Pharmacological Group
Latin name
Golimumabum ( Golimumabi).
Used in the treatment of
CAS Code
476181-74-5.
Pharmacological action
Иммунодепрессивное.
Characteristics of the substance
Человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы, полученной с применением технологии рекомбинантной ДНК.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Голимумаб - человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы антиген-антитело как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНО-α человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при спондилоартритах, в тч псориатическом артрите (ПсА) и анкилозирующем спондилите (АС). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.
Фармакодинамические свойства.
Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в тч Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.
Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я нед) после введения первой дозы и сохранялись до 24-й нед. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й нед. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.
Механизм действия.
Голимумаб - человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы антиген-антитело как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНО-α человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при спондилоартритах, в тч псориатическом артрите (ПсА) и анкилозирующем спондилите (АС). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.
Фармакодинамические свойства.
Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в тч Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.
Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я нед) после введения первой дозы и сохранялись до 24-й нед. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й нед. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.
Pharmacokinetics
Всасывание. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с РА среднее Тmax составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам сывороточная maxCmax составила (3,1±1,4) мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). После п/к введения maxCmax и AUC возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.
Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность дозы 50 или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.
Распределение. После однократного в/в введения средний dVd составил (115±19) мл/кг.
Выведение. Системный клиренс голимумаба составил (6,9±2) мл/сут/кг. 1/2T1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ПсА, АС или язвенным колитом (ЯК) составил (12±3) сут.
У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб п/к в дозе 50 мг каждые 4 нед, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й нед. При сочетанном применении метотрексата и п/к введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 нед средняя равновесная сывороточная сmin составила приблизительно (0,6±0,4) мкг/мл у пациентов с активным РА, несмотря на терапию метотрексатом, приблизительно (0,5±0,4) мкг/мл у пациентов с активным ПсА и приблизительно (0,8±0,4) мкг/мл у пациентов с АС.
У пациентов с РА, ПсА или АС, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, равновесные сmin голимумаба были примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывало влияние на кажущийся клиренс голимумаба.
После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 или 100 мг каждые 4 нед) у пациентов с ЯК сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии. При использовании 50 или 100 мг голимумаба п/к каждые 4 нед во время поддерживающей терапии сывороточная сmin в равновесном состоянии составляла приблизительно (0,9± 0,5) и (1,8±1,1) мкг/мл соответственно.
У пациентов с ЯК, получавших голимумаб п/к по 50 или 100 мг каждые 4 нед, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимый эффект на равновесные сmin голимумаба.
Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением равновесных сывороточных сmin голимумаба.
Линейность. У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг после однократного в/в введения. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.
Влияние массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.
Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность дозы 50 или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.
Распределение. После однократного в/в введения средний dVd составил (115±19) мл/кг.
Выведение. Системный клиренс голимумаба составил (6,9±2) мл/сут/кг. 1/2T1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ПсА, АС или язвенным колитом (ЯК) составил (12±3) сут.
У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб п/к в дозе 50 мг каждые 4 нед, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й нед. При сочетанном применении метотрексата и п/к введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 нед средняя равновесная сывороточная сmin составила приблизительно (0,6±0,4) мкг/мл у пациентов с активным РА, несмотря на терапию метотрексатом, приблизительно (0,5±0,4) мкг/мл у пациентов с активным ПсА и приблизительно (0,8±0,4) мкг/мл у пациентов с АС.
У пациентов с РА, ПсА или АС, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, равновесные сmin голимумаба были примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывало влияние на кажущийся клиренс голимумаба.
После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 или 100 мг каждые 4 нед) у пациентов с ЯК сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии. При использовании 50 или 100 мг голимумаба п/к каждые 4 нед во время поддерживающей терапии сывороточная сmin в равновесном состоянии составляла приблизительно (0,9± 0,5) и (1,8±1,1) мкг/мл соответственно.
У пациентов с ЯК, получавших голимумаб п/к по 50 или 100 мг каждые 4 нед, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимый эффект на равновесные сmin голимумаба.
Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением равновесных сывороточных сmin голимумаба.
Линейность. У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг после однократного в/в введения. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.
Влияние массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.
Indications for use
Ревматоидный артрит (в комбинации с метотрексатом):
- активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат, оказался неадекватным;
- тяжелый, активный и прогрессирующий ревматоидный артрит у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.
Применение голимумаба в комбинации с метотрексатом задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений и улучшает физическую функцию. Голимумаб может применяться у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.
Псориатический артрит.
Активный и прогрессирующий псориатический артрит у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на терапию БПВП (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом). Применение голимумаба задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений у пациентов с симметричным периферическим полиартритом, а также улучшает физическую функцию.
Анкилозирующий спондилит.
Тяжелый, активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию.
Язвенный колит.
Среднетяжелый и тяжелый активный язвенный колит у взрослых пациентов. при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию (с применением кортикостероидов и 6-меркаптопурина или азатиоприна) или при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.
- активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат, оказался неадекватным;
- тяжелый, активный и прогрессирующий ревматоидный артрит у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.
Применение голимумаба в комбинации с метотрексатом задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений и улучшает физическую функцию. Голимумаб может применяться у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.
Псориатический артрит.
Активный и прогрессирующий псориатический артрит у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на терапию БПВП (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом). Применение голимумаба задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений у пациентов с симметричным периферическим полиартритом, а также улучшает физическую функцию.
Анкилозирующий спондилит.
Тяжелый, активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию.
Язвенный колит.
Среднетяжелый и тяжелый активный язвенный колит у взрослых пациентов. при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию (с применением кортикостероидов и 6-меркаптопурина или азатиоприна) или при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.
Contraindications
Гиперчувствительность к голимумабу. активный туберкулез или другие тяжелые инфекционные процессы. такие как сепсис и оппортунистические инфекции. умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA). беременность. период кормления грудью. возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Restrictions on use
Инфекции.
Перед назначением голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 мес после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена ( см «Противопоказания»).
Голимумаб не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. Необходимо соблюдать осторожность при применении голимумаба у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска развития инфекции.
Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулез), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в тч с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуносупрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба должно быть прекращено в случаяе тяжелой инфекции или сепсиса с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии вплоть до контроля инфекционного процесса.
Перед началом лечения голимумабом пациентов, посещавших или проживавших в регионах, эндемичных по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвесить возможную пользу и риск лечения голимумабом.
Туберкулез.
Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом. Большинство случаев туберкулеза было с внелегочной локализацией в виде как локального, так и диссеминированного заболевания.
До начала терапии голимумабом пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в тч необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапия иммуносупрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.
При диагностировании активного туберкулеза терапию голимумабом начинать нельзя ( см «Противопоказания»).
При подозрении на латентный туберкулез следует получить консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом.
При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала лечения голимумабом.
У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития тубегркулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии голимумабом. Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапий до начала терапии голимумабом у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.
Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациенты, получающие терапию голимумабом, в тч пациенты с отрицательными результатами теста на латентный туберкулез, пациенты, получающие терапию по поводу латентного туберкулеза, и пациенты, которых ранее лечили от туберкулеза, требуют тщательного наблюдения на предмет появления признаков и симптомов активного туберкулеза.
Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непроходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии голимумабом.
Реактивация вируса гепатита В.
Как и при лечении другими иммуносупрессантами, терапия ингибиторами ФНО-α сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в тч с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.
Данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии и ингибиторов ФНО-α у пациентов - хронических вирусоносителей не доступны.
При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Злокачественные опухоли.
Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-α в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-α-терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.
Злокачественные опухоли у детей.
В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях образования злокачественных опухолей (некоторые с летальным исходом) у детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте <18 лет). Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включая опухоли, которые обычно не отмечаются у детей и подростков. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммуносупрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн или 6-меркаптопурин. Роль ингибиторов ФНО в развитии злокачественных опухолей у детей и подростков остается неясной.
Лимфома и лейкоз.
В контролируемых клинических исследованиях терапии всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. В клинических исследованиях IIb и III фазы частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. В ходе пострегистрационного применения ингибиторов ФНО сообщалось о случаях развития лейкоза. Так как риск развития лимфомы и лейкоза повышен у пациентов с РА с затянувшимся высокоактивным воспалительным процессом, то оценка риска затруднена.
В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все случаи, отмечавшиеся при терапии ингибиторами ФНО, были зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона, некоторые - у пациентов с ЯК. Большинство из них отмечались у подростков или молодых взрослых мужчин. Почти все эти пациенты получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином совместно с ингибитором ФНО во время или до постановки диагноза. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и голимумаба. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли.
В контролируемых клинических исследованиях препарата голимумаба II и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сходной в группе голимумаба и контрольной группе.
В клиническом исследовании, оценивавшем применение голимумаба у пациентов с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли у пациентов, получавших голимумаб, встречались чаще, чем в контрольной группе ( см «Побочные действия»). Значимость данного факта не установлена.
В клиническом исследовании с применением другого ингибитора ФНО-α, инфликсимаба, у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ зарегистрирована бóльшая частота опухолей легких, головы и шеи в группе ингибитора ФНО по сравнению с контрольной группой. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с высоким риском ее развития, например хроническим курильщикам.
Дисплазия/рак толстой кишки.
Неизвестно, влияет ли терапия голимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Всех пациентов с ЯК, у которых повышен риск развития дисплазии или рака толстой кишки (например пациенты с затянувшимся ЯК или первичным склерозирующим холангитом), и пациентов с наличием дисплазии или рака толстой кишки в анамнезе следует регулярно обследовать (до начала и во время терапии) на предмет появления дисплазии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию, в зависимости от местных рекомендаций. У пациентов с впервые выявленной дисплазией, принимающих голимумаб, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом и принять решение о необходимости продолжения или прекращения терапии.
Злокачественные новообразования кожи.
У пациентов, получавших блокаторы ФНО-α, в тч голимумаб, сообщалось о случаях развития меланомы. Сообщалось о случаях развития карциномы Меркеля у пациентов, получавших другие блокаторы ФНО-α (не голимумаб). Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.
Застойная сердечная недостаточность.
При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в тч при терапии голимумабом. В клинических исследованиях с применением других ингибиторов ФНО наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности и повышение смертности по причине застойной сердечной недостаточности.
Действие голимумаба не изучалось у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена ( см «Противопоказания»).
Неврологические нарушения.
Применение ингибиторов ФНО, включая голимумаб, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск лечения ингибиторами ФНО перед назначением голимумаба. В случае развития таких заболеваний терапия голимумабом должна быть прекращена.
Хирургическое лечение.
Данные по безопасности применения голимумаба у пациентов, получающих хирургическое лечение, в тч артропластику, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный 1/2T1/2. При выполнении операций пациентам, получающим терапию голимумабом, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная терапия в случае их возникновения.
Иммуносупрессия.
Существует потенциальная вероятность воздействия ингибиторов ФНО, включая голимумаб, связанная с блокадой воспаления и модуляцией клеточного ответа, опосредуемых через ФНО-α, на иммунитет против инфекций и опухолей.
Аутоиммунные процессы.
Относительный дефицит ФНО-α на фоне терапии ингибиторами ФНО может приводить к развитию аутоиммунных процессов. При появлении клинических симптомов волчаночноподобного синдрома и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК терапия голимумабом должна быть прекращена.
Сочетанное применение голимумаба и анакинры.
Сочетанное применение анакинры и другого ингибитора ФНО, этанерцепта, в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не привело к дополнительному клиническому эффекту. Вследствие характера побочных действий, наблюдаемых при этой комбинированной терапии, аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии анакинрой и другими ингибиторами ФНО. В связи с этим сочетанное применение голимумаба и анакинры не рекомендуется.
Сочетанное применение голимумаба и абатацепта.
В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Ввиду характера побочных явлений, наблюдаемых при комбинированной терапии ингибиторами ФНО и абатацептом, комбинация голимумаба и абатацепта не рекомендуется.
Совместное применение с другими биологическими ЛС.
Недостаточно данных относительно совместного применения голимумаба и других биологических ЛС, предназначенных для применения по тем же показаниям. Совместное применение голимумаба с данными ЛС не рекомендуется ввиду возможного увеличения риска развития инфекций.
Перевод с другого биологического ЛС.
Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического ЛС на другой, перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития инфекций.
Гематологические реакции.
В ходе постмаркетингового исследования имелись сообщения о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, включая голимумаб. Необходимо соблюдать осторожность при лечении голимумабом пациентов с цитопенией или наличием серьезных случаев цитопении в анамнезе. Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.
Аллергические реакции.
В постмаркетинговом исследовании голимумаба описаны серьезные системные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические. Часть случаев описана после первого введения голимумаба. В случаях развития анафилактических реакций или иных серьезных аллергических реакций применение голимумаба должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.
Перед назначением голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 мес после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена ( см «Противопоказания»).
Голимумаб не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. Необходимо соблюдать осторожность при применении голимумаба у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска развития инфекции.
Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулез), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в тч с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуносупрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба должно быть прекращено в случаяе тяжелой инфекции или сепсиса с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии вплоть до контроля инфекционного процесса.
Перед началом лечения голимумабом пациентов, посещавших или проживавших в регионах, эндемичных по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвесить возможную пользу и риск лечения голимумабом.
Туберкулез.
Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом. Большинство случаев туберкулеза было с внелегочной локализацией в виде как локального, так и диссеминированного заболевания.
До начала терапии голимумабом пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в тч необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапия иммуносупрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.
При диагностировании активного туберкулеза терапию голимумабом начинать нельзя ( см «Противопоказания»).
При подозрении на латентный туберкулез следует получить консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом.
При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала лечения голимумабом.
У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития тубегркулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии голимумабом. Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапий до начала терапии голимумабом у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.
Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациенты, получающие терапию голимумабом, в тч пациенты с отрицательными результатами теста на латентный туберкулез, пациенты, получающие терапию по поводу латентного туберкулеза, и пациенты, которых ранее лечили от туберкулеза, требуют тщательного наблюдения на предмет появления признаков и симптомов активного туберкулеза.
Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непроходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии голимумабом.
Реактивация вируса гепатита В.
Как и при лечении другими иммуносупрессантами, терапия ингибиторами ФНО-α сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в тч с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.
Данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии и ингибиторов ФНО-α у пациентов - хронических вирусоносителей не доступны.
При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Злокачественные опухоли.
Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-α в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-α-терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.
Злокачественные опухоли у детей.
В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях образования злокачественных опухолей (некоторые с летальным исходом) у детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте <18 лет). Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включая опухоли, которые обычно не отмечаются у детей и подростков. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммуносупрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн или 6-меркаптопурин. Роль ингибиторов ФНО в развитии злокачественных опухолей у детей и подростков остается неясной.
Лимфома и лейкоз.
В контролируемых клинических исследованиях терапии всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. В клинических исследованиях IIb и III фазы частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. В ходе пострегистрационного применения ингибиторов ФНО сообщалось о случаях развития лейкоза. Так как риск развития лимфомы и лейкоза повышен у пациентов с РА с затянувшимся высокоактивным воспалительным процессом, то оценка риска затруднена.
В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все случаи, отмечавшиеся при терапии ингибиторами ФНО, были зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона, некоторые - у пациентов с ЯК. Большинство из них отмечались у подростков или молодых взрослых мужчин. Почти все эти пациенты получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином совместно с ингибитором ФНО во время или до постановки диагноза. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и голимумаба. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли.
В контролируемых клинических исследованиях препарата голимумаба II и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сходной в группе голимумаба и контрольной группе.
В клиническом исследовании, оценивавшем применение голимумаба у пациентов с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли у пациентов, получавших голимумаб, встречались чаще, чем в контрольной группе ( см «Побочные действия»). Значимость данного факта не установлена.
В клиническом исследовании с применением другого ингибитора ФНО-α, инфликсимаба, у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ зарегистрирована бóльшая частота опухолей легких, головы и шеи в группе ингибитора ФНО по сравнению с контрольной группой. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с высоким риском ее развития, например хроническим курильщикам.
Дисплазия/рак толстой кишки.
Неизвестно, влияет ли терапия голимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Всех пациентов с ЯК, у которых повышен риск развития дисплазии или рака толстой кишки (например пациенты с затянувшимся ЯК или первичным склерозирующим холангитом), и пациентов с наличием дисплазии или рака толстой кишки в анамнезе следует регулярно обследовать (до начала и во время терапии) на предмет появления дисплазии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию, в зависимости от местных рекомендаций. У пациентов с впервые выявленной дисплазией, принимающих голимумаб, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом и принять решение о необходимости продолжения или прекращения терапии.
Злокачественные новообразования кожи.
У пациентов, получавших блокаторы ФНО-α, в тч голимумаб, сообщалось о случаях развития меланомы. Сообщалось о случаях развития карциномы Меркеля у пациентов, получавших другие блокаторы ФНО-α (не голимумаб). Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.
Застойная сердечная недостаточность.
При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в тч при терапии голимумабом. В клинических исследованиях с применением других ингибиторов ФНО наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности и повышение смертности по причине застойной сердечной недостаточности.
Действие голимумаба не изучалось у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена ( см «Противопоказания»).
Неврологические нарушения.
Применение ингибиторов ФНО, включая голимумаб, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск лечения ингибиторами ФНО перед назначением голимумаба. В случае развития таких заболеваний терапия голимумабом должна быть прекращена.
Хирургическое лечение.
Данные по безопасности применения голимумаба у пациентов, получающих хирургическое лечение, в тч артропластику, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный 1/2T1/2. При выполнении операций пациентам, получающим терапию голимумабом, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная терапия в случае их возникновения.
Иммуносупрессия.
Существует потенциальная вероятность воздействия ингибиторов ФНО, включая голимумаб, связанная с блокадой воспаления и модуляцией клеточного ответа, опосредуемых через ФНО-α, на иммунитет против инфекций и опухолей.
Аутоиммунные процессы.
Относительный дефицит ФНО-α на фоне терапии ингибиторами ФНО может приводить к развитию аутоиммунных процессов. При появлении клинических симптомов волчаночноподобного синдрома и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК терапия голимумабом должна быть прекращена.
Сочетанное применение голимумаба и анакинры.
Сочетанное применение анакинры и другого ингибитора ФНО, этанерцепта, в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не привело к дополнительному клиническому эффекту. Вследствие характера побочных действий, наблюдаемых при этой комбинированной терапии, аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии анакинрой и другими ингибиторами ФНО. В связи с этим сочетанное применение голимумаба и анакинры не рекомендуется.
Сочетанное применение голимумаба и абатацепта.
В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Ввиду характера побочных явлений, наблюдаемых при комбинированной терапии ингибиторами ФНО и абатацептом, комбинация голимумаба и абатацепта не рекомендуется.
Совместное применение с другими биологическими ЛС.
Недостаточно данных относительно совместного применения голимумаба и других биологических ЛС, предназначенных для применения по тем же показаниям. Совместное применение голимумаба с данными ЛС не рекомендуется ввиду возможного увеличения риска развития инфекций.
Перевод с другого биологического ЛС.
Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического ЛС на другой, перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития инфекций.
Гематологические реакции.
В ходе постмаркетингового исследования имелись сообщения о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, включая голимумаб. Необходимо соблюдать осторожность при лечении голимумабом пациентов с цитопенией или наличием серьезных случаев цитопении в анамнезе. Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.
Аллергические реакции.
В постмаркетинговом исследовании голимумаба описаны серьезные системные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические. Часть случаев описана после первого введения голимумаба. В случаях развития анафилактических реакций или иных серьезных аллергических реакций применение голимумаба должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. в.
Женщины детородного возраста при проведении лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Данных об использовании голимумаба у беременных женщин недостаточно. В связи с ингибированием ФНО голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорожденного. В доклинических исследованиях голимумаб не оказывал прямое или непрямое нежелательное действие на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Использование голимумаба у беременных женщин не рекомендовано ( см «Противопоказания»).
Голимумаб проникает через плаценту. Моноклональные антитела - ингибиторы ФНО определялись в течение до 6 мес в сыворотке у детей, рожденных женщинами, получавшими терапию ингибиторами ФНО во время беременности. Как следствие, такие дети могут иметь повышенный риск развития инфекций, и введение им живых вакцин не рекомендовано в течение 6 мес от последнего введения голимумаба матери.
Неизвестно, выделяется ли голимумаб с молоком у людей и абсобируется ли после приема внутрь. Голимумаб был обнаружен в молоке у обезьян, и поскольку человеческие Ig экскретируются с грудным молоком грудное вскармливание в течение как минимум 6 мес после последней инъекции противопоказано.
Влияние на фертильность. Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФНО-α, не выявило влияния на фертильность.
Женщины детородного возраста при проведении лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Данных об использовании голимумаба у беременных женщин недостаточно. В связи с ингибированием ФНО голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорожденного. В доклинических исследованиях голимумаб не оказывал прямое или непрямое нежелательное действие на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Использование голимумаба у беременных женщин не рекомендовано ( см «Противопоказания»).
Голимумаб проникает через плаценту. Моноклональные антитела - ингибиторы ФНО определялись в течение до 6 мес в сыворотке у детей, рожденных женщинами, получавшими терапию ингибиторами ФНО во время беременности. Как следствие, такие дети могут иметь повышенный риск развития инфекций, и введение им живых вакцин не рекомендовано в течение 6 мес от последнего введения голимумаба матери.
Неизвестно, выделяется ли голимумаб с молоком у людей и абсобируется ли после приема внутрь. Голимумаб был обнаружен в молоке у обезьян, и поскольку человеческие Ig экскретируются с грудным молоком грудное вскармливание в течение как минимум 6 мес после последней инъекции противопоказано.
Влияние на фертильность. Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФНО-α, не выявило влияния на фертильность.
Side effects
В контролируемом периоде базовых клинических исследований пациентов с РА. ПсА. АС и ЯК наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 10,7% в контрольных группах). Среди серьезных нежелательных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис. пневмонию. туберкулез. инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции). демиелинизирующие заболевания. лимфома. реактивация вирусного гепатита В. ХСН. аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения ( см «Ограничения к применению»).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период использования голимумаба, перечислены ниже. Они представлены по системно-органным классам и частоте на основе следующих критериев: очень часто (≥10%). часто (≥1% и <10%). нечасто (≥0,1% и <1%). редко (≥0,01% и <0,1%). очень редко (<0,01%). частота неизвестна (не может быть оценена исходя из доступных данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекция верхних дыхательных путей (назофарингит. фарингит. ларингит. ринит). часто - бактериальные инфекции (такие как флегмона). инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония). вирусные инфекции (такие как грипп и герпес). бронхит. синусит. поверхностные грибковые инфекции. абсцесс. нечасто - сепсис. в тч септический шок. оппортунистические инфекции (бактериальные. атипичные микобактериальные и протозойные инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз. кокцидиоидомикоз. пневмоцистоз). бактериальный артрит. пиелонефрит. редко - реактивация гепатита В. туберкулез. инфекционный бурсит.
Доброкачественные. злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто - опухоли (такие как рак кожи. плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус). редко - лимфома. лейкоз. меланома. частота неизвестна - гепатолиенальная Т-клеточная лимфома1. карцинома Меркеля1.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения; редко - апластическая анемия1.
Со стороны иммунной системы. Часто - аллергические реакции (бронхоспазм. гиперчувствительность. крапивница). положительная реакция на аутоантитела. редко - системные аллергические реакции (анафилактические реакции). системный васкулит. саркоидоз.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - нарушения щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб).
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Нечасто - повышение уровня глюкозы и липидов в крови.
Нарушение психики. Часто - депрессия, бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение. головная боль. парестезия. нечасто - нарушение равновесия. редко - демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы). дисгевзия.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения (помутнение), конъюнктивит, аллергические реакции (покраснение, раздражение).
Со стороны сердца. Нечасто - аритмия, стенокардия; редко - застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся).
Со стороны сосудов. Часто - артериальная гипертензия; нечасто - тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), гиперемия; редко - болезнь Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (хрипы, гиперреактивность бронхов); нечасто - интерстициальное заболевание легких.
Со стороны ЖКТ. Часто - диспепсия. боль в области ЖКТ. тошнота. воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит. колит). стоматит. нечасто - запор. гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение уровня AЛT, ACT; нечасто - холелитиаз, нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд. сыпь. алопеция. дерматит. нечасто - псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания. ладонно-подошвенный. пустулезный). крапивница. редко - эксфолиация. васкулит (кожный).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - волчаночноподобный синдром.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - заболевания мочевого пузыря, заболевания почек.
Со стороны половых органов и молочных желез. Нечасто - заболевания молочных желез, нарушения менструации.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - гипертермия. астения. реакции в месте введения (эритема. крапивница. уплотнение. боль. кровоподтек. зуд. раздражение. парестезия в месте инъекции). дискомфорт в области груди. редко - медленное заживление в месте инъекции.
Повреждения, отравления, осложнения, связанные с введением. Часто - переломы костей.
1Наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО, но не наблюдались в клинических исследованиях голимумаба.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции ( см «Ограничения к применению»).
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения - 60,9. 95% ДИ: 54,9. 67,3) по сравнению с 10,7% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения - 53,2. 95% ДИ: 44,4. 63,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 35,9 (95% ДИ: 34,8. 37,1) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 22,8% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100 пациенто-лет - 130,4. 95% ДИ: 121,6. 139,7) по сравнению с 19,9% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет - 123. 95% ДИ: 109,4. 137,8). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 83,5 (95% ДИ: 81,8; 85,3) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА и АС серьезные инфекции наблюдались у 1,4% пациентов в группах голимумаба и 1,3% пациентов в контрольных группах. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА. ПсА и АС составила 7,4 (95% ДИ: 4,6. 11,1) в группе голимумаба 100 мг. 3,3 (95% ДИ: 1,3. 6,9) в группе голимумаба 50 мг и 4,2 (95% ДИ: 1,8. 8,2) в группе плацебо.
В контролируемом периоде исследований стадии индукции у пациентов с ЯК серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 1,5% пациентов в контрольных группах.
Серьезные инфекции. наблюдаемые при терапии голимумабом. включали туберкулез. бактериальные инфекции. в тч сепсис и пневмонию. инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Частота всех серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 4,3 (95% ДИ: 3,8; 4,8) в группе голимумаба 100 мг и 2,7 (95% ДИ: 2,2; 3,3) в группе голимумаба 50 мг.
Злокачественные опухоли ( см «Ограничения к применению»).
Лимфома. Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение 2 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Диагноз лимфома был поставлен 9 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг. 8 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,03 (95% ДИ: 0. 0,16) и 0,12 (95% ДИ: 0,05. 0,24) в группе голимумаба 50 и 100 мг соответственно и 0 (95% ДИ: 0. 0,63) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов. переведенных с других ингибиторов ФНО. которые имели бóльшую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли. В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 2 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. При наблюдении приблизительно в течение 2 лет частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо. 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 29 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,39 (95% ДИ: 0,28. 0,53) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31. 2,22) для группы плацебо.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме немеланомного рака кожи) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо. 20 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 32 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,51 (95% ДИ: 0,38. 0,67) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31. 2,22) для группы плацебо.
Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой. Введение голимумаба проводилось п/к в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200, 100 или 50 мг каждые 4 нед вплоть до недели 52. Было диагностировано 8 случаев развития опухолей в объединенных группах голимумаба (N=230) и ни одного случая в группе плацебо (N=79). У 1 пациента наблюдалась лимфома, у 2 пациентов - немеланомный рак кожи и у 5 пациентов - другие нелимфоцитарные злокачественные опухоли.
На протяжении плацебо-контролируемой части исследования частота развития всех опухолей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 3,19 (95% ДИ: 1,38. 6,28) в группах голимумаба. в тч лимфом - 0,4 (95% ДИ: 0,01. 2,2). немеланомного рака кожи - 0,79 (95% ДИ: 0,1. 2,86) и других злокачественных опухолей - 1,99 (95% ДИ: 0,64. 4,63). В группе плацебо частота событий в пересчете на 100 пациенто-лет составила 0 (95% ДИ: 0; 2,94). Значение данного факта не установлено.
Неврологические нарушения.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) бóльшая частота демиелинизирующих заболеваний наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.
Повышение активности печеночных ферментов.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА наблюдалось небольшое повышение активности AЛT (>1 и <3×ВГН) у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (22,1-27,4% пациентов). в исследовании у пациентов с АС частота умеренного повышения AЛT в группах голимумаба была выше (25,6%). чем в контрольных группах (3,9%). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА в течение 5 лет (медиана) частота легкого повышения активности AЛT была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. У пациентов с АС частота небольшого повышения активности AЛT в группах голимумаба была выше, чем в контрольных группах. В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК легкое повышение активности AЛT (>1 и <3×ВГН) отмечалось у сопоставимого числа пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (8 и 6,9% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) легкое повышение активности AЛT отмечалось у 17,4% пациентов в группах голимумаба во время исследования поддерживающей стадии терапии.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и АС повышение активности AЛT >5×ВГН отмечалось нечасто. Частота повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (0,4-0,9%), чем в контрольных группах (0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с ПсА. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА. ПсА и АС в течение 5 лет (медиана) частота повышения активности АЛТ >5×ВГН была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось или разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК повышение активности АЛТ >5×ВГН наблюдалось у сопоставимого числа пациентов в группах голимумаба и группах плацебо (0,3 и 1% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) повышение активности АЛТ >5×ВГН отмечалось у 0,7% пациентов. принимавших голимумаб во время исследования поддерживающей стадии терапии.
В ходе базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА и АС у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба как фактора, потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.
Реакции в месте инъекции.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований реакции в месте инъекции наблюдались у 5,1% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2% пациентов в контрольных группах. Присутствие антител к голимумабу может увеличить риск развития реакций в месте инъекции. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего отмечалась эритема в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно не приводили к прекращению применения голимумаба.
В контролируемых исследованиях IIb и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС, тяжелой персистирующей астмой и исследованиях ЯК II/III фазы анафилактические реакции у пациентов в группах голимумаба зарегистрированы не были.
Антинуклеарные антитела (AHA)/антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК).
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 1 года 3,5% пациентов в группах голимумаба и 2,3% в контрольных группах были впервые AНA-положительными (титры 1:160 и выше). Образование антител к дсДНК у пациентов, имеющих исходные отрицательные тесты на антитела к дсДНК, при наблюдении в течение 1 года было нечастым.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период использования голимумаба, перечислены ниже. Они представлены по системно-органным классам и частоте на основе следующих критериев: очень часто (≥10%). часто (≥1% и <10%). нечасто (≥0,1% и <1%). редко (≥0,01% и <0,1%). очень редко (<0,01%). частота неизвестна (не может быть оценена исходя из доступных данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекция верхних дыхательных путей (назофарингит. фарингит. ларингит. ринит). часто - бактериальные инфекции (такие как флегмона). инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония). вирусные инфекции (такие как грипп и герпес). бронхит. синусит. поверхностные грибковые инфекции. абсцесс. нечасто - сепсис. в тч септический шок. оппортунистические инфекции (бактериальные. атипичные микобактериальные и протозойные инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз. кокцидиоидомикоз. пневмоцистоз). бактериальный артрит. пиелонефрит. редко - реактивация гепатита В. туберкулез. инфекционный бурсит.
Доброкачественные. злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто - опухоли (такие как рак кожи. плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус). редко - лимфома. лейкоз. меланома. частота неизвестна - гепатолиенальная Т-клеточная лимфома1. карцинома Меркеля1.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения; редко - апластическая анемия1.
Со стороны иммунной системы. Часто - аллергические реакции (бронхоспазм. гиперчувствительность. крапивница). положительная реакция на аутоантитела. редко - системные аллергические реакции (анафилактические реакции). системный васкулит. саркоидоз.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - нарушения щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб).
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Нечасто - повышение уровня глюкозы и липидов в крови.
Нарушение психики. Часто - депрессия, бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение. головная боль. парестезия. нечасто - нарушение равновесия. редко - демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы). дисгевзия.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения (помутнение), конъюнктивит, аллергические реакции (покраснение, раздражение).
Со стороны сердца. Нечасто - аритмия, стенокардия; редко - застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся).
Со стороны сосудов. Часто - артериальная гипертензия; нечасто - тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), гиперемия; редко - болезнь Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (хрипы, гиперреактивность бронхов); нечасто - интерстициальное заболевание легких.
Со стороны ЖКТ. Часто - диспепсия. боль в области ЖКТ. тошнота. воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит. колит). стоматит. нечасто - запор. гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение уровня AЛT, ACT; нечасто - холелитиаз, нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд. сыпь. алопеция. дерматит. нечасто - псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания. ладонно-подошвенный. пустулезный). крапивница. редко - эксфолиация. васкулит (кожный).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - волчаночноподобный синдром.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - заболевания мочевого пузыря, заболевания почек.
Со стороны половых органов и молочных желез. Нечасто - заболевания молочных желез, нарушения менструации.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - гипертермия. астения. реакции в месте введения (эритема. крапивница. уплотнение. боль. кровоподтек. зуд. раздражение. парестезия в месте инъекции). дискомфорт в области груди. редко - медленное заживление в месте инъекции.
Повреждения, отравления, осложнения, связанные с введением. Часто - переломы костей.
1Наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО, но не наблюдались в клинических исследованиях голимумаба.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции ( см «Ограничения к применению»).
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения - 60,9. 95% ДИ: 54,9. 67,3) по сравнению с 10,7% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения - 53,2. 95% ДИ: 44,4. 63,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 35,9 (95% ДИ: 34,8. 37,1) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 22,8% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100 пациенто-лет - 130,4. 95% ДИ: 121,6. 139,7) по сравнению с 19,9% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет - 123. 95% ДИ: 109,4. 137,8). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 83,5 (95% ДИ: 81,8; 85,3) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА и АС серьезные инфекции наблюдались у 1,4% пациентов в группах голимумаба и 1,3% пациентов в контрольных группах. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА. ПсА и АС составила 7,4 (95% ДИ: 4,6. 11,1) в группе голимумаба 100 мг. 3,3 (95% ДИ: 1,3. 6,9) в группе голимумаба 50 мг и 4,2 (95% ДИ: 1,8. 8,2) в группе плацебо.
В контролируемом периоде исследований стадии индукции у пациентов с ЯК серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 1,5% пациентов в контрольных группах.
Серьезные инфекции. наблюдаемые при терапии голимумабом. включали туберкулез. бактериальные инфекции. в тч сепсис и пневмонию. инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Частота всех серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 4,3 (95% ДИ: 3,8; 4,8) в группе голимумаба 100 мг и 2,7 (95% ДИ: 2,2; 3,3) в группе голимумаба 50 мг.
Злокачественные опухоли ( см «Ограничения к применению»).
Лимфома. Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение 2 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Диагноз лимфома был поставлен 9 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг. 8 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,03 (95% ДИ: 0. 0,16) и 0,12 (95% ДИ: 0,05. 0,24) в группе голимумаба 50 и 100 мг соответственно и 0 (95% ДИ: 0. 0,63) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов. переведенных с других ингибиторов ФНО. которые имели бóльшую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли. В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 2 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. При наблюдении приблизительно в течение 2 лет частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо. 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 29 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,39 (95% ДИ: 0,28. 0,53) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31. 2,22) для группы плацебо.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме немеланомного рака кожи) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо. 20 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 32 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,51 (95% ДИ: 0,38. 0,67) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31. 2,22) для группы плацебо.
Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой. Введение голимумаба проводилось п/к в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200, 100 или 50 мг каждые 4 нед вплоть до недели 52. Было диагностировано 8 случаев развития опухолей в объединенных группах голимумаба (N=230) и ни одного случая в группе плацебо (N=79). У 1 пациента наблюдалась лимфома, у 2 пациентов - немеланомный рак кожи и у 5 пациентов - другие нелимфоцитарные злокачественные опухоли.
На протяжении плацебо-контролируемой части исследования частота развития всех опухолей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 3,19 (95% ДИ: 1,38. 6,28) в группах голимумаба. в тч лимфом - 0,4 (95% ДИ: 0,01. 2,2). немеланомного рака кожи - 0,79 (95% ДИ: 0,1. 2,86) и других злокачественных опухолей - 1,99 (95% ДИ: 0,64. 4,63). В группе плацебо частота событий в пересчете на 100 пациенто-лет составила 0 (95% ДИ: 0; 2,94). Значение данного факта не установлено.
Неврологические нарушения.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) бóльшая частота демиелинизирующих заболеваний наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.
Повышение активности печеночных ферментов.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА наблюдалось небольшое повышение активности AЛT (>1 и <3×ВГН) у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (22,1-27,4% пациентов). в исследовании у пациентов с АС частота умеренного повышения AЛT в группах голимумаба была выше (25,6%). чем в контрольных группах (3,9%). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА в течение 5 лет (медиана) частота легкого повышения активности AЛT была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. У пациентов с АС частота небольшого повышения активности AЛT в группах голимумаба была выше, чем в контрольных группах. В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК легкое повышение активности AЛT (>1 и <3×ВГН) отмечалось у сопоставимого числа пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (8 и 6,9% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) легкое повышение активности AЛT отмечалось у 17,4% пациентов в группах голимумаба во время исследования поддерживающей стадии терапии.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и АС повышение активности AЛT >5×ВГН отмечалось нечасто. Частота повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (0,4-0,9%), чем в контрольных группах (0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с ПсА. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА. ПсА и АС в течение 5 лет (медиана) частота повышения активности АЛТ >5×ВГН была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось или разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК повышение активности АЛТ >5×ВГН наблюдалось у сопоставимого числа пациентов в группах голимумаба и группах плацебо (0,3 и 1% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) повышение активности АЛТ >5×ВГН отмечалось у 0,7% пациентов. принимавших голимумаб во время исследования поддерживающей стадии терапии.
В ходе базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА и АС у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба как фактора, потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.
Реакции в месте инъекции.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований реакции в месте инъекции наблюдались у 5,1% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2% пациентов в контрольных группах. Присутствие антител к голимумабу может увеличить риск развития реакций в месте инъекции. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего отмечалась эритема в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно не приводили к прекращению применения голимумаба.
В контролируемых исследованиях IIb и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС, тяжелой персистирующей астмой и исследованиях ЯК II/III фазы анафилактические реакции у пациентов в группах голимумаба зарегистрированы не были.
Антинуклеарные антитела (AHA)/антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК).
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 1 года 3,5% пациентов в группах голимумаба и 2,3% в контрольных группах были впервые AНA-положительными (титры 1:160 и выше). Образование антител к дсДНК у пациентов, имеющих исходные отрицательные тесты на антитела к дсДНК, при наблюдении в течение 1 года было нечастым.
Interaction
Исследования взаимодействия не проводились.
Одновременное применение с другими биологическими лекарственными препаратами. Одновременное применение голимумаба с ЛС, использующимися по аналогичным показаниям, в тч анакинрой или абатацептом, не рекомендуется.
Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты. Живые вакцины и ЛС, содержащие инфекционные агенты, не следует применять одновременно с терапией голимумабом ( см «Меры предосторожности»).
Метотрексат. Хотя совместное применение метотрексата приводит к увеличению равновесных сmin голимумаба у пациентов с РА, ПсА и АС, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы голимумаба или метотрексата ( см «Фармакокинетика»).
Одновременное применение с другими биологическими лекарственными препаратами. Одновременное применение голимумаба с ЛС, использующимися по аналогичным показаниям, в тч анакинрой или абатацептом, не рекомендуется.
Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты. Живые вакцины и ЛС, содержащие инфекционные агенты, не следует применять одновременно с терапией голимумабом ( см «Меры предосторожности»).
Метотрексат. Хотя совместное применение метотрексата приводит к увеличению равновесных сmin голимумаба у пациентов с РА, ПсА и АС, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы голимумаба или метотрексата ( см «Фармакокинетика»).
Overdose
Однократное в/в введение доз до 10 мг/кг в клиническом исследовании не сопровождалось дозолимитирующей токсичностью. В случае передозировки у пациента рекомендуется контролировать признаки или симптомы нежелательных эффектов и немедленно назначить симптоматическое лечение.
Method of drug use and dosage
П/ доза и схема введения зависят от показания.
Application precautions
Живые вакцины и ЛС, содержащие инфекционные агенты.
Пациентам, принимающим голимумаб, может проводиться сопутствующая вакцинация, но не живыми вакцинами ( см «Взаимодействие»). Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО, недостаточны. Применение живых вакцин может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированные формы.
Использование ЛС, содержащих инфекционные агенты, такие как живые аттенуированные бактерии (например инстилляции в мочевой пузырь БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированные формы. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих инфекционные агенты, и голимумаба.
Особые группы пациентов.
Дети. Специальные исследования голимумаба у детей не проводились.
Пожилой возраст. В исследованиях III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций при лечении голимумабом не отличалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать осторожность и уделять особое внимание возникновению инфекций.
Почечная и печеночная недостаточность. Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени.
Клиническая эффективность при лечении ревматоидного артрита.
Эффективность и безопасность голимумаба изучали в трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях более чем у 1500 пациентов в возрасте >18 лет со среднетяжелым или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) по крайней мере за 3 мес до скрининга, в тч у взрослых пациентов с неадекватным ответом на терапию БПВП включая метотрексат; у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат и ингибиторы ФНО, и у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО. Голимумаб вводили п/к в дозе 50 или 100 мг (с метотрексатом или без него) каждые 4 нед. Длительность плацебо-контролируемой фазы составляла 24 нед.
В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.
Во всех исследованиях III фазы доля пациентов, адекватно ответивших на лечение через 14 и 24 нед, в группах голимумаба была выше, чем в контрольных группах. Ответ по критериям ACR наблюдался через 4 нед после начала лечения голимумабом (когда в первый раз оценивали результаты) и сохранялся в течение последующих 24 и 104 нед.
При лечении голимумабом, по сравнению с плацебо, было выявлено клинически и статистически значимое улучшение физической функции и качества жизни. Отмечено статистически значимое улучшение трудоспособности и снижение утомляемости.
В исследовании с участием взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат, для оценки влияния голимумаба на рентгенологическое прогрессирование использовалась шкала vdH-S, в которой учитывается число и выраженность эрозий суставов и сужений суставных щелей кистей и стоп. Число пациентов без новых эрозий или с изменениями исходного показателя шкалы vdll-S ?0 было достоверно выше у пациентов в группе голимумаба, чем в контрольных группах (р=0,003). Влияние на рентгенологическое прогрессирование, достигнутое на 52-й нед, сохранялось вплоть до 104-й нед.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на рентгенологические показатели сохранялось со 104-й до 256-й нед.
Клиническая эффективность при лечении псориатического артрита.
Безопасность и эффективность голимумаба изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 405 взрослых пациентов с активным ПсА, не ответивших на терапию НПВС или БПВП. В этом исследовании время с момента постановки диагноза ПсА до включения в исследование составляло по крайней мере 6 мес, диаметр бляшечного поражения кожи - не менее 2 см В исследование включали пациентов с различными подтипами ПсА, в тч полиартритом без ревматоидных узелков (43%), асимметричным периферическим артритом (30%), артритом дистальных межфаланговых суставов (15%), спондилитом с периферическим артритом (11%) и мутилирующим артритом (1%). Предыдущая терапия антагонистом ФНО была критерием исключения. Голимумаб вводили п/к в дозе 50 или 100 мг каждые 4 нед с метотрексатом или без него. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (N=l 13), голимумаб в дозе 50 мг (N=146) и голимумаб в дозе 100 мг (N=146).
Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших 20% улучшения по критериям ACR (ACR 20) через 14 нед. Результаты лечения сравнивали с плацебо в течение 24 нед.
В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.
Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 нед) после начала лечения и сохранялось в течение 24 нед. Частота ответа через 14 нед была сходной у пациентов с различными подтипами ПсА, в тч полиартритом без ревматоидных узелков, асимметричным периферическим артритом, артритом дистальных межфаланговых суставов и спондилитом с периферическим артритом. Число пациентов с мутилирующим артритом было недостаточным для оценки эффективности. Частота ответа на лечение голимумабом была сопоставимой у пациентов, получавших и не получавших метотрексат.
При лечении голимумабом наблюдалось улучшение показателей активности ПсА, в тч числа опухших суставов, болезненных суставов, дактилита и энтезита. Кроме того, у пациентов, получавших голимумаб, выявлено значительное улучшение псориаза кожи и ногтей.
Лечение голимумабом привело к значительному улучшению физической функции, а также качества жизни. Трудоспособность значительно увеличилась, а время пребывания с пациентом лиц, осуществляющих уход или лечение, сократилось.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на клинические показатели сохранялось со 104-й до 256-й нед.
Клиническая эффективность при лечении анкилозирующего спондилита.
Безопасность и эффективность голимумаба изучали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 356 взрослых пациентов с активным АС. В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности АС, несмотря на лечение НПВС или БПВП. Пациенты ранее не получали антагонисты ФНО. Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом позвоночника. Голимумаб вводили п/к каждые 4 нед. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (N=78), голимумаб в дозе 50 мг (N= 138) и голимумаб в дозе 100 мг (N=140). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения по критериям ASAS (Аssessment of SpondyloArthritis International Society - международное общество по изучению спондилоартритов) - ASAS 20 через 14 нед. Эффективность сравнивали с плацебо в течение 24 нед.
В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.
По сравнению с плацебо лечение голимумабом привело к значительному уменьшению симптомов через 14 и 24 нед. Улучшение основных показателей активности АС отмечалось при первой оценке результатов лечения (4 нед) и сохранялось в течение 24 нед.
Лечение голимумабом способствовало значительному улучшению физической функции, которую оценивали через 14 и 24 нед. У пациентов, получавших голимумаб, улучшение физической функции сохранялось в течение 24 нед. Качество жизни также значительно улучшилось уже через 14 нед. Кроме того, выявлено значительное улучшение сна и трудоспособности.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на клинические показатели сохранялось с 24-й до 256-й нед.
Клиническая эффективность при лечении язвенного колита.
Эффективность голимумаба изучали в двух рандомизированных плацебо контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов.
В исследовании индукции ремиссии (PURSUIT-Induction) оценивали пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным ЯК (от 6 до 12 баллов по шкале Мейо, не менее 2 по подшкале эндоскопии), у которых ответ на стандартную терапию был недостаточным или отсутствовал, или была зависимость от кортикостероидов. В части исследования по подтверждению дозы 761 пациент был рандомизирован в три группы: первая группа получала 400 мг голимумаба п/к на неделе 0 и 200 мг на неделе 2, вторая группа - 200 мг голимумаба п/к на неделе 0 и 100 мг на неделе 2 и третья группа - плацебо п/к на неделе 0 и на неделе 2. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность голимумаба в течение 6 нед.
Результаты исследования поддерживающий терапии (PURSUIT-Maintenance) основаны на оценке данных 456 пациентов, у которых был достигнут клинический ответ на предыдущую терапию голимумабом в стадии индукции. Пациенты были рандомизированы в три группы: 50 мг голимумаба, 100 мг голимумаба или плацебо; голимумаб или плацебо вводили п/к каждые 4 нед. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность голимумаба в течение 54 нед.
Основные результаты этих исследований представлены в таблице.
1Определяется как уменьшение исходного результата по шкале Мейо на ?30% и на ?3 баллов, сопровождающееся уменьшением количества баллов по шкале ректального кровотечения на ?1 или если количество баллов по этой шкале от 0 до 1.
2Определялся как результат по шкале Мейо <2 баллов при отсутствии результатов по индивидуальным подшкалам >1.
3Определяется как результат по подшкале эндоскопии от 0 до 1 балла.
4Активность язвенного колита у пациентов оценивали по частичному результату шкалы Мейо каждые 4 нед (потеря ответа подтверждалась эндоскопией). Следовательно, пациенты, сохранившие ответ, были в стадии продолжительного клинического ответа при каждой оценке в течение 54 нед.
5Пациент должен быть в стадии ремиссии и на неделе 30, и на неделе 54 (без признаков потери ответа в любой точке времени в течение 54 нед) для достижения стойкой ремиссии.
6Только стадия индукции.
7р <0,001.
8р <0,01.
9Среди пациентов массой <80 кг большее количество пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом по 50 мг, продемонстрировали стойкую клиническую ремиссию по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Количество пациентов, у которых было стойкое заживление слизистой (пациенты с заживлением слизистой на 30-й и 54-й нед) было больше в группе голимумаба - 42% в группе 50 мг (номинальное значение р<0,05) и 42% в группе 100 мг (номинальное значение р<0,005) по сравнению с группой плацебо (27%).
Среди 54% пациентов (247 из 456), получавших сопутствующую терапию кортикостероидами на момент начала поддерживающей терапии, количество пациентов с клиническим ответом без применения кортикостероидов на неделе 54 было больше в группах, получавших голимумаб в дозе 50 мг (38%, 30 из 78) и 100 мг (30%, 25 из 82), по сравнению с группой плацебо (21%, 18 из 87). Количество пациентов, которые прекратили прием кортикостероидов к неделе 54, было больше в группах голимумаба в дозе 50 мг (41%, 32 из 78) и 100 мг (33%, 27 из 82) по сравнению с группой плацебо (22%, 19 из 87).
К 6-й нед применение голимумаба значительно улучшало качество жизни пациентов, что подтверждено улучшением показателей специфичных для заболевания (IBDQ) по сравнению с исходным уровнем. Среди пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом, улучшение качества жизни, измеренное согласно IBDQ, поддерживалось в течение 54 нед.
Иммуногенность.
Антитела к голимумабу были выявлены у 5% (105 из 2115) пациентов с РА, ПсА и АС, получавших голимумаб в течение 52 нед в исследованиях III фазы. Частота антителообразования была сопоставимой у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, которые принимали голимумаб без метотрексата (3%, 41 из 1262 и 8%, 64 из 853 соответственно).
Антитела к голимумабу были выявлены у 3% (26 из 946) пациентов с ЯК, получавших голимумаб в течение 54 нед в исследованиях II и III фазы. У 68% (21 из 31) антителоположительных пациентов нейтрализующие антитела были обнаружены in vitro >in vitro. При лечении с использованием сопутствующей терапии иммуносупрессантами (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) число пациентов с антителами к голимумабу (2%, 6 из 389) было меньше, чем при лечении без сопутствующей терапии (4%, 28 из 809).
Присутствие антител к голимумабу может увеличивать риск развития реакций в месте инъекции. Низкая частота образования антител к голимумабу не позволяет определенно судить о связи между иммуногенностью и клинической эффективностью или безопасностью.
Поскольку анализ иммуногенности является продуктспецифичным и специфичным для каждого отдельного набора реактивов, сравнение концентрации антител к различным продуктам не является корректным.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения ( см «Побочные действия»).
Пациентам, принимающим голимумаб, может проводиться сопутствующая вакцинация, но не живыми вакцинами ( см «Взаимодействие»). Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО, недостаточны. Применение живых вакцин может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированные формы.
Использование ЛС, содержащих инфекционные агенты, такие как живые аттенуированные бактерии (например инстилляции в мочевой пузырь БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированные формы. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих инфекционные агенты, и голимумаба.
Особые группы пациентов.
Дети. Специальные исследования голимумаба у детей не проводились.
Пожилой возраст. В исследованиях III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций при лечении голимумабом не отличалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать осторожность и уделять особое внимание возникновению инфекций.
Почечная и печеночная недостаточность. Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени.
Клиническая эффективность при лечении ревматоидного артрита.
Эффективность и безопасность голимумаба изучали в трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях более чем у 1500 пациентов в возрасте >18 лет со среднетяжелым или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) по крайней мере за 3 мес до скрининга, в тч у взрослых пациентов с неадекватным ответом на терапию БПВП включая метотрексат; у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат и ингибиторы ФНО, и у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО. Голимумаб вводили п/к в дозе 50 или 100 мг (с метотрексатом или без него) каждые 4 нед. Длительность плацебо-контролируемой фазы составляла 24 нед.
В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.
Во всех исследованиях III фазы доля пациентов, адекватно ответивших на лечение через 14 и 24 нед, в группах голимумаба была выше, чем в контрольных группах. Ответ по критериям ACR наблюдался через 4 нед после начала лечения голимумабом (когда в первый раз оценивали результаты) и сохранялся в течение последующих 24 и 104 нед.
При лечении голимумабом, по сравнению с плацебо, было выявлено клинически и статистически значимое улучшение физической функции и качества жизни. Отмечено статистически значимое улучшение трудоспособности и снижение утомляемости.
В исследовании с участием взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат, для оценки влияния голимумаба на рентгенологическое прогрессирование использовалась шкала vdH-S, в которой учитывается число и выраженность эрозий суставов и сужений суставных щелей кистей и стоп. Число пациентов без новых эрозий или с изменениями исходного показателя шкалы vdll-S ?0 было достоверно выше у пациентов в группе голимумаба, чем в контрольных группах (р=0,003). Влияние на рентгенологическое прогрессирование, достигнутое на 52-й нед, сохранялось вплоть до 104-й нед.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на рентгенологические показатели сохранялось со 104-й до 256-й нед.
Клиническая эффективность при лечении псориатического артрита.
Безопасность и эффективность голимумаба изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 405 взрослых пациентов с активным ПсА, не ответивших на терапию НПВС или БПВП. В этом исследовании время с момента постановки диагноза ПсА до включения в исследование составляло по крайней мере 6 мес, диаметр бляшечного поражения кожи - не менее 2 см В исследование включали пациентов с различными подтипами ПсА, в тч полиартритом без ревматоидных узелков (43%), асимметричным периферическим артритом (30%), артритом дистальных межфаланговых суставов (15%), спондилитом с периферическим артритом (11%) и мутилирующим артритом (1%). Предыдущая терапия антагонистом ФНО была критерием исключения. Голимумаб вводили п/к в дозе 50 или 100 мг каждые 4 нед с метотрексатом или без него. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (N=l 13), голимумаб в дозе 50 мг (N=146) и голимумаб в дозе 100 мг (N=146).
Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших 20% улучшения по критериям ACR (ACR 20) через 14 нед. Результаты лечения сравнивали с плацебо в течение 24 нед.
В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.
Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 нед) после начала лечения и сохранялось в течение 24 нед. Частота ответа через 14 нед была сходной у пациентов с различными подтипами ПсА, в тч полиартритом без ревматоидных узелков, асимметричным периферическим артритом, артритом дистальных межфаланговых суставов и спондилитом с периферическим артритом. Число пациентов с мутилирующим артритом было недостаточным для оценки эффективности. Частота ответа на лечение голимумабом была сопоставимой у пациентов, получавших и не получавших метотрексат.
При лечении голимумабом наблюдалось улучшение показателей активности ПсА, в тч числа опухших суставов, болезненных суставов, дактилита и энтезита. Кроме того, у пациентов, получавших голимумаб, выявлено значительное улучшение псориаза кожи и ногтей.
Лечение голимумабом привело к значительному улучшению физической функции, а также качества жизни. Трудоспособность значительно увеличилась, а время пребывания с пациентом лиц, осуществляющих уход или лечение, сократилось.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на клинические показатели сохранялось со 104-й до 256-й нед.
Клиническая эффективность при лечении анкилозирующего спондилита.
Безопасность и эффективность голимумаба изучали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 356 взрослых пациентов с активным АС. В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности АС, несмотря на лечение НПВС или БПВП. Пациенты ранее не получали антагонисты ФНО. Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом позвоночника. Голимумаб вводили п/к каждые 4 нед. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (N=78), голимумаб в дозе 50 мг (N= 138) и голимумаб в дозе 100 мг (N=140). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения по критериям ASAS (Аssessment of SpondyloArthritis International Society - международное общество по изучению спондилоартритов) - ASAS 20 через 14 нед. Эффективность сравнивали с плацебо в течение 24 нед.
В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.
По сравнению с плацебо лечение голимумабом привело к значительному уменьшению симптомов через 14 и 24 нед. Улучшение основных показателей активности АС отмечалось при первой оценке результатов лечения (4 нед) и сохранялось в течение 24 нед.
Лечение голимумабом способствовало значительному улучшению физической функции, которую оценивали через 14 и 24 нед. У пациентов, получавших голимумаб, улучшение физической функции сохранялось в течение 24 нед. Качество жизни также значительно улучшилось уже через 14 нед. Кроме того, выявлено значительное улучшение сна и трудоспособности.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на клинические показатели сохранялось с 24-й до 256-й нед.
Клиническая эффективность при лечении язвенного колита.
Эффективность голимумаба изучали в двух рандомизированных плацебо контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов.
В исследовании индукции ремиссии (PURSUIT-Induction) оценивали пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным ЯК (от 6 до 12 баллов по шкале Мейо, не менее 2 по подшкале эндоскопии), у которых ответ на стандартную терапию был недостаточным или отсутствовал, или была зависимость от кортикостероидов. В части исследования по подтверждению дозы 761 пациент был рандомизирован в три группы: первая группа получала 400 мг голимумаба п/к на неделе 0 и 200 мг на неделе 2, вторая группа - 200 мг голимумаба п/к на неделе 0 и 100 мг на неделе 2 и третья группа - плацебо п/к на неделе 0 и на неделе 2. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность голимумаба в течение 6 нед.
Результаты исследования поддерживающий терапии (PURSUIT-Maintenance) основаны на оценке данных 456 пациентов, у которых был достигнут клинический ответ на предыдущую терапию голимумабом в стадии индукции. Пациенты были рандомизированы в три группы: 50 мг голимумаба, 100 мг голимумаба или плацебо; голимумаб или плацебо вводили п/к каждые 4 нед. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность голимумаба в течение 54 нед.
Основные результаты этих исследований представлены в таблице.
| PURSUIT-Induction | |||
| Доля пациентов, % | Плацебо (N=251) | Голимумаб (200/100 мг, N=253) | |
| Пациенты с клиническим ответом на 6-й нед1 | 30 | 517 | |
| Пациенты с клинической ремиссией на 6-й нед2 | 6 | 187 | |
| Пациенты с заживлением слизистой на 6-й нед3 | 29 | 427 | |
| PIRSUIT-Maintenance | |||
| Доля пациентов, % | Плацебо6 (N=154) | Голимумаб 50 мг (N=151) | Голимумаб 100 мг ((N=151) |
| Поддержание ответа (пациенты с клиническим ответом на 54-й нед)4 | 31 | 478 | 507 |
| Стойкая ремиссия (пациенты с клинической ремиссией на 30-й и 54-й нед)5 | 16 | 239 | 288 |
1Определяется как уменьшение исходного результата по шкале Мейо на ?30% и на ?3 баллов, сопровождающееся уменьшением количества баллов по шкале ректального кровотечения на ?1 или если количество баллов по этой шкале от 0 до 1.
2Определялся как результат по шкале Мейо <2 баллов при отсутствии результатов по индивидуальным подшкалам >1.
3Определяется как результат по подшкале эндоскопии от 0 до 1 балла.
4Активность язвенного колита у пациентов оценивали по частичному результату шкалы Мейо каждые 4 нед (потеря ответа подтверждалась эндоскопией). Следовательно, пациенты, сохранившие ответ, были в стадии продолжительного клинического ответа при каждой оценке в течение 54 нед.
5Пациент должен быть в стадии ремиссии и на неделе 30, и на неделе 54 (без признаков потери ответа в любой точке времени в течение 54 нед) для достижения стойкой ремиссии.
6Только стадия индукции.
7р <0,001.
8р <0,01.
9Среди пациентов массой <80 кг большее количество пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом по 50 мг, продемонстрировали стойкую клиническую ремиссию по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Количество пациентов, у которых было стойкое заживление слизистой (пациенты с заживлением слизистой на 30-й и 54-й нед) было больше в группе голимумаба - 42% в группе 50 мг (номинальное значение р<0,05) и 42% в группе 100 мг (номинальное значение р<0,005) по сравнению с группой плацебо (27%).
Среди 54% пациентов (247 из 456), получавших сопутствующую терапию кортикостероидами на момент начала поддерживающей терапии, количество пациентов с клиническим ответом без применения кортикостероидов на неделе 54 было больше в группах, получавших голимумаб в дозе 50 мг (38%, 30 из 78) и 100 мг (30%, 25 из 82), по сравнению с группой плацебо (21%, 18 из 87). Количество пациентов, которые прекратили прием кортикостероидов к неделе 54, было больше в группах голимумаба в дозе 50 мг (41%, 32 из 78) и 100 мг (33%, 27 из 82) по сравнению с группой плацебо (22%, 19 из 87).
К 6-й нед применение голимумаба значительно улучшало качество жизни пациентов, что подтверждено улучшением показателей специфичных для заболевания (IBDQ) по сравнению с исходным уровнем. Среди пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом, улучшение качества жизни, измеренное согласно IBDQ, поддерживалось в течение 54 нед.
Иммуногенность.
Антитела к голимумабу были выявлены у 5% (105 из 2115) пациентов с РА, ПсА и АС, получавших голимумаб в течение 52 нед в исследованиях III фазы. Частота антителообразования была сопоставимой у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, которые принимали голимумаб без метотрексата (3%, 41 из 1262 и 8%, 64 из 853 соответственно).
Антитела к голимумабу были выявлены у 3% (26 из 946) пациентов с ЯК, получавших голимумаб в течение 54 нед в исследованиях II и III фазы. У 68% (21 из 31) антителоположительных пациентов нейтрализующие антитела были обнаружены in vitro >in vitro. При лечении с использованием сопутствующей терапии иммуносупрессантами (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) число пациентов с антителами к голимумабу (2%, 6 из 389) было меньше, чем при лечении без сопутствующей терапии (4%, 28 из 809).
Присутствие антител к голимумабу может увеличивать риск развития реакций в месте инъекции. Низкая частота образования антител к голимумабу не позволяет определенно судить о связи между иммуногенностью и клинической эффективностью или безопасностью.
Поскольку анализ иммуногенности является продуктспецифичным и специфичным для каждого отдельного набора реактивов, сравнение концентрации антител к различным продуктам не является корректным.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения ( см «Побочные действия»).
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Included in the composition
- 530€ Simponi (4 firms)