипилимумаб (n=205).
6 Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.
7 Химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклигаксел или карбоплатин.
8 Включает сыпь. в тч эритематозную. генерализованную. макулезную. макулопапулезную. папулезную и зудящую.
9 Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов. у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (320 до 325 пациентов) и химиотерапия (154 до 161 пациентов). гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n=247) и химиотерапия (n=116). снижение концентрации бикарбоната: пембролизумаб (n=263) и химиотерапия (n=123).
10 Из нежелательных явлений, отмечавшихся у ≥10% пациентов, не сообщалось ни одно явление 4-й или 5-й степени тяжести.
11 Включает термины усталость и астения.
12 Включает термины кашель, продуктивный кашель и кровохарканье.
13 Включает термины дерматит. акнеформный дерматит. мультиформная эритема. лекарственная сыпь. сыпь. в тч генерализованная. зудящая. макулезная/макуло-папулезная. папулезная.
14 Нарушения 4-й степени тяжести ограничиваются гипергликемией (n=4), гиперхолестеринемией (n=3) и анемией (n=1).
Применение пембролизумаба было отменено в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 4% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения, отмечались у 9% пациентов, получавших пембролизумаб. Среди этих. связанных с лечением и выявленных более чем у 5 пациентов (из 2117). СНЯ были пневмонит (n=24). колит (n=19). диарея (n=16). лихорадка (n=8). надпочечниковая недостаточность (n=6) и аутоиммунный гепатит (n=6).
Иммуноопосредованные нежелательные реакции ( см «Меры предосторожности»).
Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных у 2117 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и HMPЛ. Ниже в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций. которые отмечались у пациентов. получавших пембролизумаб (2 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед).
Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах: все степени тяжести; 2-я степень; 3-я степень; 4-я степень; 5-я степень.
Гипотиреоз - 7,8; 5,9; 0,1; 0; 0.
Гипертиреоз - 2,9; 0,6; 0,1; 0; 0.
Пневмонит - 2,4; 0,9; 0,6; 0,1; <0,1.
Колит - 1,7; 0,4; 1; 0,1; 0.
Гепатит - 0,8; 0,1; 0,5; 0,1; 0.
Гипофизит - 0,7; 0,2; 0,3; <0,1; 0.
Нефрит - 0,3; 0,1; 0,1; <0,1; 0.
Сахарный диабет типа 1. 0,1. <0,1. <0,1. <0,1. 0.
Другие нежелательные явления.
Далее представлены отдельные1 нежелательные явления. наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 нед. n=555) или ипилимумабом (n=256). в клиническом исследовании KEYNOTE-006.
Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были усталость и сыпь.
Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3-4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба (n=256).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Усталость - 28 и 0,9; 28 и 3,1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь3 - 24 и 0,2; 23 и 1,2; витилиго4 - 13 и 0; 2 и 0.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 18 и 0,4 - 10 и 1,2; боль в спине - 12 и 0,9; 7 и 0,8.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель - 17 и 0; 7 и 0,4; одышка - 11 и 0,9; 7 и 0,8.
Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита - 16 и 0,5; 14 и 0,8.
Со стороны нервной системы. Головная боль - 14 и 0,2; 14 и 0,8.
Отдельные1 нарушения со стороны лабораторных показателей. ухудшившихся от исходного уровня. наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 нед). по сравнению с ипилимумабом. в клиническом исследовании KEYNOTE-006.
Рядом с названием лабораторного показателя5 указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3-4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба.
Биохимические показатели. Гипергликемия - 45 и 4,2. 45 и 3,8. гипертриглицеридемия - 43 и 2,6. 31 и 1,1. гипонатриемия - 28 и 4,6. 26 и 7. повышение активности ACT - 27 и 2,6. 25 и 2,5. гиперхолестеринемия - 20 и 1,2. 13 и 0.
Гематологические нарушения. Анемия - 35 и 3,8; 33 и 4; лимфопения - 33 и 7; 25 и 6.
Ниже представлены отдельные6 нежелательные явления. наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 нед. n=357) или химиотерапию7 (n=171). в клиническом исследовании KEYNOTE-002.
Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.
Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3-4-я степень); а также при применении химиотерапии.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Лихорадка - 14 и 0,3; 9 и 0,6; астения - 10 и 2; 9 и 1,8.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд - 28 и 0; 8 и 0; сыпь8 - 24 и 0,6; 8 и 0.
Со стороны ЖКТ. Запор - 22 и 0,3. 20 и 2,3. диарея - 20 и 0,8. 20 и 2,3. боль в животе - 13 и 1,7. 8 и 1,2.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель - 18 и 0; 16 и 0.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 14 и 0,6; 10 и 1,2.
Отдельные6 нарушения со стороны лабораторных показателей. ухудшившихся от исходного уровня. наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 нед). по сравнению с химиотерапией. в клиническом исследовании KEYNOTE-002.
Рядом с названием лабораторного показателя9 указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3-4-я степень тяжести); а также при проведении химиотерапии.
Биохимические показатели. Гипергликемия - 49 и 6. 44 и 6. гипоальбуминемия - 37 и 1,9. 33 и 0,6. гипонатриемия - 37 и 7. 24 и 3,8. гипертриглицеридемия - 33 и 0. 32 и 0,9. повышение активности ЩФ - 26 и 3,1. 18 и 1,9. повышение активности ACT - 24 и 2,2. 16 и 0,6. снижение концентрации бикарбоната - 22 и 0,4. 13 и 0. гипокальциемия - 21 и 0,3. 18 и 1,9. повышение активности AЛT - 21 и 1,8. 16 и 0,6.
В целом профиль безопасности был схож для всех доз у пациентов, ранее получавших или не получавших лечение ипилимумабом.
Далее обобщены нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с HMPЛ, получавших лечение пембролизумабом (2 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, n=550) в клиническом исследовании KEYNOTE-001.
Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка и кашель.
Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3-я степень тяжести10).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость11 - 44 и 4; лихорадка - 12 и 1; периферический отек - 10 и 0.
Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита - 25 и 1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка - 23 и 4; кашель12 - 29 и <1.
Со стороны ЖКТ. Тошнота - 18 и 1; диарея - 15 и 1; запор - 15 и <1; рвота - 12 и 1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 15 и 1; боль в спине - 10 и 2.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия - 12 и 2.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд - 12 и 0; сыпь13 - 18 и <1.
Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с НМРЛ, получавших лечение пембролизумабом в клиническом исследовании KEYNOTE-001.
Рядом с названием лабораторного показателя указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3-4-я степень тяжести).
Биохимические показатели: гипергликемия - 48 и 314. гипонатриемия - 38 и 6. гипоальбуминемия - 32 и 1. повышение активности ЩФ - 26 и 1. гипертриглицеридемия - 23 и 0. 32 и 0,9. повышение активности ACT - 20 и 1. гиперхолестеринемия - 20 и 114.
Гематологические нарушения: анемия - 36 и 214.
1 Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
2 Степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
3 Включает сыпь. в тч эритематозную. везикулезную. генерализованную. макулезную. макулопапулезную. папулезную. зудящую и эксфолиативную.
4 Включая гипопигментацию кожи.
5 Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов. у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (237 до 247 пациентов). гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n=429) и ипилимумаб (n=183). гиперхолестеринемия: пембролизумаб (n=484) и ипилимумаб (n=205).
6 Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.
7 Химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклигаксел или карбоплатин.
8 Включает сыпь. в тч эритематозную. генерализованную. макулезную. макулопапулезную. папулезную и зудящую.
9 Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов. у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (320 до 325 пациентов) и химиотерапия (154 до 161 пациентов). гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n=247) и химиотерапия (n=116). снижение концентрации бикарбоната: пембролизумаб (n=263) и химиотерапия (n=123).
10 Из нежелательных явлений, отмечавшихся у ≥10% пациентов, не сообщалось ни одно явление 4-й или 5-й степени тяжести.
11 Включает термины усталость и астения.
12 Включает термины кашель, продуктивный кашель и кровохарканье.
13 Включает термины дерматит. акнеформный дерматит. мультиформная эритема. лекарственная сыпь. сыпь. в тч генерализованная. зудящая. макулезная/макуло-папулезная. папулезная.
14 Нарушения 4-й степени тяжести ограничиваются гипергликемией (n=4), гиперхолестеринемией (n=3) и анемией (n=1).
Interaction
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими ЛС не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций ( см «Меры предосторожности»).
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций ( см «Меры предосторожности»).
Overdose
Информация о передозировке пембролизумаба отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.
В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
Method of drug use and dosage
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.
Для лечения HMPЛ пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 (количественный показатель ≥1%).
В/в, в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Рекомендованная доза пембролизумаба составляет 2 мг/кг. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы ( первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Для лечения HMPЛ пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 (количественный показатель ≥1%).
В/в, в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Рекомендованная доза пембролизумаба составляет 2 мг/кг. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы ( первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Application precautions
Иммуноопосредованные нежелательные реакции.
У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены пембролизумаба, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить применение пембролизумаба и назначить кортикостероиды. С момента улучшения до 1-й степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление применения пембролизумаба возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба ( см «Побочные действия»).
Иммуноопосредованный пневмонит.
Сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб при пневмоните 2-й (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит.
Сообщалось о случаях развития колита ( см «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени тяжести колита и применение пембролизумаба полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит.
Сообщалось о случаях развития гепатита ( см «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют пембролизумаб в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.
Иммуноопосредованный нефрит.
Сообщалось о случаях развития нефрита ( см «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Сообщалось о случаях развития гипофизита ( см «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую ЗГТ в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют применение пембролизумаба в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.
Сообщалось о случаях развития сахарного диабета типа 1, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете типа 1 назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии пембролизумаб временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.
Сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы у пациентов, получавших пембролизумаб, которые могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством ЗГТ может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции.
Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение пембролизумабом в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит и тяжелые реакции со стороны кожи (1,1%).
Инфузионные peaкции.
Тяжелые инфузионные реакции отмечались у 3 (0,1%) из 2117 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить применение пембролизумаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения применения пембролизумаба под тщательным наблюдением врача-онколога и при премедикации жаропонижающими и антигистаминными препаратами.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение пембролизумабом не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения пембролизумаба у пациентов с меланомой глаза.
Дети. Эффективность и безопасность пембролизумаба у детей младше 18 лет не установлена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба ( см «Побочные действия»).
У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены пембролизумаба, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить применение пембролизумаба и назначить кортикостероиды. С момента улучшения до 1-й степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление применения пембролизумаба возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба ( см «Побочные действия»).
Иммуноопосредованный пневмонит.
Сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб при пневмоните 2-й (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит.
Сообщалось о случаях развития колита ( см «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени тяжести колита и применение пембролизумаба полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит.
Сообщалось о случаях развития гепатита ( см «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют пембролизумаб в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.
Иммуноопосредованный нефрит.
Сообщалось о случаях развития нефрита ( см «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Сообщалось о случаях развития гипофизита ( см «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую ЗГТ в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют применение пембролизумаба в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.
Сообщалось о случаях развития сахарного диабета типа 1, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете типа 1 назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии пембролизумаб временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.
Сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы у пациентов, получавших пембролизумаб, которые могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством ЗГТ может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции.
Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение пембролизумабом в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит и тяжелые реакции со стороны кожи (1,1%).
Инфузионные peaкции.
Тяжелые инфузионные реакции отмечались у 3 (0,1%) из 2117 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить применение пембролизумаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения применения пембролизумаба под тщательным наблюдением врача-онколога и при премедикации жаропонижающими и антигистаминными препаратами.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение пембролизумабом не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения пембролизумаба у пациентов с меланомой глаза.
Дети. Эффективность и безопасность пембролизумаба у детей младше 18 лет не установлена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба ( см «Побочные действия»).
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Included in the composition
- — Keytruda (5 firms)
- — Пемброриа (ПК-137 ООО )