Pharmacological Group
Latin name
Aminoglutethimidum ( Aminoglutethimidi).
Chemical name
3-(4-Аминофенил)-3-этил-2,6-пиперидиндион.
Used in the treatment
CAS Code
125-84-8.
Pharmacological action
Противоопухолевое, цитостатическое.
Characteristics of the substance
Противоопухолевое средство.
Белый или кремово-белый кристаллический порошок. Растворим в воде, хорошо растворим в большинстве органических растворителей; плохо растворим в этилацетате; 0,1 н. соляной кислоте и абсолютном спирте; легко растворим в ацетоне и 100% уксусной кислоте. Молекулярная масса 232,28.
Белый или кремово-белый кристаллический порошок. Растворим в воде, хорошо растворим в большинстве органических растворителей; плохо растворим в этилацетате; 0,1 н. соляной кислоте и абсолютном спирте; легко растворим в ацетоне и 100% уксусной кислоте. Молекулярная масса 232,28.
Pharmacodynamics
Подавляет ферментативное превращение холестерина в прегненолон и ингибирует биосинтез корой надпочечников глюко- и минералокортикоидов, эстрогенов и андрогенов. Блокирует различные стадии образования стероидов: гидроксилирование боковых цепей у 11, 18 и 21 углеродных атомов и гидроксилирование, необходимое для ароматизации андрогенов в эстрогены (связывается с цитохромом P450). Снижение адреналовой секреции кортизола компенсаторно повышает секрецию АКТГ гипофизом (может быть подавлена одновременным назначением гидрокортизона); ингибирует синтез тироксина щитовидной железой и по принципу обратной связи увеличивает секрецию тиреотропного гормона. Обладает противосудорожной активностью.
Действие (угнетение функции коры надпочечников) проявляется через 3-5 дней. Восстановление нормальной базальной секреции надпочечников и реакции на стресс обычно отмечается в течение 72 ч после отмены комбинированной терапии аминоглутетимид/гидрокортизон; для восстановления функции коры надпочечников после длительного лечения (например 1 год и более) может потребоваться более продолжительное время.
У больных с синдромом Иценко-Кушинга уменьшает повышенный уровень кортизона в крови, и, соответственно, выраженность симптоматики. Редуцирует уровень эстрогенов в крови и подавляет их биосинтез в опухолевой ткани, способствует регрессии опухолевого процесса у женщин с гормонозависимыми злокачественными опухолями молочной железы в период менопаузы. Эффективен для терапии прогрессирующих опухолей, в тч при прогрессирующей карциноме предстательной железы, при развитии метастазов в мягкие ткани и кости. Имеются сведения о возможности применения в составе комплексной терапии гипертонической болезни.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
В двухгодичном исследовании канцерогенности аминоглутетимида, проведенном на крысах, при использовании доз 10-60 мг/кг/сут (примерно 0,04-0,2 МРДЧ в пересчете на мг/м2), была обнаружена статистически достоверная дозозависимая тенденция развития доброкачественных и злокачественных новообразований коры надпочечников и фолликулярных клеток щитовидной железы у животных обоих полов. Статистически значимое повышение (0,05 уровень) частоты возникновения овариальных тубулярных аденом наблюдалось при дозе 60 мг/кг/сут. Показана статистически значимая дозозависимая тенденция появления папиллом мочевого пузыря у самцов.
Аминоглутетимид изменяет фертильность у самок крыс: при дозах, эквивалентных 0,5-1,25 МРДЧ, обнаружено снижение частоты имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Значимость этих данных для человека неизвестна.
В исследованиях на крысах показано, что аминоглутетимид в дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ, повышает частоту фетальных смертей и обладает тератогенным эффектом, включая ложный гермафродитизм.
Аминоглутетимид проходит через плаценту. В ранних исследованиях среди примерно 5000 пациенток было зафиксировано 2 случая псевдогермафродитизма у грудных девочек, чьи матери одновременно принимали антиконвульсанты.
После приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность - 92-98%. Тmax в среднем - 1,5 Связывание с белками плазмы- 21-25%; концентрация в клетках крови - в 1,4-1,7 раз выше плазменной. В диапазоне доз 125-1000 мг величина равновесной концентрации в крови пропорциональна дозе; при дозах 500 и 1000 мг в сутки, ежедневно в течение 3 мес величины равновесной концентрации составляют 4,5 и 9,5 мкг/мл соответственно. Метаболизируется в печени (окисление и ацетилирование ароматической аминогруппы) до неактивных или малоактивных метаболитов, основной метаболит - N-ацетиламиноглутетимид; у некоторых больных возможна генетическая вариабельность скорости ацетилирования. Объем распределения - 76 л. T1/2 после приема однократной дозы- 12,5 после длительного приема (2-32 нед) - снижается до 7 аминоглутетимид является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 печени, что приводит к увеличению скорости собственного метаболизма. Выводится почками (34-54% - в неизмененном виде в течение 48 ч) и с желчью (3-7%). Удаляется при гемодиализе.
Действие (угнетение функции коры надпочечников) проявляется через 3-5 дней. Восстановление нормальной базальной секреции надпочечников и реакции на стресс обычно отмечается в течение 72 ч после отмены комбинированной терапии аминоглутетимид/гидрокортизон; для восстановления функции коры надпочечников после длительного лечения (например 1 год и более) может потребоваться более продолжительное время.
У больных с синдромом Иценко-Кушинга уменьшает повышенный уровень кортизона в крови, и, соответственно, выраженность симптоматики. Редуцирует уровень эстрогенов в крови и подавляет их биосинтез в опухолевой ткани, способствует регрессии опухолевого процесса у женщин с гормонозависимыми злокачественными опухолями молочной железы в период менопаузы. Эффективен для терапии прогрессирующих опухолей, в тч при прогрессирующей карциноме предстательной железы, при развитии метастазов в мягкие ткани и кости. Имеются сведения о возможности применения в составе комплексной терапии гипертонической болезни.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
В двухгодичном исследовании канцерогенности аминоглутетимида, проведенном на крысах, при использовании доз 10-60 мг/кг/сут (примерно 0,04-0,2 МРДЧ в пересчете на мг/м2), была обнаружена статистически достоверная дозозависимая тенденция развития доброкачественных и злокачественных новообразований коры надпочечников и фолликулярных клеток щитовидной железы у животных обоих полов. Статистически значимое повышение (0,05 уровень) частоты возникновения овариальных тубулярных аденом наблюдалось при дозе 60 мг/кг/сут. Показана статистически значимая дозозависимая тенденция появления папиллом мочевого пузыря у самцов.
Аминоглутетимид изменяет фертильность у самок крыс: при дозах, эквивалентных 0,5-1,25 МРДЧ, обнаружено снижение частоты имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Значимость этих данных для человека неизвестна.
В исследованиях на крысах показано, что аминоглутетимид в дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ, повышает частоту фетальных смертей и обладает тератогенным эффектом, включая ложный гермафродитизм.
Аминоглутетимид проходит через плаценту. В ранних исследованиях среди примерно 5000 пациенток было зафиксировано 2 случая псевдогермафродитизма у грудных девочек, чьи матери одновременно принимали антиконвульсанты.
После приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность - 92-98%. Тmax в среднем - 1,5 Связывание с белками плазмы- 21-25%; концентрация в клетках крови - в 1,4-1,7 раз выше плазменной. В диапазоне доз 125-1000 мг величина равновесной концентрации в крови пропорциональна дозе; при дозах 500 и 1000 мг в сутки, ежедневно в течение 3 мес величины равновесной концентрации составляют 4,5 и 9,5 мкг/мл соответственно. Метаболизируется в печени (окисление и ацетилирование ароматической аминогруппы) до неактивных или малоактивных метаболитов, основной метаболит - N-ацетиламиноглутетимид; у некоторых больных возможна генетическая вариабельность скорости ацетилирования. Объем распределения - 76 л. T1/2 после приема однократной дозы- 12,5 после длительного приема (2-32 нед) - снижается до 7 аминоглутетимид является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 печени, что приводит к увеличению скорости собственного метаболизма. Выводится почками (34-54% - в неизмененном виде в течение 48 ч) и с желчью (3-7%). Удаляется при гемодиализе.
Indications for use
Гиперкортицизм: синдром Иценко-Кушинга. обусловленный опухолями (аденома и карцинома коры надпочечников. в тч в до- и послеоперационном периоде. неоперабельные кортикостеромы). гиперплазией коры надпочечников. эктопической продукцией АКТГ. Рак грудной железы (у мужчин после кастрации); прогрессирующий рак молочной железы (у женщин в постменопаузе, после овариэктомии); эстрогензависимые опухоли. Метастазирующий рак предстательной железы (паллиативное лечение). Гиперальдостеронизм.
Contraindications
Гиперчувствительность, в тч к глутетимиду; порфирия, печеночная недостаточность.
Restrictions on use
Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, в тч ветряная оспа в настоящее время или недавно перенесенная (включая недавний контакт с больным), опоясывающий герпес (риск тяжелого генерализованного заболевания); гипотиреоз, почечная недостаточность, детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
Use during pregnancy and lactation
В период беременности при необходимости применения аминоглутетимида по жизненным показаниями или в случае тяжелых заболеваний, когда другие ЛС не могут быть использованы, следует тщательно сопоставлять риск и пользу.
Категория действия на плод по FDA. D.
Неизвестно, проникает ли аминоглутетимид в грудное молоко. Проблем у человека не зарегистрировано, однако на время приема аминоглутетимида рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Категория действия на плод по FDA. D.
Неизвестно, проникает ли аминоглутетимид в грудное молоко. Проблем у человека не зарегистрировано, однако на время приема аминоглутетимида рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Side effects
Со стороны нервной системы и органов чувств. Вялость. сонливость. инсомния. депрессия. неадекватная реакция на внешние раздражители. спутанность сознания. атаксия. головная боль. головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): нейтропения. лейкопения. агранулоцитоз. тромбоцитопения. анемия (в тч гемолитическая). панцитопения. снижение уровня гемоглобина и гематокрита. артериальная гипотензия (вплоть до коллапса). тахикардия.
Со стороны эндокринной системы. Гипофункция коры надпочечников вплоть до надпочечниковой недостаточности. гипотиреоз. маскулинизация и гирсутизм (у женщин). преждевременное половое развитие (у юношей). гипогликемия.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. диарея или запор. анорексия. нарушение функциональных печеночных тестов. в тч повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы. холестатический гепатит. желтуха.
Аллергические реакции. Сыпь. эксфолиативный дерматит. синдром Стивенса-Джонсона. синдром Лайелла. аллергические. в тч анафилактоидные реакции - зуд. крапивница. отек Квинке. аллергический альвеолит. сопровождающийся эозинофильными легочными инфильтратами.
Прочие. Нарушение функции почек. гипонатриемия. гиперкалиемия. гиперхолестеринемия. лихорадка. повышенное потоотделение. миалгия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): нейтропения. лейкопения. агранулоцитоз. тромбоцитопения. анемия (в тч гемолитическая). панцитопения. снижение уровня гемоглобина и гематокрита. артериальная гипотензия (вплоть до коллапса). тахикардия.
Со стороны эндокринной системы. Гипофункция коры надпочечников вплоть до надпочечниковой недостаточности. гипотиреоз. маскулинизация и гирсутизм (у женщин). преждевременное половое развитие (у юношей). гипогликемия.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. диарея или запор. анорексия. нарушение функциональных печеночных тестов. в тч повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы. холестатический гепатит. желтуха.
Аллергические реакции. Сыпь. эксфолиативный дерматит. синдром Стивенса-Джонсона. синдром Лайелла. аллергические. в тч анафилактоидные реакции - зуд. крапивница. отек Квинке. аллергический альвеолит. сопровождающийся эозинофильными легочными инфильтратами.
Прочие. Нарушение функции почек. гипонатриемия. гиперкалиемия. гиперхолестеринемия. лихорадка. повышенное потоотделение. миалгия.
Interaction
Снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, алкоголь усугубляют или изменяют симптомы острой передозировки. Диуретики усиливают гипонатриемию. Аминоглутетимид стимулирует (вследствие активации ферментов печени) биотрансформацию пероральных антикоагулянтов (необходимо мониторирование ПВ для корректировки дозы), дексаметазона, преднизона, преднизолона, дигитоксина, теофиллина, медроксипрогестерона, пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), что приводит к увеличению клиренса этих ЛС; при необходимости назначения глюкокортикоидов больному, получающему аминоглутетимид, рекомендуется использовать гидрокортизон. Аминоглутетимид может ингибировать реакцию надпочечников на АКТГ (возможно снижение терапевтического эффекта АКТГ).
Overdose
Симптомы. Проявления сниженной продукции кортикостероидов. в тч угнетение дыхания. гипервентиляция с последующей гиповентиляцией. гипотензия. гиповолемический шок. сонливость. летаргия. атаксия. головокружение. чувство усталости. мышечная слабость. коматозное состояние. тошнота. рвота. потеря натрия и воды. гипонатриемия. гипохлоремия. гиперкалиемия. гипогликемия.
Лечение. Промывание желудка. при угнетении дыхания - оксигенотерапия. ИВЛ. при гиповолемии и гипотензии - регидратация (500 мл плазмы. крови. плазмозаменителей). затем - в/в адреналин 10 мг в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида. при развитии симптомов дефицита глюкокортикоидов - в/в инфузия гидрокортизона (100 мг гидрокортизона натрия сукцината в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида) и 50 мл 40% раствора глюкозы в течение 3 потом - в/в гидрокортизон 10 мл в час постоянно до обеспечения возможности самостоятельного приема гидрокортизона внутрь. Эффективны гемоперфузия или диализ (при тяжелой интоксикации).
Лечение. Промывание желудка. при угнетении дыхания - оксигенотерапия. ИВЛ. при гиповолемии и гипотензии - регидратация (500 мл плазмы. крови. плазмозаменителей). затем - в/в адреналин 10 мг в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида. при развитии симптомов дефицита глюкокортикоидов - в/в инфузия гидрокортизона (100 мг гидрокортизона натрия сукцината в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида) и 50 мл 40% раствора глюкозы в течение 3 потом - в/в гидрокортизон 10 мл в час постоянно до обеспечения возможности самостоятельного приема гидрокортизона внутрь. Эффективны гемоперфузия или диализ (при тяжелой интоксикации).
Method of drug use and dosage
Внутрь, во время еды. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от заболевания и состояния больного. Взрослые: синдром Иценко-Кушинга - по 250 мг 2-3 раза (аденома надпочечников), 2-4 раза (карцинома надпочечников), 4-7 раз (эктопическая продукция АКТГ) в сутки; при гиперальдостеронизме 3-6 раз в сутки. При метастазирующем раке молочной железы у женщин и метастазирующем раке предстательной железы - по 125 мг 2 раза в сутки (обычно в 8-9 ч и в 16-18 ч), при необходимости - 4 раза в сутки с интервалом не менее 6 под постоянным контролем (предпочтительно - мониторинг) плазменного содержания кортизола, до достижения желаемого уровня надпочечниковой супрессии; при неадекватном снижении уровня кортизола дозу постепенно увеличивают - на 250 мг еженедельно с интервалами 1-2 нед до достижения хорошо переносимой дозы (не более 1 г в сутки); максимальная доза - 2 г в сутки.
Application precautions
Подбор дозы рекомендуется проводить в стационарных условиях.
Следует помнить, что аминоглутетимид может подавлять продукцию альдостерона корой надпочечников и вызывать ортостатическую или постоянную гипотензию. В связи с этим у всех пациентов при лечении через соответствующие временные интервалы необходимо проводить мониторинг АД. В период лечения постоянно контролируют функциональное состояние коры надпочечников, щитовидной железы и каждые 2 нед, особенно в первые 2-3 мес - клеточный состав периферической крови.
При надпочечниковой гипофункции, возникающей в период лечения или в условиях стрессовых ситуаций (хирургическое вмешательство, травма, острое заболевание ), дополнительно назначают глюкокортикоиды (гидрокортизон). При развитии нарушений кроветворения и при подозрении на развитие аллергического альвеолита терапию отменяют. Появление кожной сыпи, особенно в начале лечения, требует его временного прекращения.
Больных предупреждают о необходимости во время курса воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, исключить употребление алкогольных напитков (алкоголь может потенцировать эффект аминоглутетимида), отказаться от использования гормональных противозачаточных средств.
Следует помнить, что аминоглутетимид может подавлять продукцию альдостерона корой надпочечников и вызывать ортостатическую или постоянную гипотензию. В связи с этим у всех пациентов при лечении через соответствующие временные интервалы необходимо проводить мониторинг АД. В период лечения постоянно контролируют функциональное состояние коры надпочечников, щитовидной железы и каждые 2 нед, особенно в первые 2-3 мес - клеточный состав периферической крови.
При надпочечниковой гипофункции, возникающей в период лечения или в условиях стрессовых ситуаций (хирургическое вмешательство, травма, острое заболевание ), дополнительно назначают глюкокортикоиды (гидрокортизон). При развитии нарушений кроветворения и при подозрении на развитие аллергического альвеолита терапию отменяют. Появление кожной сыпи, особенно в начале лечения, требует его временного прекращения.
Больных предупреждают о необходимости во время курса воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, исключить употребление алкогольных напитков (алкоголь может потенцировать эффект аминоглутетимида), отказаться от использования гормональных противозачаточных средств.
Included in the composition
- — Aminoglutetimid
- — Mamomit
- — Orimeten