Pharmacological Group
Latin name
Tafamidisum ( Tafamidisi).
Used in the treatment of
CAS Code
594839-88-0.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Тафамидис является селективным стабилизатором транстиретина (ТТ). Тафамидис с отрицательной кооперативностью связывается с двумя тироксинсвязывающими участками ТТ в нативной (тетрамерной) форме, что предотвращает диссоциацию комплекса на мономеры и замедляет амилоидогенез. Ингибирование диссоциации тетрамерных форм ТТ обосновывает целесообразность применения тафамидиса для замедления прогрессирования транстиретинового амилоидоза, главным образом семейной транстиретиновой амилоидной полинейропатии.
Анализ стабилизации ТТ использовался в качестве фармакодинамического маркера для оценки стабильности тетрамера ТТ в условиях денатурации.
Тафамидис стабилизировал как немутантный тип ТТ-тетрамера, так и тетрамеры 10 вариантов ТТ, в рамках клинических исследований, после ежедневного однократного применения тафамидиса в дозе 20 мг. Также тафамидис стабилизировал дополнительные 25 вариантов ТТ-тетрамера в исследованиях ex vivo, в совокупности демонстрируя стабилизацию 36 амилоидогенных генотипов ТТ.
Было установлено, что такие параметры, как возраст, пол, расовая принадлежность, модифицируемый ИМТ, вариация гена ТТ, тяжесть и длительность заболевания не влияют на фармакодинамику тафамидиса.
Безопасность и эффективность тафамидиса в дозе 20 мг ежедневно оценивалась в ходе мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с общим количеством пациентов - 128. Через 18 мес лечения группа пациентов, принимавших тафамидис, продемонстрировала отсутствие прогрессии заболевания по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Также в первой группе пациентов наблюдалось меньшее снижение общего качества жизни по сравнению с группой плацебо.
Тафамидис является селективным стабилизатором транстиретина (ТТ). Тафамидис с отрицательной кооперативностью связывается с двумя тироксинсвязывающими участками ТТ в нативной (тетрамерной) форме, что предотвращает диссоциацию комплекса на мономеры и замедляет амилоидогенез. Ингибирование диссоциации тетрамерных форм ТТ обосновывает целесообразность применения тафамидиса для замедления прогрессирования транстиретинового амилоидоза, главным образом семейной транстиретиновой амилоидной полинейропатии.
Анализ стабилизации ТТ использовался в качестве фармакодинамического маркера для оценки стабильности тетрамера ТТ в условиях денатурации.
Тафамидис стабилизировал как немутантный тип ТТ-тетрамера, так и тетрамеры 10 вариантов ТТ, в рамках клинических исследований, после ежедневного однократного применения тафамидиса в дозе 20 мг. Также тафамидис стабилизировал дополнительные 25 вариантов ТТ-тетрамера в исследованиях ex vivo, в совокупности демонстрируя стабилизацию 36 амилоидогенных генотипов ТТ.
Было установлено, что такие параметры, как возраст, пол, расовая принадлежность, модифицируемый ИМТ, вариация гена ТТ, тяжесть и длительность заболевания не влияют на фармакодинамику тафамидиса.
Безопасность и эффективность тафамидиса в дозе 20 мг ежедневно оценивалась в ходе мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с общим количеством пациентов - 128. Через 18 мес лечения группа пациентов, принимавших тафамидис, продемонстрировала отсутствие прогрессии заболевания по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Также в первой группе пациентов наблюдалось меньшее снижение общего качества жизни по сравнению с группой плацебо.
Pharmacokinetics
Всасывание.
При однократном приеме тафамидиса в дозе 20 мг натощак maxTmax в плазме крови - 1,75 Одновременный прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания. Полученные результаты подтвердили возможность приема тафамидиса как совместно с пищей, так и независимо от ее приема.
Распределение.
Тафамидис очень хорошо связывается с белками (99,9%) плазмы крови. Наблюдаемый равновесный dVd составляет 25,7 л.
Активность связывания тафамидиса с белками плазмы крови была оценена в исследованиях с плазмой животных и человека. Сродство тафамидиса к ТТ в 1000 раз выше, чем к альбумину. Таким образом тафамидис преимущественно связывается с ТТ, несмотря на то что концентрация альбумина в плазме крови (600 мкМ) значительно превышает концентрацию ТТ (3,6 мкМ).
Метаболизм и выведение.
Однозначные подтверждения того, что тафамидис выводится у человека с желчью, отсутствуют, однако на основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путем глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Этот путь метаболизма и экскреции наиболее вероятен для человека, примерно 59% от всей принятой дозы выводится через кишечник, преимущественно в неизмененном виде, и примерно 22% выводится через почки, в основном в виде метаболита, образованного при глюкуронировании. При приеме тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней средний 1/2T1/2 в равновесном состоянии у здоровых людей составлял 59 средний общий клиренс - 0,42 л/.
Линейность зависимости временных точек от дозы.
При применении тафамидиса в дозах 15, 30 или 60 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней значения Сmax и AUC возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 30 мг и возрастали менее интенсивно, чем возрастала доза, в диапазоне доз от 30 до 60 мг. После многократного приема тафамидиса в дозе 20 мг средний 1/2T1/2 и клиренс при пероральном приеме были аналогичны показателям, зарегистрированным при однократном приеме, что свидетельствует об отсутствии индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса.
Достижение равновесного состояния наблюдалось к 14-му дню приема тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. Значения maxCmax и сmin в равновесном состоянии составляли 2,7 и 1,6 мкг/мл соответственно.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетичеекого анализа, у пациентов старше 60 лет расчетный клиренс тафамидиса в равновесном состоянии был в среднем на 19% ниже, чем у пациентов младше 60 лет. Однако предполагается, что такое отличие клиренса не является клинически значимым и не способно вызывать клинически существенные отклонения концентрации тафамидиса в равновесном состоянии в сравнении с концентрацией у более молодых людей.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы тафамидиса не требуется. Фармакокинетические данные указывают на снижение системной экспозиции (примерно на 40%) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч по сравнению с 0,31 л/ч) тафамидиса у людей с нарушениями функции печени средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку концентрации ТТ у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести снижены по сравнению с этими показателями у здоровых людей, экспозиция тафамидиса, релевантная концентрации ТТ, будет достаточной для стабилизации тетрамера ТТ в этой группе пациентов. Экспозиция тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени была аналогична экспозиции у здоровых людей.
Информация об экспозиции тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствует.
Нарушение функции почек. Применение тафамидиса у пациентов с нарушением функции почек специально не изучалось. Тафамидис преимущественно метаболизируется путем глюкуронирования и предположительно выводится по гепатобилиарному пути. Влияние клиренса креатинина на фармакокинетику тафамидиса было изучено в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с сl креатинина >30 мл/мин. При вычислении фармакокинетических показателей не было выявлено никаких различий клиренса тафамидиса в равновесном состоянии между пациентами с сl креатинина <80 мл/мин и пациентами с сl креатинина >80 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекция дозы тафамидиса не требуется. Данные о применении тафамидиса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина ≤30 мл/мин) отсутствуют.
При однократном приеме тафамидиса в дозе 20 мг натощак maxTmax в плазме крови - 1,75 Одновременный прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания. Полученные результаты подтвердили возможность приема тафамидиса как совместно с пищей, так и независимо от ее приема.
Распределение.
Тафамидис очень хорошо связывается с белками (99,9%) плазмы крови. Наблюдаемый равновесный dVd составляет 25,7 л.
Активность связывания тафамидиса с белками плазмы крови была оценена в исследованиях с плазмой животных и человека. Сродство тафамидиса к ТТ в 1000 раз выше, чем к альбумину. Таким образом тафамидис преимущественно связывается с ТТ, несмотря на то что концентрация альбумина в плазме крови (600 мкМ) значительно превышает концентрацию ТТ (3,6 мкМ).
Метаболизм и выведение.
Однозначные подтверждения того, что тафамидис выводится у человека с желчью, отсутствуют, однако на основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путем глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Этот путь метаболизма и экскреции наиболее вероятен для человека, примерно 59% от всей принятой дозы выводится через кишечник, преимущественно в неизмененном виде, и примерно 22% выводится через почки, в основном в виде метаболита, образованного при глюкуронировании. При приеме тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней средний 1/2T1/2 в равновесном состоянии у здоровых людей составлял 59 средний общий клиренс - 0,42 л/.
Линейность зависимости временных точек от дозы.
При применении тафамидиса в дозах 15, 30 или 60 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней значения Сmax и AUC возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 30 мг и возрастали менее интенсивно, чем возрастала доза, в диапазоне доз от 30 до 60 мг. После многократного приема тафамидиса в дозе 20 мг средний 1/2T1/2 и клиренс при пероральном приеме были аналогичны показателям, зарегистрированным при однократном приеме, что свидетельствует об отсутствии индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса.
Достижение равновесного состояния наблюдалось к 14-му дню приема тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. Значения maxCmax и сmin в равновесном состоянии составляли 2,7 и 1,6 мкг/мл соответственно.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетичеекого анализа, у пациентов старше 60 лет расчетный клиренс тафамидиса в равновесном состоянии был в среднем на 19% ниже, чем у пациентов младше 60 лет. Однако предполагается, что такое отличие клиренса не является клинически значимым и не способно вызывать клинически существенные отклонения концентрации тафамидиса в равновесном состоянии в сравнении с концентрацией у более молодых людей.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы тафамидиса не требуется. Фармакокинетические данные указывают на снижение системной экспозиции (примерно на 40%) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч по сравнению с 0,31 л/ч) тафамидиса у людей с нарушениями функции печени средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку концентрации ТТ у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести снижены по сравнению с этими показателями у здоровых людей, экспозиция тафамидиса, релевантная концентрации ТТ, будет достаточной для стабилизации тетрамера ТТ в этой группе пациентов. Экспозиция тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени была аналогична экспозиции у здоровых людей.
Информация об экспозиции тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствует.
Нарушение функции почек. Применение тафамидиса у пациентов с нарушением функции почек специально не изучалось. Тафамидис преимущественно метаболизируется путем глюкуронирования и предположительно выводится по гепатобилиарному пути. Влияние клиренса креатинина на фармакокинетику тафамидиса было изучено в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с сl креатинина >30 мл/мин. При вычислении фармакокинетических показателей не было выявлено никаких различий клиренса тафамидиса в равновесном состоянии между пациентами с сl креатинина <80 мл/мин и пациентами с сl креатинина >80 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекция дозы тафамидиса не требуется. Данные о применении тафамидиса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина ≤30 мл/мин) отсутствуют.
Indications for use
Лечение транстиретинового амилоидоза у взрослых с клинически выраженной полинейропатией с целью задержки развития нарушений в периферических нервах.
Contraindications
Гиперчувствительность к тафамидису; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
Restrictions on use
Нарушение функции печени тяжелой степени.
Use during pregnancy and lactation
Не рекомендуется применение тафамидиса в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих контрацептивы.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение одного месяца после завершения лечения тафамидисом.
Информация об опыте применения тафамидиса в период беременности отсутствует. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность тафамидиса. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Влияние тафамидиса на детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих терапию тафамидисом, не изучалось. Однако в доклинических исследованиях было установлено, что тафамидис проникает в молоко кормящих крыс. Не получено никаких клинических данных, которые бы свидетельствовали о проникновении тафамидиса в женское грудное молоко. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Женщины, получающие тафамидис, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям.
Согласно результатам доклинических исследований, тафамидис не оказывал отрицательное влияние на репродуктивную функцию и фертильность.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение одного месяца после завершения лечения тафамидисом.
Информация об опыте применения тафамидиса в период беременности отсутствует. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность тафамидиса. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Влияние тафамидиса на детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих терапию тафамидисом, не изучалось. Однако в доклинических исследованиях было установлено, что тафамидис проникает в молоко кормящих крыс. Не получено никаких клинических данных, которые бы свидетельствовали о проникновении тафамидиса в женское грудное молоко. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Женщины, получающие тафамидис, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям.
Согласно результатам доклинических исследований, тафамидис не оказывал отрицательное влияние на репродуктивную функцию и фертильность.
Side effects
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%). часто (≥1. <10%). нечасто (≥0,1. <1%). редко (≥0,01. <0,1%). очень редко (<0,01%).
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, боль в верхних отделах живота.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекция мочевыводящих путей, вагинальная инфекция.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, боль в верхних отделах живота.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекция мочевыводящих путей, вагинальная инфекция.
Interaction
В ходе клинического исследования среди здоровых добровольцев тафамидис не индуцировал и не ингибировал изофермент сYP3A4. При однократном приеме мидазолама (субстрата изофермента сYP3A4) в дозе 7,5 мг до и после 14-дневного курса приема тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз в сутки значительное влияние на фармакокинегику мидазолама или на образование его активного метаболита (1-гидроксимидазолама) не наблюдалось. Общая системная экспозиция (AUC0-∞) и кажущийся общий клиренс (Cl/F) мидазолама были эквивалентны до и после приема тафамидиса. Исследования in vitro >in vitro также показали, что тафамидис не оказывает значительного индуцирующего или ингибирующего воздействия на изоферменты сYP1A2, сYP3A5, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 и сYP2D6.
Согласно результатам исследований in vitro >in vitro, маловероятно взаимодействие тафамидиса в клинически значимых дозах с субстратами УДФ-ГТ, Р-gp, переносчиков органических анионов (ОAT1 и ОАТ3) или полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1B3).
Тем не менее в исследованиях in vitro >in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик вCRP и может увеличивать системную экспозицию субстратов этого переносчика (например метотрексат, розувастатин и иматиниб).
Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков ОАТ1 и ОАТ3. При нахождении в организме в клинически значимых концентрациях он может взаимодействовать с субстратами этих переносчиков (например НПВС, буметанид, фуросемид, ламивудин, метотрексат, осельтамивир, тенофовир, ганцикловир, адефовир, цидофовир, зидовудином и зальцитабин).
Исследования влияния других ЛС на тафамидис не проводились.
Согласно результатам исследований in vitro >in vitro, маловероятно взаимодействие тафамидиса в клинически значимых дозах с субстратами УДФ-ГТ, Р-gp, переносчиков органических анионов (ОAT1 и ОАТ3) или полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1B3).
Тем не менее в исследованиях in vitro >in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик вCRP и может увеличивать системную экспозицию субстратов этого переносчика (например метотрексат, розувастатин и иматиниб).
Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков ОАТ1 и ОАТ3. При нахождении в организме в клинически значимых концентрациях он может взаимодействовать с субстратами этих переносчиков (например НПВС, буметанид, фуросемид, ламивудин, метотрексат, осельтамивир, тенофовир, ганцикловир, адефовир, цидофовир, зидовудином и зальцитабин).
Исследования влияния других ЛС на тафамидис не проводились.
Overdose
Данные о случаях передозировки тафамидиса отсутствуют.
Симптомы. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев максимальная доза тафамидиса составляла 480 мг однократно и 60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение двух недель. При применении в указанных дозах не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции.
Симптомы. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев максимальная доза тафамидиса составляла 480 мг однократно и 60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение двух недель. При применении в указанных дозах не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции.
Method of drug use and dosage
Внутрь. Рекомендуемая доза тафамидиса составляет 20 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Application precautions
Клинических исследований о применении тафамидиса у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не проводилось. Его эффективность и безопасность у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не установлена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований о влиянии тафамидиса на способность управлять автотранспортом не проводилось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований о влиянии тафамидиса на способность управлять автотранспортом не проводилось.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.